Revista Online da Regional São Paulo da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Nº36janfevmar

2018 MaiSBEM

• Trabalhos premiados no COPEM 2017

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SONO: A RUPTURA DA CRONOBIOLOGIA HORMONALA importância da investigação na prática clínica

E MAISSBEM-SP e as Ligas de Endocrinologia partem para a ação

Para o paciente: as principais complicações do diabetes

Overview sobre crescimento e a definição de síndrome de Silver-Russell

Síndrome de Noonan: pesquisa em andamento investiga perfil metabólico

Panorama sobre saúde baseada em evidências

DESTAQUES

O papel do endócrino e as condutas de tratamento: o que fazer? Como fazer?

HORMONIZAÇÃO E TRANSEXUALIDADE

D izem que o ano só começa após o carnaval. Mas aqui na Regional São Paulo da SBEM, 2018 começou cedo! Tivemos reuniões importantes logo em janeiro.

A primeira foi com os presidentes das Comissões Organizadora e Científica do COPEM 2019, Dr. João Roberto Maciel Martins (Unifesp) e Dra. Tania Bachega (USP-SP), respectivamente. A segunda reunião tratou do EPEC, que será em Ribeirão Preto, no segundo semestre de 2018, sob coordenação do Dr. Sonir Antonini e colegas da USP. Estão adiantados os preparativos para o 1º Encontro Paulista das Ligas de Endocrinologia, em Botucatu, também no segundo semestre, sob coordenação da Dra. Vania Nunes, da Unesp. Além disso, foi confirmado mais um Endolitoral, que será em junho, em Santos, sob coordenação do Dr. Jorge Maxta. Fique atento às datas, inscrições e todas as informações relevantes desses grandes encontros, que vamos postar nas nossas redes sociais, no site e nas próximas edições da revista MaiSBEM.

Agora em março, comemoramos o primeiro Endocaipira do ano, que ocorreu em São José do Rio Preto como evento oficial da SBEM-SP, com participação dos professores Rui Maciel e Claudio Kater, da Unifesp, e Sonir Antonini, da USP Ribeirão Preto.

Assim seguiremos durante todo o ano de 2018, nos trabalhos de divulgação em prol da Endocrinologia clínica e acadêmica e da aproximação com os jovens pesquisadores, para que você, nosso associado, receba informação e educação continuada de qualidade.

E falando em informação, trazemos duas novas colunas nesta edição: uma sobre as Ligas de Endocrinologia e outra para falar de Endocrinologia baseada em evidências.

Desejo uma ótima leitura e que 2018 seja repleto de bons frutos.

Dr. José Augusto Sgarbi - presidente da SBEM-SP

Palavra do PresidenteOs trabalhos não param!

Regional SP

@SBEMSP

Prezado associado: queremos saber quais são suas pesquisas recentes, novas alternativas de tratamento da sua especialidade e atuais pautas científicas. Se você tem algum estudo em desenvolvimento, recém- -lançado, ou quer comentar algum artigo científico, envie seus contatos para imprensa@gengibrecomunicacao.com.br.

Sbem-São-Paulo

sbemsp.org.br

sbemsp

Índ

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AtualizandoOsteonecrose de mandíbula e fraturas atípicas pág. 4

Repórter MédicoÉ preciso dar atenção à qualidade do sono pág. 3

Endocrinologia baseada em evidênciasQuando pesquisa e prática clínica dialogam? pág. 7

Giro EndócrinoMeeting sobre crescimento pág. 9

De Olho na PesquisaNova perspectiva para tratar HAC pág. 9

Informação ao PacienteAs complicações do diabetes págs. 10 e 11

Palavra de EspecialistaA síndrome de Noonan pág. 5

Informe-seMutação rara no gene SOX10 em uma paciente do sexo feminino com síndrome de Kallmann pág. 6Novas mutações no MAP3K1 identificadas em pacientes com DDS pág. 6

Em DebateHormonização e transexualidade pág. 4

Ligas em AçãoAnseios e ações pág. 8

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Revista Online da SBEM Regional São Paulo

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Repórter MédicoÉ preciso dar atenção à qualidade do sono

O sono é um processo biológico vital para a saúde, influenciado por ritmos circadianos, que desempenham um papel importante no controle do ciclo sono-vigília, liberação de hormônio, temperatura corporal central, alerta subjetivo e nível de desempenho. Será que o assunto está sendo devidamente investigado na prática clínica para evitar consequências futuras?

Resolvemos abordar o tema aqui na MaiSBEM depois de lermos uma reportagem da BBC que relata várias complicações de saúde derivadas da privação de sono. Para complementar o assunto, conversamos com o coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (Limed) da Unicamp, Dr. Bruno Geloneze, e trouxemos para você os estudos coordenados por ele que apontam para a ruptura da cronobiologia hormonal com a privação de sono.

Dr. Bruno Geloneze mostra a importância da investigação na prática clínica

Appetite-regulating hormones from the upper gut: disrupted control of xenin and ghrelin in night workers é o estudo que trata das alterações na produção de hormônios controladores da fome e saciedade (grelina e xenina) entre operários de turnos diferentes (dia e noite).

Os horários de trabalho estão associados ao transtorno do ritmo circadiano: alterações do sono e no comportamento, incluindo hábitos na hora de comer, podem levar a disfunções metabólicas e obesidade. Isso envolve uma desregulação neuro-hormonal do apetite em relação ao balanço energético positivo, incluindo aumento da grelina e diminuição da leptina. “O objetivo dessa pesquisa foi estudar os mecanismos hormonais ligados à saciedade por meio da comparação de trabalhadores noturnos com diurnos”, comenta Dr. Geloneze. Foram avaliadas 24 mulheres com sobrepeso (índice de massa corpórea entre 25 e 35), divididas em dois grupos pareados quanto ao índice de massa corporal, todas do Hospital de Clínicas da Unicamp. Foram aplicadas medições IMC, circunferência da cintura, porcentagem de massa gordurosa, composição dietética, índice de qualidade do sono de Pittsburgh, lipídios, adipocinas, curvas de teste de tolerância de refeição de glicose, insulina, grelina, PYY3-36, oxintomodulina, xenina, GLP-1 e sensibilidade à insulina (índice Stumvoll).

As operárias da noite, em comparação com as trabalhadoras do dia, apresentaram: porcentagem mais elevada de massa de gordura corporal e tendência para maior circunferência abdominal, apesar do IMC semelhante; consumo de energia mais alto; sono comprometido; menor sensibilidade à insulina; aumento de triglicerídeos e tendência à elevação da proteína C-reativa; níveis semelhantes de leptina e outras adipocinas.

A conclusão é que a função hormonal do tubo digestivo, mais especificamente do estômago, de regulação da saciedade, sofre alteração nas pessoas que trabalham à noite, pois elas apresentaram um controle interrompido da grelina e xenina, associado a mudanças comportamentais na dieta e no sono, além de aumento da adiposidade e alterações metabólicas relacionadas. De fato, essas mulheres não se queixam de excesso de fome, mas sim de uma perda da percepção de quando estão ou não com fome ou saciedade, devido à disfunção hormonal cronobiológica.

Association of Sleep Deprivation With Reduction in Insulin Sensitivity as Assessed by the Hyperglycemic Clamp Technique in Adolescents versa sobre as alterações na sensibilidade à insulina (resistência à insulina) em adolescentes com privação de sono independentemente da presença de obesidade, sugerindo um mecanismo intrínseco conectado ao distúrbio metabólico. “Uma redução de duas horas de sono por dia é suficiente para provocar a resistência à insulina. As oito horas – mínimo recomendado para a idade - não são só para descanso, mas também para que o metabolismo funcione adequadamente”, pontua Dr. Geloneze.

Para a pesquisa, foram coletados dados de 615 adolescentes, entre 2011 e 2014, com idades entre 10 e 19 anos, advindos de escolas públicas e dos ambulatórios de obesidade da Unicamp. A comparação foi feita entre os alunos que dormiam pelo tempo recomendado (oito horas) e os que dormiam por menos tempo.

Depois de controlar a idade e o sexo no modelo de regressão multivariada, a privação do sono permaneceu como um preditor independente para essas variáveis. No grupo de privação de sono, o IMC e a distribuição central de gordura foram maiores em todas as categorias de adiposidade.

A privação do sono (menos que oito horas por noite) está associada à distribuição centrípeta de gordura e à diminuição da sensibilidade à insulina em adolescentes. “Os profissionais de saúde devem aprofundar as investigações sobre a duração e qualidade do sono em adolescentes na prática clínica, como método de prevenção dos riscos futuros associados à restrição do sono”, conclui Dr. Geloneze.

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Osteonecrose de mandíbula e fraturas atípicas

Os bisfosfonatos são amplamente empregados no tratamento da osteoporose e conseguem reduzir significativamente o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. Atualmente,

sabe-se que são fármacos que ficam depositados no tecido ósseo e em pacientes de baixo risco, devendo-se considerar holiday após cinco anos de seu uso. Nos pacientes com alto risco de fraturas, pode-se considerar uso até 10 anos.

Com a experiência acumulada, observou-se que o uso prolongado desses fármacos está associado às fraturas atípicas da diáfise femoral como consequência do baixo turnover ósseo. Clinicamente, o paciente começa a apresentar pródromo de dor no meio das coxas e radiologicamente, podendo-se observar sinais como espessamento da cortical bilateralmente até linhas de fratura transversa ao eixo da diáfise que podem evoluir para fraturas completas não cominutivas com mínimo trauma. Nesses casos, deve-se suspender imediatamente o antirreabsortivo, adequar cálcio e vitamina D, retirar a carga e considerar até intervenção cirúrgica preventiva. Também pode ser empregada a teriparatida para estimular o turnover ósseo, se não houver contraindicação. Felizmente, sua incidência é pequena (0,01% após três anos e 0,1% após 10 anos), e é importante ressaltar que 15 a 100 fraturas osteoporóticas típicas de quadril podem ser prevenidas para cada fratura atípica causada por antirreabsortivos.

Outro fato importante que deve ser diferenciado é que as doses dos antirreabsortivos utilizadas para tratamento de osteoporose são muito menores se comparadas a protocolos utilizados na esfera oncológica para tratamento e prevenção de metástases ósseas. Nesses pacientes, foi descrita a maior incidência de osteonecrose

Devemos nos preocupar?

Atualizando

de mandíbula (ONM), que é definida por exposição de osso na região maxilofacial por mais de oito semanas sem cicatrização com exposição prévia a antirreabsortivos ou radiação. Nesses casos, a incidência é de 1% a 2%, sendo relacionada à dose e duração da terapia e tipo de malignidade. Há efeito aditivo de glicocorticoides e agentes antiangiogênicos.

O risco de ONM em pacientes sem câncer em uso de antirreabsortivos é de 0,1%, podendo ocorrer inclusive espontaneamente, mas seu risco é aumentado em procedimentos dentários extensos (em especial extrações), idade acima de 65 anos, periodontite, diabetes, tabagismo, glicocorticoides e uso de antirreabsortivos por mais de dois anos. Deve-se discutir riscos e benefícios dos procedimentos dentários quando há uso de antirreabsortivos. Não há ferramenta que identifique os pacientes de risco para ONM e não se recomenda medir o CTX para essa finalidade. Descontinuar o bisfosfonato não reduz risco de desenvolver ONM, e inclusive pode ter efeito negativo sobre a massa óssea. Deve-se considerar suspensão em pacientes de alto risco para ONM e que vão fazer cirurgia bucal extensa. Sugere-se acompanhamento regular com dentista e higiene bucal adequada. É importante ressaltar que ONM e falha na fixação de implantes são situações diferentes. No caso dos implantes, o risco de ONM é baixo e o uso de antirreabsortivos não é contraindicado para sua realização. Além disso, cerca de 30% dos pacientes que tiveram fratura atípica por antirreabsortivos podem ter ONM.

As fraturas atípicas e a osteonecrose de mandíbula são eventos raros, mas devem ser de conhecimento do endocrinologista que acompanha pacientes com osteoporose.

Em Debate

A transexualidade e o esporte estão em grande debate na imprensa, dividindo opinião pública e de especialistas. Para trazer mais informação dentro da comunidade médica, convidamos a Dra.

Elaine Maria Frade Costa para falar sobre o papel do endocrinologista tanto na terapia de reposição hormonal quanto na influência desse tratamento na atividade dos atletas, além da relação com o doping.

“O papel do endocrinologista é fundamental, pois é ele que tem a formação técnica necessária para prescrever a reposição hormonal. O objetivo dessa terapia é fazer com que o hormônio que está sendo introduzido diminua a produção endógena dos hormônios produzidos pelo organismo biológico, atingindo os efeitos desejados de forma a minimizar os efeitos colaterais”, reforça Dra. Elaine.

No vídeo ao lado, a especialista discorre sobre os métodos de terapia hormonal em pacientes trans e comenta o caso de atletas transexuais, mas faz uma ressalva: “Vale explicar a definição de mulher transexual,

Hormonização e transexualidadeO papel do endócrino

que é todo indivíduo 46XY que tem fenótipo masculino e deseja viver como mulher. Em relação ao atletismo, não há estudos randomizados com número suficiente de pessoas para poder afirmar que haja vantagens ou desvantagens em relação a outros atletas”. Quer saber mais? Então aperte o play e assista ao vídeo.

Por Dr. Sérgio Setsuo Maeda

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Palavra de Especialista Por Dra. Renata Noronha (orientador: Dr. Alexander Jorge)

A síndrome de NoonanAlém da baixa estatura

A síndrome de Noonan (SN; OMIM 163950), doença autossômica dominante, se caracteriza por dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e baixa estatura, com frequência de 1:1000 e 1:2500.

Ela se apresenta com grande variabilidade de sinais clínicos e deve ser um diagnóstico a ser lembrado em pacientes portadores de baixa estatura (Tabela 1).

Já foram descritos mais de 10 genes causadores da SN, que ocasionam, em sua maioria, uma desregulação positiva da via RAS/MAPK, podendo explicar a causa molecular em aproximadamente 75% dos pacientes.

A via RAS/MAPK tem papel importante na transdução de fatores de crescimento da superfície celular ao núcleo, atuando em diversas funções biológicas como crescimento, sobrevivência e diferenciação celular.

Apesar do mecanismo causador de doença ser comum entre os genes afetados, existem diferenças no fenótipo apresentado pelos pacientes. Trata-se de um clássico efeito pleiotrópico, em que um defeito genético ocasiona distintos fenótipos.

Entre essas características a serem melhor avaliadas na SN, ressaltamos o perfil metabólico, visto que hormônios como insulina e leptina também utilizam a via de sinalização RAS/MAPK para transdução do sinal e transcrição de proteínas importantes no metabolismo de lipídios e carboidratos. A via RAS/MAPK, hiperativada em pacientes com SN, regula de forma negativa a diferenciação dos adipócitos e pode ter correlação com o baixo IMC observado nesses pacientes.

O gene PTPN11 (tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11), responsável por 40% dos casos de SN, codifica uma tirosina fosfatase,

SHP-2 (Src-homology 2 domain-containing phosphatase 2), presente em praticamente todas as células do organismo.

A SHP-2 tem sido correlacionada com obesidade, regulação do metabolismo energético, perfil metabólico e valor plasmático de leptina. Além de seu papel na via RAS/MAPK, a SHP-2 participa da modulação das ações da insulina através da via PI3K-AKT.

Portanto pacientes portadores de PTPN11 poderiam ter alterações na ação da insulina tanto por sua ação direta na via RAS/MAPK quanto por sua ação na SHP-2.

Pesquisa coordenada pelo Dr. Alexander Jorge, que avalia a correlação genótipo-fenótipo de pacientes com SN, observou no trabalho de Malaquias et al uma curva de IMC com baixo ganho pôndero-estatural desde o primeiro ano de vida e que se mantém ao longo da fase adulta, padrão observado também em estudo alemão. Contudo o perfil metabólico desses pacientes ainda não foi esclarecido, sendo de grande interesse caracterizar a influência da alteração molecular em seu metabolismo.

Atualmente, estamos avaliando em meu trabalho de doutorado o perfil metabólico basal de lípides, carboidratos e composição corpórea em crianças com SN. Acreditamos que esse fenótipo de magreza possa estar associado a um perfil metabólico típico da SN, decorrente das diferentes mutações causadoras da doença.

Referências

1. Allanson JE. Noonan syndrome. J Med Genet. 1987;24(1):9-13.2. Jorge AA, Malaquias AC, Arnhold IJ, Mendonca BB. Noonan syndrome and related disorders: a review of clinical features and mutations in genes of the RAS/MAPK pathway. Horm Res. 2009;71(4):185-93.3. van der Burgt I, Berends E, Lommen E, van Beersum S, Hamel B, Mariman E. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. Am J Med Genet. 1994;53(2):187-91.4. Font de Mora J, Porras A, Ahn N, Santos E. Mitogen-activated protein kinase activation is not necessary for, but antagonizes, 3T3-L1 adipocytic differentiation. Mol Cell Biol. 1997;17(10):6068-75.5. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJ, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Growth standards of patients with Noonan and Noonan-like syndromes with mutations in the RAS/MAPK pathway. Am J Med Genet A. 2012;158A(11):2700-6.6. Binder G, Grathwol S, von Loeper K, Blumenstock G, Kaulitz R, Freiberg C, et al. Health and quality of life in adults with Noonan syndrome. J Pediatr. 2012;161(3):501-5.e1.7. Zhang EE, Chapeau E, Hagihara K, Feng GS. Neuronal Shp2 tyrosine phosphatase controls energy balance and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(45):16064-9.8. Tajan M, Batut A, Cadoudal T, Deleruyelle S, Le Gonidec S, Saint Laurent C, et al. LEOPARD syndrome-associated SHP2 mutation confers leanness and protection from diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(42):E4494-503.9. Tajan M, de Rocca Serra A, Valet P, Edouard T, Yart A. SHP2 sails from physiology to pathology. Eur J Med Genet. 2015;58(10):509-25.10. Matsuo K, Delibegovic M, Matsuo I, Nagata N, Liu S, Bettaieb A, et al. Altered glucose homeostasis in mice with liver-specific deletion of Src homology phosphatase 2. J Biol Chem. 2010;285(51):39750-8.

Características

Crescimento

Geniturinário

Outros

Cabeça e pescoço

Esqueleto

Hematológico

Cardiovascular

Neurológico

Tórax

Herança autossômica dominante

Sinais

Baixa estatura (pós-natal) (50-80%), falha na primeira infância (40%)

Criptorquidia (60-69%) e atraso puberal

Linfedema periférico, esplenomegalia, surdez

- Fácies triangular- Anormalidades em orelhas (44-90%): orelhas de implantação baixa e rotação posterior com hélice espessa- Anormalidades oculares (95%): ptose, hipertelorismo, epicanto, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, estrabismo, proptose, miopia, nistagmo- Anormalidades de pescoço (95%): pescoço curto e alado (45-34%)- Micrognatia (22%) e má oclusão dentária (35%)- Baixa implantação posterior dos cabelos (32%)

Cúbito valgo (47%)- Anormalidades nas mãos: clinodactilia e braquidactilia e pontas dos dedos curtas (30%)- Anormalidades vertebrais (25%)

Anormalidades hemorrágicas (20%), incluindo deficiência de fator XI ou XII, doença de Von Willwbrand, disfunção plaquetária e leucemia (especialmente Leucemia Mielomonocítica Juvenil _ LMMJ)

Cardiopatias congênitas (50-70%): estenose de valva pulmonar (50%), miocardiopatia hipertrófica (10%), defeitos de septo atrial (10%) e outros (estenose de aorta, defeitos de septo ventricular e insuficiência mitral). Eletrocardiograma com desvio do eixo esquerdo e padrão negativo nas derivações precordiais esquerdas

- Atraso de desenvolvimento motor (26%), atraso na fala (20%) e distúrbio de aprendizado (15%)- Retardo mental, geralmente médio (25-35%)

Anormalidades de tórax (53-70%): tórax plano, em funil, abaulado ou deformado, pectus carinatum superiormente e/ou escavatum inferiormente

Tabela 1. Características fenotípicas associadas à SN (1)

Valores em parênteses representam percentual de frequência

Informe-se

MAPK: mutações associadas a pacientes com DDS

O papel da via de sinalização MAPK na determinação sexual em mamíferos ainda é pouco compreendido, porém, mutações no MAP3K1 foram identificadas previamente em pacientes com DDS 46,XY.

Variantes alélicas no MAP3K1 foram pesquisadas em 46 brasileiros com disgenesia gonadal (DG) 46,XY. Quatro variantes novas em heterozigose - p. Leu447Trp, p. Leu639Pro, p. Thr657Arg, p. Cys691Pro - no MAP3K1 foram identificadas por sequenciamento por Sanger. Essas variantes foram analisadas in silico por sites de predição (Polyphen2, Sift e Mutation Taster) e todas foram classificadas como deletérias. Nenhuma dessas variantes era descrita nas bases de dados populacionais (ExAC, 1000Genomes, Abraom-Brazilian Genomic Variants) e não foi identificada em 147 controles brasileiros estudados. A variante p. Leu639Pro no MAP3K1 foi identificada em duas irmãs com DG 46,XY, em quem a variante p. Ser453Leu no FGFR2 já tinha sido identificada anteriormente.

Estudo funcional in vitro para determinar a repercussão funcional das proteínas MAP3K1 alteradas foi realizado em células linfoblastoides. Os ensaios de citometria de fluxo que avaliaram o grau de fosforilação de p38 e ERK1/2 demonstraram aumento significativo do grau de fosforilação de p38 e ERK1/2 nas linhagens celulares com as variantes de MAP3K1 (p. Leu639Pro, p. Thr657Arg, p. Cys691Arg) testadas, quando comparados com a linhagem de células selvagens (p < 0,001), mas com um padrão semelhante ao das linhagens com as proteínas MAP3K1 mutadas previamente descritas (controles positivos do ensaio). Embora tais achados sugiram fortemente a participação de mutações no MAP3K1 na etiologia das DG 46,XY, uma maior compreensão dos mecanismos regulatórios da via MAPK na determinação testicular ainda é necessária.

"Tentar compreender os fatores envolvidos na diferenciação sexual é assunto bastante atual e instigante. A participação da via de sinalização da MAPK nesse assunto já foi demonstrada em modelos animais, porém, é pouco conhecida em humanos. No presente estudo, Machado e colaboradores apresentam grande contribuição ao tema, ao demonstrar o papel de quatro novas variantes alélicas do gene da MAP3K1 na etiologia de DDS 46,XY", avalia Dr. João Roberto Maciel Martins, diretor da SBEM-SP e um dos avaliadores desse estudo, que ganhou menção honrosa como melhor pôster no COPEM 2017.

Por Aline Zamboni Machado (Orientadora: Dra. Sorahia Domenice)

Figura 1. Representação esquemática dos domínios funcionais na proteína MAP3K1. A localização das mutações MAP3K1 anteriormente descritas foi mostrada na posição superior e as novas variantes de MAP3K1 identificadas nos pacientes brasileiros portadores de disgenesia gonadal 46,XY são mostradas na posição inferior

Novas mutações no MAP3K1 identificadas em pacientes com DDS por anormalidades do desenvolvimento gonadal

Novo gene é associado à Síndrome de Kallman

O hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) é caracterizado pela ausência parcial ou total de desenvolvimento puberal, associado a valores baixos de esteroides sexuais e gonadotrofinas baixas ou inapropriadamente normais, sem uma causa anatômica. Cerca de 50% dos pacientes apresentam anosmia, caracterizando a síndrome de Kallmann (SK). Outras alterações podem estar associadas à SK, como sincinesia, malformações renais, defeitos da linha média e surdez.

Avaliamos uma paciente de 18 anos portadora de SK associada à surdez neurossensorial bilateral (Tabela 1). Seu DNA genômico foi analisado por sequenciamento de nova geração a partir de um painel de 34 genes candidatos para HHI (Illumina), seguido de um rastreamento de variação de número de cópias por meio da plataforma CONTRA (análise de ressequenciamento orientado ao número de cópias). Identificamos uma deleção em heterozigose de toda a região codificadora do gene SOX10, posteriormente confirmada por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) (Figura 1).

O gene SOX10 está associado à síndrome de Waardenburg (SW), caracterizada por surdez, hipopigmentação de íris e cabelos e doença de Hirschsprung. Agenesia do bulbo olfatório foi observada em portadores de SW, levando à pesquisa e identificação de mutações em heterozigose no SOX10 em portadores de SK associada a surdez. No entanto, uma deleção submicroscópica desse gene ainda não havia sido relatada em associação à SK. O estudo de variações do número de cópias é indicado para investigação molecular de fenótipos sindrômicos complexos. A elucidação diagnóstica desse caso confirma a importância do SOX10 na etiopatogenia da SK, especialmente associada à surdez, e ajuda a ampliar o entendimento do complexo mecanismo genético associado ao HHI.

Tabela 1. Características fenotípicas associadas a SN (1).

Figura 1

Por Carolina Schnoll

Mutação rara no gene SOX10 em uma paciente do sexo feminino com síndrome de Kallmann associada à perda auditiva

Quadro clínico: ausência de desenvolvimento puberal, amenorreia primária, anosmia e surdez

Audiometria: surdez neurossensorial bilateral grave

USG de pelve: útero hipoplásico (2,2 cm3); ovários não localizados

Teste olfatório (brief test): 2 em 12

FSH: 0,36 Ui/L; LH 0,24 Ui/L; estradiol: 34,7 pg/mL

RNM: aplasia bilateral de bulbos olfatórios

“Esse estudo, que é nacional, tem grande relevância, pois foi encontrado no fenótipo da síndrome de Kallmann um gene que não é frequentemente associado a essa doença, especialmente com essa característica clínica de perda auditiva. É um estudo que, a partir da clínica, trouxe um novo marcador molecular. Quando se trata de uma doença rara, esses casos pontuais com investigação e novas mutações têm muita importância por trazer algum entendimento em pontos ainda não esclarecidos na origem do problema”, relata Dr. Adriano Namo Cury, diretor da SBEM-SP e um dos avaliadores desse estudo, que ganhou menção honrosa como melhor pôster no COPEM 2017.

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Quando pesquisa e prática clínica dialogam?

A Medicina baseada em evidências (MBE) não é nenhum método novo. É mais do que isso, é uma cultura na qual oferecemos ao paciente a intervenção (medicamento, orientação, exercício,

técnica cirúrgica...) mais segura e com maior probabilidade de funcionar. E de que modo descobrimos que uma determinada intervenção tem esse melhor benefício? As intervenções devem ser avaliadas através de estudos que foram planejados, conduzidos e analisados de modo adequado e isentos de conflitos de interesse. Assim, praticar a Medicina baseada em evidências é tratar nosso paciente sempre com base nas melhores provas disponíveis, originadas dos estudos mais adequados, considerando também a experiência de cada profissional e a situação clínica do atendimento.

Explicar isso ao paciente é complicado, pois, para ele, é intrínseco que todo médico faça isso. Porém muitos colegas, infelizmente, escolhem a terapêutica ou a melhor conduta com base apenas em sua própria experiência, que é realmente importante, mas deve ser respaldada em evidências científicas. Só assim deve-se tomar a conduta frente ao paciente.

A cultura da MBE já está disseminada, de modo que usamos o termo ‘saúde baseada em evidências’. Isso porque temos enfermagem baseada em evidências, nutrição baseada em evidências, terapia ocupacional baseada em evidências, ou seja, um conjunto de profissionais que baseiam suas práticas nas melhores evidências, esperando melhores resultados para seus pacientes. Para além da área da saúde, hoje já é possível observar o envolvimento de profissionais do direito e do jornalismo, com a missão de embasar suas atividades legais e de comunicação em saúde nas melhores evidências disponíveis.

Como diz o diretor da Cochrane Brasil e responsável pela introdução da MBE no País, professor Álvaro Nagib Atallah, o embasamento científico é fundamental, pois reduz a incerteza diante da tomada de decisão e permite escolher o medicamento ou intervenção com maior probabilidade de dar certo.

Endocrinologia baseada em evidências

Um breve panorama

Exemplos clássicos

Quando baseamos nossa conduta apenas em experiência e não em métodos científicos validados, corremos vários riscos. Um deles é tomar como base uma amostra muito selecionada de pacientes, que são possivelmente diferentes da grande parte dos demais com a mesma doença. Outro risco se refere ao tamanho da amostra, que por mais experiente que seja o médico, ela pouco provavelmente atingirá as dimensões de um grande ensaio clínico. Um terceiro risco seria a falta do grupo comparador para que os efeitos de diferentes intervenções sejam comparados de modo controlado.

Temos alguns exemplos nos quais o surgimento de evidências de melhor qualidade (e, portanto, maior confiabilidade) mudou a conduta na área da saúde. Durante anos, a terapia de reposição hormonal (TRH) foi recomendada para todas as mulheres que passavam pela menopausa e tinham sintomas e sinais relacionados à redução dos hormônios femininos. Tal recomendação era baseada em um grande estudo coorte (estudo observacional), que observou benefícios clínicos com o uso de TRH para essas mulheres. Entretanto, após a divulgação dos resultados de um ensaio clínico randomizado (estudo experimental com maior rigor metodológico), observou-se que sim, a TRH realmente melhorava os sintomas do climatério, porém, aumentava o risco de doenças cardiovasculares e a incidência de alguns tipos de câncer. Esse é um caso clássico de que a melhora do nível de evidência mudou a conduta médica ao longo dos anos, pois reduziu a incerteza.

Mas também existe o oposto: hoje, há evidência suficientemente robusta para recomendar o uso de algumas intervenções que são pouco utilizadas. É o caso do uso de cálcio na prevenção da pré-eclâmpsia em gestantes de risco. Existe uma revisão sistemática (conjunto de ensaios clínicos), feita pela Colaboração Cochrane (organização internacional que tem por objetivo ajudar as pessoas a tomar decisões baseadas em informações de boa qualidade na área da saúde), que mostrou que o uso de cálcio em mulheres de risco reduz em 68% a probabilidade de pré-eclâmpsia, doença grave associada à hipertensão que eleva o risco de morte para mãe e bebê. E qual o percentual de gestantes de risco que fazem uso do cálcio na cidade de São Paulo? De acordo com estudo recente, feito em amostra populacional, a taxa não passava de meros 6%. Ou seja, um medicamento relativamente barato e que reduz o risco em quase 70% de uma doença grave não é usado pela população que precisa dele.

*Dra. Rachel Riera é professora adjunta da disciplina de Medicina baseada em evidências da Escola Paulista de Medicina (EPM), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Por Dra. Rachel Riera*

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Apoio para o desenvolvimento, difusão de conhecimentos que possam contribuir para a complementação da formação acadêmica e divulgação de suas principais atividades fazem

parte dos anseios das Ligas de Endocrinologia. Elas são entidades dos estudantes de Medicina cujo processo de aprendizado percorre o ensino, pesquisa e extensão, colocando os alunos em maior contato com o dia a dia dos profissionais e os assuntos atuais mais discutidos da área, com base nas principais demandas da população.

O estado de São Paulo tem cerca de 21 Ligas, pertencentes a 19 faculdades, denominadas Liga de Endocrinologia, Liga de Diabetes, Liga de Tireoide, Liga de Síndrome Metabólica, entre outras. Juntas, elas somam aproximadamente 700 estudantes, membros das respectivas diretorias.

“Consciente da importância dessas entidades estudantis, a gestão atual da SBEM-SP tem como meta a aproximação com as Ligas de Endocrinologia das faculdades de Medicina do estado de São Paulo”,

conta Dra. Vânia dos Santos Nunes, que, juntamente com os Drs. Sonir Antonini e João Roberto Maciel Martins, dirige a Comissão das Ligas da SBEM-SP.

Só na Liga Acadêmica de Endocrinologia da Universidade Anhembi Morumbi (LAEN-UAM), são 24 ligantes. A LAEN realiza aulas teóricas quinzenais com assuntos da Endocrinologia e oferece estágio no Ambulatório de Endocrinologia no Centro Integrado de Saúde (CIS) da UAM, sempre buscando solidificar conhecimento. Atualmente,

Ligas em AçãoAnseios e açõesBusca pela integração entre o acadêmico e a prática

Entre as propostas da SBEM-SP para as Ligas, estão:

• Apoiar o Congresso Interligas de Endocrinologia do Estado de São Paulo; • Inserir as Ligas nas campanhas da SBEM-SP, como a Semana da Tireoide, do Diabetes e da Obesidade;• Manter atividade específica para as Ligas no COPEM, o que já aconteceu em 2017.

uma ligante e membro da diretoria está em fase de produção de projeto de pesquisa científica sobre diabetes mellitus tipo 1.

“Temos como base três pilares: teórico, prático e científico. Entre nossas propostas em ação, incentivamos e participamos de campanhas de conscientização, algumas em parceria com entidades como SBEM-SP e ANAD, como foram as campanhas da Semana Internacional da Tireoide e do Dia Mundial do Diabetes, em 2017”, explica Ana Clara Amaro Faria, aluna do quarto ano e presidente da LAEN.

A Liga de Síndrome Metabólica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, que tem o aluno do quarto ano Elves Douglas Castro Soares como diretor, promove atendimentos ambulatoriais semanais realizados tanto pela equipe da Nutrição quanto da Medicina. Também fazem parte das ações da Liga as aulas e discussões de artigos e casos clínicos para aprimoramento de conhecimentos, além de pesquisas de caráter epidemiológico e clínico.

“Recentemente, foram discutidas a realização de um estudo epidemiológico da prevalência de síndrome metabólica entre os profissionais da saúde do complexo HC-FMUSP e as respostas pós-intervenção em seus parâmetros de riscos cardiovasculares. A longitudinalidade do tratamento oferecido pela Liga nos dá parâmetros do quanto ela é impactante nos pacientes. É uma experiência gratificante tanto do ponto de vista acadêmico/profissional quanto do retorno da sociedade”, avalia Soares.

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De Olho na PesquisaNova perspectiva para tratar HAC

Dra. Angela Spinola traz os principais pontos de um meeting ocorrido em Roma, em fevereiro deste ano, para tratar principalmente de temas ligados ao crescimento. O encontro

contou com a presença de especialistas renomados - entre eles, Jan Maarten Wit, Irène Netchine e Michael B. Ranke.

Entre os tópicos abordados, estavam os aspectos críticos dos métodos de avaliação da idade óssea, especialmente nas condições em que existem patologias de doenças crônicas como a doença celíaca e de doenças genéticas como a síndrome de Turner. A importância de monitorar a evolução da criança, a velocidade do desenvolvimento da puberdade e a necessidade de novos exames confiáveis também foram discutidas.

A definição da síndrome de Silver-Russell, também classificada como

Apesar da introdução da terapia com glicocorticoide na década de 1950, pacientes com hiperplasia adrenal congênita (HAC) possuem frequência elevada de comorbidades como obesidade

e síndrome metabólica. Um aumento de cinco vezes na taxa de mortalidade é observado em pacientes de meia-idade, decorrente principalmente da crise de perda de sal. Dessa forma, seria importante o desenvolvimento de metodologias que restaurassem a esteroidogênese, já que os estudos prévios com terapia gênica conseguiram essa restauração apenas transitoriamente.

Atualmente, sabe-se que os vetores virais adeno-associados (AAV) são capazes de inserir material genético no genoma do hospedeiro e manter a expressão tecidual do transgene em modelos animais; esses vetores já são utilizados em estudos clínicos para algumas doenças em humanos. O presente trabalho analisou se o vetor AAVrh10-CAG-GFP, com o gene CYP21A2, é eficaz na correção da esteroidogênese de camundongos knockout para o gene da 21-hidroxilase. Observou-se que os camundongos Cyp21−/− apresentaram perda de peso, valores urinários elevados de progesterona e aumento da expressão adrenal de genes ACTH-estimulados. Esses animais, após a injeção endovenosa do vetor, tiveram expressão adrenal do gene CYP21A2, ganho de peso e diminuição significativa dos valores urinários de progesterona por mais de 15 semanas. Identificou-se expressão do vetor em 39% das células adrenais, sugerindo que essa incorporação parcial foi suficiente

Estudo verifica eficácia na correção de esteroidogênese

retardo de crescimento intrauterino, foi um ponto relevante, bem explicado no áudio que segue abaixo. Outro tema trazido no meeting tratou das mutações do gene SHOX, que inclusive teve o nome da Dra. Alexandra Malaquias entre os citados.

Fique por dentro!

Giro EndócrinoMeeting sobre crescimento Síndrome de Silver-Russell foi um dos destaques

Por Dra. Tania Bachega

para obter benefícios terapêuticos. O interessante é que a expressão do vetor em outros tecidos foi desprezível. Os resultados desse estudo são muito promissores e abrem uma nova perspectiva para o tratamento e qualidade de vida dos pacientes com HAC.

An AAVrh10-CAG-CYP21-HA vector allows persistent correction of 21-hydroxylase deficiency in a Cyp21−/− mouse model M Perdomini, C Dos Santos, C Goumeaux, V Blouin and P Bougnères. Gene Therapy (2017) 24, 275–281

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Atualmente, no Brasil, há cerca de 13 milhões de pessoas portadoras do diabetes, doença crônica decorrente da falta de produção de insulina pelo pâncreas ou de sua utilização incorreta pelo próprio organismo. E a insulina é o hormônio responsável por regular a quantidade de glicose no sangue.

Há vários tipos de diabetes, sendo os mais comuns os tipos 1 e 2. Seja qual for, o importante é que o paciente diabético faça sempre o controle adequado das taxas de glicemia no sangue e acompanhamento médico regular. Assim, ele consegue levar uma vida praticamente normal, inclusive com práticas de exercícios físicos.

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Informação ao PacienteOlhos, rins e pés do diabéticoAtenção redobrada

AS COMPLICAÇÕES DO DIABETES

Informação ao PacienteSociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia - Regional São Paulo (SBEM-SP)

OlhosCuidar dos olhos é fundamental. Isso porque uma parte da retina é composta por muitos vasinhos sanguíneos, que podem ficar comprometidos caso as taxas de glicose não estejam controladas.

Diabéticos têm 40% mais chances de desenvolver glaucoma, doença causada pela pressão alta dos olhos, e 60% mais possibilidade de ter catarata, doença que bloqueia o fluxo de luz para os olhos.

O glaucoma pode ser tratado com medicamentos e cirurgia. Já a catarata, no paciente diabético, se desenvolve mais cedo e progride mais rapidamente. A cirurgia também pode ser indicada, mas é um processo delicado no diabetes, que pode levar a outras complicações.

A retinopatia é uma dessas complicações, podendo apresentar entre os sinais: vista embaçada, flashes de luz no campo visual, perda repentina de visão e manchas na visão, porém, na maior parte das vezes, é completamente assintomática.

O tipo mais comum da retinopatia diabética é o não proliferativo, quando os vasos sanguíneos atrás dos olhos incham, formam bolsas e ficam bloqueados. Uma vez obstruídos, a retina fica sem oxigênio: trata-se da retinopatia proliferativa, muito mais grave.

O tratamento da retinopatia tem mostrado avanços com as técnicas de fotocoagulação, laser e vitrectomia, além do uso de medicamentos intraoculares, mas cabe ao paciente monitorar a saúde ocular pelo menos uma vez ao ano, já que nem sempre a doença apresenta sintomas. Cerca de uma em cada quatro pessoas com diabetes tem retinopatia em algum momento da vida.

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OLHO SAUDÁVEL OLHO DIABÉTICO

Aviso importante: a informação contida neste material não deve ser usada para diagnosticar ou prevenir doenças sem a opinião de um especialista. Antes de iniciar qualquer tratamento, procure um médico.

Doença renalDependendo dos fatores genéticos, controle insuficiente da taxa glicêmica e da pressão arterial do paciente, o diabetes pode comprometer os rins, órgãos responsáveis por filtrar as impurezas do sangue. Isso acontece porque os altos níveis de glicose no sangue fazem o rim filtrar muito mais sangue que o normal, acabando por diluir proteínas na urina, em vez de diluir apenas os resíduos gerados pela digestão dos alimentos.

A microalbuminúria é a ocorrência dessa presença de pequenas quantidades de proteína na urina. Quando detectada em estágio inicial, ela pode ser controlada, mas caso demore a ser diagnosticada, pode levar à falência dos rins, que, sobrecarregados, perdem a capacidade de filtragem e os resíduos ficam acumulados no sangue.

A doença renal terminal leva o paciente a sessões regulares de hemodiálise ou à necessidade de transplante. Entre os sintomas, estão: inchaço, perda de sono, falta de apetite, dor de estômago, fraqueza e dificuldade de concentração.

Para evitar essa complicação, o diabético deve controlar muito bem sua taxa de glicose. Além disso, o controle da pressão arterial e do peso, assim como o hábito de evitar muito sal nos alimentos, não fumar nem ingerir álcool e praticar atividades físicas regularmente são medidas eficientes para o controle da doença renal derivada do diabetes.

AS COMPLICAÇÕES DO DIABETES

Informação ao PacienteSociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia - Regional São Paulo (SBEM-SP)

Todo paciente diabético deve fazer exame que pesquisa a microalbuminúria pelo menos uma vez ao ano.

Pés, pele e calosO diabetes causa danos aos nervos - a chamada neuropatia -, além de má circulação. O paciente diabético deve atentar para a saúde dos pés, principalmente na planta do pé e embaixo do dedão, pois muitas vezes uma simples bolha ou ferimento pode causar complicações muito sérias. Formigamento, dor, sensação de ardência ou de picada e perda de sensibilidade nos pés são alguns sintomas da neuropatia, que também causa alterações no formato dos pés. Quando a circulação está muito danificada, pode até ser necessária a intervenção de um cirurgião vascular.

Calos também são comuns, e a dica é: não trate-os sem o acompanhamento de um bom podólogo, pois o tratamento inadequado pode formar feridas abertas (úlceras). O uso diário de pedra-pomes com o hidratante recomendado pelo médico é indicado.

No frio, redobre o cuidado! Lembre que a sensibilidade nos pés está prejudicada, portanto, escalda-pés são perigosos, pois o paciente pode não sentir as queimaduras.

O cigarro, a ingestão de álcool, o colesterol e pressão arterial descontrolados podem agravar ainda mais as complicações da neuropatia.

Fontes: Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e Dr. Marcio Krakauer, endocrinologista especialista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; diretor da SBEM São Paulo gestão 2017-2018; diretor de Campanhas em Diabetes pela SBD; coordenador do Ambulatório de Diabetes da Liga de Controle do Diabetes da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC)

Como os nervos estão prejudicados e são eles que controlam a umidade e produção de óleo na pele, é comum que a pele dos pés fique ressecada e com rachadura. É importante consultar o médico para saber qual hidratante deve ser usado para massagear os pés, evitando deixar resíduos entre os dedos para não favorecer o aparecimento de fungos e infecções. Uma infecção mal curada pode levar à amputação!

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Rim saudável Rim diabético

Úlceras (feridas)

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Glicose sem controle + tabagismo + infecção mal curada nos pés = doença arterial periférica (neuropatia)