Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and

prospective validation in a clinical trial cohort

Lancet Oncol 2018; 19: 785–98Published Online

May 9, 2018

東京都立墨東病院 源川 結

髄芽腫とは

•原発性脳腫瘍の1%に満たない稀な悪性腫瘍

• 15歳未満の小児に限ると、原発性脳腫瘍の約10%を占め、小児脳腫瘍では最多である

•小児発生が70％で発症年齢のピークは7 歳前後だが、20-40歳の若年成人にも発生する。

•小脳から発生し、第四脳室から充満する形で増大するため、失調症状で発症し、閉塞性水頭症をきたして頭痛や嘔吐、意識障害を引き起こす

Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, et al: CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System TumorsDiagnosed In the United States in 2007-2011. NeuroOncol 16: Suppl 4: iv1-63, 2014

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et a（l eds）: Embryonal tumours. In: WHO Classification of Tumours of the CentralNervous System. IARC, Lyon, 2007, pp132-140

2010年に網羅的な遺伝子解析が行われ、髄芽腫は遺伝子異常に基づき4つのグループに分けられることが判明した

Northcott PA, Korshunov A, Witt H, et al: Medulloblastoma Comprises Four Distinct Molecular Variants. J Clin Oncol29: 1408-14, 2011

• SHH の受容体であるPTCH に先天的な異常をもつGorlin症候群では，約5％に髄芽腫を発症する。• WNTシグナルの下流にあるAPC に先天的な異常をもつTurcot症候群と，TP53 遺伝子の先天性異常であ• るLi-Fraumeni症候群でも髄芽腫を発症する。

Northcott PA, Korshunov A, Witt H, et al: Medulloblastoma Comprises Four Distinct Molecular Variants. J Clin Oncol29: 1408-14, 2011

interpretation

• MBWNT及びMBSHH患者では、既知の癌発現遺伝子における生殖細胞変異の有病率が高いため、遺伝子カウンセリングおよび検査は、

•標準治療として用いるべきである。

•髄芽腫患者の臨床的及び分子的特徴を把握するために、髄芽腫患者の遺伝子スクリーニングをルーティン化して診断することを提案する。

introduction

• 髄芽腫は小脳にできる胚葉系腫瘍で100万人に2-5.8人に発症する。

• 発症原因は大部分が不明で、孤発的に発症する。

• 一方で髄芽腫はいくつかの疾患と併存していることが知られている。

• しかし、生殖細胞系遺伝子変異を有した生存率はまだ知られていない。

• そこで髄芽腫患者1022人の遺伝子的リスクを解析して、後ろ向きコホートで発見された遺伝子と、前向き臨床研究における検証に基づいて、検証した。

methods• 国をまたぐ他施設共同研究

• ３つの後ろ向きコホート研究と４つの前向き臨床研究で登録された髄芽腫患者の血液と腫瘍を全ゲノム解析と全エキソーム解析した

• 髄芽腫の原因遺伝子は、ExACで癌はないと診断されている人を対象を基準として、レアバリアラントに基づいて予測された遺伝子解析を行った。

• Cancer Research Center（ICGC PedBrain; Heidelberg、Germany）、Michael Smith Genome Sciences Center（MAGIC;バンクーバー、カナダ）、マサチューセッツ工科大学、ハーバード大学（ケンブリッジ、MA、米国）、St Jude Children‘s Research Hospital（小児がんゲノム・プロジェクト;米国テネシー州メンフィス）

で解析をした

Retrospective cohort• International Cancer Genome Consortium (ICGC),• the Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium

(MAGIC)• CEFAO series

prospective clinical studies• SJMB03 [NCT00085202] • SJMB12 [NCT01878617]• SJYC07 [NCT00602667],• I-HIT-MED Interpretation [NCT02417324]

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48ヵ月の追跡期間中央値（IQR 28-78）において、49人の5年間の無増悪生存期間は52％（95％CI 40-69）であった。5年間の全生存率は65％（95％CI 52-81）（47人で評価可能）であった。遺伝子変異ごとに無増悪生存期間（logrank p = 0・0056）および全生存期間（log-rank p = 0,00032）が有意に異なった。

【ＡＰＣ】• 1022人の中の7人（乳児1人、小児5人、大人1人 全体の１％）だった。

• 7人のうち2人は部分的または全体の遺伝子欠損を伴っていた。

【ＡＰＣ】

EXP=allele-specific gene expression. MUT=somatic inactivation via single nucleotide variation, insertion, or deletion.LOH=loss of heterozygosity.ND=no somatic alteration detected.

• 1022人中14人

• MBSHHの13/170例（20%）

•全員小児期発症であった。

【TP53】

Figure4

Figure2

【TP53】

13/14人でDNA結合領域（青い部分）にTP53の変異を認めた。

• 1022人中20人

• MBSHHの18/170例

• 17例はinfant

【SUFU/PTCH】

Figure2

Figure4

• 1022人中11人（1%）

• 4/11人でBRCAの複合ヘテロ接合体あり

• その4人はMBSHHを発症し、全員家族歴あり

【BRCA2】

Figure2

Figure4

• 1022人中5人（1%）

• 3人SHH、1人group3、1人はgroup4

• 5人全員ヘテロ接合

【PALB2】

Figure2

Figure4

Figure4• HRDの発現はBRCA2・PALB2変異と相関があった• BRCA2・PALB2変異をもつ12人中9人（75%）でHRD異常を認めた。• MBSHHでHRDをもつ患者の9人中8人で髄芽腫の変異遺伝子をもっていた。（BRCA2 n = 4、PALB2 n = 2およびTP53 n = 2）→HRDがgermline変異と相関があり、マーカーになりうる

※HRD homologous recombination repair deficiency：相同組み換え修復欠損

result

• MBWNTでHRD様変異をもつ唯一の患者で、野生型ATMアレルの体細胞不活性化を認めた。

• MBgroup3でFANCA(n=1), MBgroup4でFANCQ変異を見つけた。

• MBWNTのAPC変異を持つ患者はCTNNB1（βカテニンをコードする遺伝子）における体細胞ミスセンス突然変異を有していなかった

•全体として、APCおよび体細胞CTNNB1突然変異は、MBWNTと診断されている患者のほぼすべて（97％）を占めた。したがって、MBWNT患者のAPC変異についてのみ遺伝カウンセリングを行うことを推奨

discussion

• germline変異による有病率が高いので、MBSSHの患者さんには遺伝子検査を行うことを推奨する。

• 3歳以下の患者では最初にSUFU and PTCH1を

3歳以上の小児ではTP53変異がないかを

→これらで変異がなければPALB2およびBRCA2を検索

discussion

• PALB2・BRCA2はグループ３・４の１-２％で存在

• BRCA2が関連する癌の家族歴や相同組み換え修復欠損がある、またはそのどちらもある場合には遺伝子検査を推奨する

discussion

• PALB2 and BRCA2のgermline変異をもつ髄芽腫ゲノムは、HRDを持つ可能性が高いとわかった。 PALB2 and BRCA2のゲノムの不安定メカニズムの解析は、プラチナベースの化学療法の反応が良好であるかの判定に関与する可能性があり、今後さらなる研究が必要

PARP阻害剤も

• ATMやPTENという新たなgermline変異を見つけたが、よくわからなかった。

discussion