Biología Humana, Salud y Hábitos Saludables (FEMM) curso 2010/11

Sol y Melanomas

Celia Jiménez-Cervantes FrigolsDpto. Bioquímica y Biología Molecular B. Facultad de Medicina, Universidad de Murcia

LA PIEL: UN EPITELIO MULTIESTRATIFICADO

Tipos celularesFibroblastosQueratinocitosMelanocitosC. LangerhansC. Merkel

Glándulas ecrinasGlándulas sebáceasBulbos pilosos

Estructuras anejas

EPIDERMIS

DERMIS

HIPODERMIS

MelanocitoQueratinocitos

MelanosomasEstrato basal

Estrato espinoso

Estrato granuloso

Estrato córneo

LA RADIACIÓN SOLAR INDUCE LA PIGMENTACIÓN EN LA PIEL

- La radiación solar induce la liberación de MSH por los queratinocitos.- La pareja MSH/MC1R es el principal determinante de la síntesis de melaninas en humanos.- Los melanosomas cargados de melaninas se transfieren a los queratinocitos.- La melanina dispersada por la piel absorbe eficientemente la radiación solar y evita daños celulares y eritema.-

Los albininos son hipersensibles a los efectos negativos de la radiación solar.- Los individuos pelirrojos sintetizan feomelaninas en vez de eumelaninas y carecen de fotoprotección.

PigmentaciónProliferación

FGF, HGF, SCF MSH, ACTHp53 ↑

Pigmentación

-Tipos:

Cáncer de piel “no melanoma”Cáncer de piel “melanoma”

- Incidencia del melanoma

- Evolución, Diagnóstico y Pronóstico

EL CÁNCER DE PIEL

ETAPAS PROLIFERATIVAS EN LA FORMACIÓN DE UN TUMOR

WORLD Male Female Both sexes

Population

(thousands) 3402841 3347220 6750061

Number

of

new

cancer

cases

(thousands) 6617.8 6044.7 12662.6

Age-standardised

rate

(W) 203.8 165.1 181.6

Risk

of

getting

cancer

before

age

75

(%) 21.2 16.5 18.7

Number

of

cancer

deaths

(thousands) 4219.6 3345.2 7564.8

Age-standardised

rate

(W) 128.6 87.6 106.1

Risk

of

dying

from

cancer

before

age

75

(%) 13.4 9.1 11.2

+ proliferación+ senescencia

+ invasión+ /- adhesión

+ proliferación- senescencia- apoptosis

Inhibición de genes supresores

Activación de oncogenes

.. . .

.. .. . .

.

... .

..

..

. ..

.. .

. .

..

Cada año se diagnostican unos 2-3 millones de casos de cáncer de piel en el mundo.

Según el tipo celular se clasifica en:- Carcinoma de células basales: Muy frecuente en raza blanca.- Carcinoma de células escamosas o epidermoide : no metastatiza, 20-25 % de los cutáneos.

Tienen buen pronóstico. 0,1% del total de fallecidos por cáncer.

- Melanomas Unos 160,000 casos en todo el mundo. 1.5 % del total de tumores.Los menos frecuentes de piel.Muy agresivos.

El cáncer de piel es el tercero más frecuente entre todos los tipos de cáncer humanos.

Células Basales

Células Escamosas

Superficie de la piel

EL CÁNCER DE PIEL: TIPOS

Alrededor del 81% de los casos se localizan en países desarrollados.

Se conocen más de 200 tipos de cáncer humano distintos.

EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EL MUNDO (2010)

Incidencia

Constante incremento de la incidencia en países de raza blanca.Causa del aumento de incidencia: hábitos relacionados con la exposición solar.

Menor incidencia en individuos de otras razas.Mayor incidencia en países que reciben altos índices de irradiación solar.

Evolución de la incidencia de melanoma en EEUU en el último cuarto del siglo XX (datos del NCI)

y en la última década

El melanoma es uno de los cánceres de incremento más rápido en la mayoría de poblaciones.

Incidencia crece al 4% anual y se ha triplicado en 40 años.

1% del total de tumores malignos en 1975, 3% en 2010.

Incidencia

Mortalidad

EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EEUU

Sin embargo, durante los últimos 10 años la incidencia ha dejado de aumentar en EEUU.

Cas

os /

100

000

habi

tant

es

Fuente:

Casos/100,000 habitantes/año

En Europa, la incidencia varía considerablemente (hasta x7).

La incidencia tiende a ser mayor en los países del Norte en comparación con la zona mediterránea.

EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EUROPA

EL MELANOMA: INCIDENCIA EN ESPAÑA

Fuente: Servicio de Epidemiología,Consejería de Sanidad, CARM

En España se diagnostican unos 3.200 casos anuales. Más frecuente entre mujeres (2,7% de los femeninos) que entre hombres (1,5%). Incidencia media en España: 9 casos/100.000 habitantes.

EL MELANOMA: RELACIÓN V/M y LOCALIZACIÓN ANATÓMICA

EL MELANOMA: LOCALIZACIÓN ANATÓMICA

23% Cabeza y Cuello 7%

50%* Tronco** 34%

12% Brazos 21%

15% Piernas 38%***

* Espalda sobre todo

** Incluido abdomen, espalda, caderas y hombros

*** Parte de atrás de las piernas sobre todo

SUBTIPOS SEGÚN CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS:

- Melanoma de Extensión Superficial70% del total.Sobre un nevus previo. Espalda (V) y piernas (M).

- Melanoma Nodular10-30% del total.Crecimiento muy rápido. El más agresivo.Troco, cabeza y cuello (V) y piernas (M).

- Lentigo maligno Melanoma2-4% del total.Muy grandes. Libre de metástasis. Mejor pronóstico.Cara, mejillas, nariz, cuello.

- Melanoma Lentiginoso Acral2-8% del total.En zonas del cuerpo no expuestas. Metastatiza.

TIPOS SEGÚN PREDISPOSICIÓN:

- Melanoma familiarContribución genética hereditaria.Descrito en 1820 por un Médico General.Confirmada la carga hereditaria en los últimos 20 años.8-12 % del total.Pocas veces sobre nevus displásico familiar (DNS). Manifestación clínica temprana.

-Melanoma esporádicoMás del 80 % del total.29-40 % proceden de nevus previos.Manifestación clínica más tardía.

EL MELANOMA: CLASIFICACIÓN

Melanoma

EL MELANOMA: FASES DE PROGRESIÓN

- Localización de los melanocitos restringida a la capa basal epidérmica

- Fase de crecimiento radial - Pueden invadir la epidermis- No invaden la dermis- No metastatizan- Procede recesión quirúrgica

- Fase de crecimiento vertical- Invaden la epidermis y la dermis- Metastatizan- Muy mal pronóstico

Melanocitos

MelanomaMelanoma

MelanocitosPiel normal

MelanomaRGP

MelanomaVGP

Invasión epidérmica

Invasión epidérmica

Invasión dérmica

Invasión dérmica

Normal

Melanoma

A

B

C

D

Asimetría

Bordes

Color

Diámetro

EL MELANOMA: DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO

Fundamental el diagnóstico precoz, ya que el melanoma VGP no es operable. Importante concienciación personal y sanitaria para detectar la enfermedad en fases tempranas.Test clínico muy sencillo:

regla del ABCDE. Poco específico, en caso de duda: biopsia para análisis histológico con marcadores (MART-1 y HMB-45). Poco sensibles y específicos.

Tratamiento quirúrgico del RGP. Pronóstico según el Índice de Breslow y el nivel de Clark.

EL MELANOMA: ETIOPATOGENIA

- Factores de riesgo exógenos:- Exposición a la luz UV

- Factores de riesgo endógenos:- Fototipo- Lesiones previas- Genes de alta penetrancia

ESPECTRO DE LA RADIACIÓN SOLAR: PENETRACIÓN EN LA PIEL Y EFECTOS

UVAUVBUVC Luz visible

Eritema, Bronceado duradero

Cáncer de piel Basocelular y Espinocelular

Alergias, Fotoenvejecimiento,

Bronceado rápidoMELANOMA

Detenidos por la capa de ozono

No producen efectos nocivos

50%

5%

0%

100%

La “firma” del daño en el ADN causado directamente por UVB es la aparición de fotoproductos: anillos de ciclobutano y dímeros de pirimidina que conducen a mutaciones en el ADN, son las transversiones CC TT o C T.Esta firma aparece muy frecuentemente en genes como p53, en carcinomas de células basales o escamosas.En el melanoma esporádico el gen más dañado es B-RAF, pero las ~ 20 mutaciones descritas no corresponden a la firma del UVB.

DAÑO MOLECULAR PRODUCIDO POR UVA Y UVB

UVAUVB

ROS

p53

MELANOMA

TransversionesCC TT

C T

menos penetrantemás energéticaalcanza queratinocitosNo llega a melanocitos

CÁNCER DE PIEL NO MELANOMACÁNCER DE PIEL NO MELANOMAMELANOMA

Energía insuficientepara daño directo del ADN

Genera especies de oxígeno reactivas que dañan el ADN

Daño fotoquímico directo en ADN

más penetrantemenos energéticaalcanza queratinocitosllega a melanocitos

BRAF

10% de los efectos adversos90% de los efectos adversos

1,11,0

29,7 (x 27)

19,1 (x 19,1)

Riesgo/100.000 de desarrollar melanoma en la población estadounidense

(Datos SEER, NCI)

Negros

Blancos

Casos cáncer de piel/100,000 hab./año

EL MELANOMA: RELACIÓN CON EL TIPO DE PIEL Y EXPOSICIÓN AL SOL

Riesgo diferente para población de distinto color sometida a la misma radiación solar.

Riesgo aumentado para la misma población sometida a mayor radiación solar.

FOTOTIPOS DE PIELAlgunos fototipos de piel están protegidos frente al daño de la luz sobre la epidermis y otros están sensibilizados

% Rubios/Pelirrojos

> 80%

50 – 79 %

20 – 49 %

1 – 19 %

Incidencia(casos/100,000 habitantes)

RELACIÓN INVERSA ENTRE CASOS Y FOTOTIPO

Es de vital importancia la fotoprotección en individuos RHC, niños y personas mayores:

- Máxima incidencia de radiación solar entre 12-16 h. El agua no filtra, los cristales sí.- Son útiles los filtros solares, tras una buena aplicación (30 min antes de la exposición y cada 30 min).- El FPS (factor de protección solar) = t eritema con protección/ t eritema sin protección.- Individuos RHC deberían usar FPS > 30 para estar protegidos.

- Los antioxidantes se asocian con la prevención del daño genético.

- Las prendas de vestir con alto factor de protección (lino, poliéster, licra).

EL FENOTIPO “RHC” POSEE UN ALTO RIESGO DE MELANOMA

- Tienen pelo pelirrojo, pecas, piel muy clara.- Nunca se broncean, se queman facilmente.- Poseen mutaciones inactivadoras en MC1R- No tienen eumelaninas, no absorben la luz.- La luz UV ejerce su efecto mutagénico sobre ADN- Tienen un alto riesgo de padecer cáncer de piel.

-

MC1R considerado un gen modificador del riesgo.

Pigmentación

Fototipos I y II

p53 ↑

Mutación inductora deproliferación:

RAS, RAF, MEK, ERK

Mutación inhibidora de antioncogenes:

CDKN2A (p16 y p14)

Mutaciones supresoras de apoptosis

p53, PTEN

Cambios en la adhesiónE-cadherina→ N-cadherina

Expresión MMP2Otros

Evento Benigno

Premaligno

HiperplasiaBiológico Senescencia

InmortalesDediferenciados

InmortalesDediferenciados

ETAPAS DE PROGRESIÓN HACIA MELANOMA

Genético

Melanocitos Nevus (lunar)Melanocitos Nevus (lunar) Invasión epidérmicaNevus atípico Melanoma Inv epidérmica

Inv dérmica

Frecuencia RAS: 15-30 %RAF: 50-70 %

p53: 10 %PTEN: 5-20 %

Familiar : 30-70 %Esporádico: 0.2-2 %

Piel normal MelanomaRGP

MelanomaVGP

AUMENTO DEL RIESGO SI EXISTEN MUTACIONES DE ORIGEN HEREDITARIO

Mut

acio

nes

here

dita

rias

en h

uman

osC

DK

N2A

, CD

K4,

MC

1R

Mutaciones espontáneas

Modulaciones epigenéticas

- Las células con mutaciones de origen hereditario recorren un camino genético más corto antes de malignizarse.- Ejemplo: Nevus o lunares benignos:

Más del 80 % BRAF*: latentesSi eran CDKN2A* por línea germinal: melanoma RGPSi acumulan mutaciones: melanoma VGP y matástasis.

NRASBRAF

CDKN2APTEN AKT p53

Piel normal Nevus RGP VGP Metástasis

El MC1R es un gen de susceptibilidad de penetrancia moderada que coopera fuertemente con CDKN2A

CDKN2A + MC1R

CDKN2A + MC1R

CDKN2A + MC1R

CDKN2A + MC1R

Edad (años)

Variante

Prob

abili

dad

de d

esar

rolla

r mel

anom

a

Consenso

Mutación enPenetranciap16 MC1R

++

-+

50 %84 %

Edad de apariciónMelanoma

- + 15 % 82.4

3.9058.1

7.2337.8

1.75

MC1R: GEN MODIFICADOR DEL RIESGO DE MELANOMA FAMILIAR

Melanocitos Nevus (lunar)Melanocitos Nevus (lunar) Invasión epidérmicaNevus atípico Melanoma Inv epidérmica

Inv dérmica

MELANOMA: TRATAMIENTO- Las células de melanoma son muy resistentes a la quimioterapia y radioterapia convencionales.- Es debido a su extremada resistencia a la apoptosis.- La inmunoterapia postoperatoria tampoco es efectiva y además es tóxica.

- La terapia dirigida frente a oncogenes abre una posibilidad de “tratamiento a la carta”:- Inhibición de quinasas hiperactivas- Activadores de fosfatasas silenciadas

- Tratamientos frente a la vía de RAS/RAF/MEK-

---vía de p16/p14 ---

-vía de PTEN/PI3K/AKT

Mutación inductora deproliferación:

RAS, RAF, MEK, ERK

Mutación inhibidora de antioncogenes:

CDKN2A (p16 y p14)

Mutaciones supresoras de apoptosis

p53, PTEN

Cambios en la adhesiónE-cadherina→ N-cadherina

Expresión MMP2Otros

Piel normal MelanomaRGP

MelanomaVGP

TibifarnibSorafenibCHIR-265

PD0325901AZD6244

PD0332991 TemsirolimusEverolimus