SPIN cohort€¦ · SPIN cohort Sant Pau Initiative on Neurodegeneration Comparació dels nivells de la proteïna TDP43, a plasma i líquid cefaloraquidi, en pacients amb demència

La cohort SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) té com a objectiu aprofundir en el coneixement de les

malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer, la demència amb cossos de Lewy o la degeneració lobular

frontotemporal, a través de l’estudi de marcadors bioquímics i de neuroimatge. Per això sol·licitem la col·laboració de

pacients i de persones voluntàries sanes a qui fem diverses proves neuropsicològiques, analítiques i d’imatge. Les

visites de seguiment estan planificades amb una freqüència anual, i algunes de les proves poden repetir-se

opcionalment en diferents moments del seguiment. Aquesta informació està ajudant a entendre com es relacionen

entre ells els biomarcadors i el rendiment de la memòria i com aquests canvien en el temps.

La col·laboració de més de 750 participants a la cohort SPIN ens ha permès avançar en el coneixement de la

malaltia d’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives i presentar nous resultats a congressos científics i a revistes

mèdiques de prestigi i difusió internacional, pas fonamental per poder dissenyar nous medicaments. A continuació

presentem un resum dels treballs científics que hem realitzat a la Unitat de Memòria de l'Hospital de la Santa Creu i

Sant Pau gràcies als participants de la cohort SPIN.

SPIN cohortSant Pau Initiative on Neurodegeneration

Què és la cohort SPIN?

La cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) tiene como objetivo profundizar en el conocimiento

de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy o la

degeneración lobular frontotemporal, a través del estudio de marcadores bioquímicos y de neuroimagen. Por eso

pedimos la colaboración de pacientes y de personas voluntarias sanas a las que hacemos diversas pruebas

neuropsicológicas, analíticas y de imagen. Las visitas de seguimiento están planificadas con una frecuencia anual, y

algunas de las pruebas podrán repetirse opcionalmente en diferentes momentos del seguimiento. Esta información

está ayudando a entender cómo se relacionan los biomarcadores y el rendimiento de la memoria y cómo cambian en el

tiempo.

La colaboración de más de 750 participantes en la cohorte SPIN nos ha permitido avanzar en el conocimiento de

la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas y presentar nuevos resultados en congresos

científicos y en revistas médicas de prestigio y difusión internacional, paso fundamental para poder diseñar nuevos

medicamentos. A continuación presentamos un resumen de los trabajos científicos que hemos realizado en la Unidad

de Memoria del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau gracias a los participantes de la cohorte SPIN.

¿Qué es la cohorte SPIN?

The main objective of the SPIN cohort (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) is to widen our knowledge of

neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Lewy body dementia and frontotemporal lobe degeneration,

through the study of biochemical and neuroimaging markers (also known as biomarkers). This can only be achieved

through collaboration with patients and healthy volunteers to whom we ask to complete a series of neuropsychological

and analytical tests. Follow-up visits are scheduled annually, and some of the tests can optionally be repeated at

different time points. The information gleaned from these tests helps us to better understand how biomarkers and

memory performance relate to each other and how they change over time.

Thanks to he collaboration of 750+ participants in the SPIN cohort, we have strengthen the knowledge on

Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases, and we have shared our results in international congresses

and in high-impact scientific journals, which is the first step in the design of new treatments. In this document, we

summarize the peer-reviewed publications and scientific communications that have been reported thanks to the 300+

SPIN cohort participants that we have received so far.

What is the SPIN cohort?

Unitat de Memòria. Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Tel: 93 556 59 86. Fax: 93 556 56 02

https://santpaumemoryunit.com @SantPauMemory

https://twitter.com/SantPauMemory


Comparació dels nivells de la proteïna TDP43, a plasma i líquid cefaloraquidi, en pacients amb demència frontotemporal i controls sans

En aquest estudi vam analitzar mostres de plasma i de líquid cefaloraquidi procedents de 88 i 47 participants, respectivament. La proteïna TDP43 en el seu estat fosforilat es va trobar elevada al plasma i líquid cefaloraquidi de pacients amb demència frontotemporal portadors de l’expansió al gen C9orf72 o amb mutació al gen GRN.

Comparación de los niveles de la proteína TDP43, en plasma y líquido cefalorraquídeo, en pacientes con demencia frontotemporal y controles sanos

En este estudio analizamos muestras de plasma y de líquido cefalorraquídeo procedentes de 88 y 47 participantes, respectivamente. La proteína TDP43 en su estado fosforilado se encontró elevada en el plasma y líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia frontotemporal portadores de la expansión en el gen C9orf72 o con mutación en el gen GRN.

Ref: Suárez-Calvet M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 85:684-691

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 85:684-691

1

Plasma phosphorylated TDP-43 levels are elevated in patients with frontotemporal dementia carrying a C9orf72 repeat expansion or a GRN mutationOBJECTIVES: About a half of patients with frontotemporal dementia (FTD) has deposition of phosphorylated TDP-43 protein (pTDP-43) in the brain. We studied pTDP-43 and total TDP-43 levels in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) in healthy controls and patients with FTD, including those carrying a repeat expansion in the C9orf72 gene or a mutation in GRN.METHODS: We included 88 plasma samples of 10 C9orf72 expansion carriers, 5 GRN mutation carriers, 51 patients with FTD without a known mutation and 22 healthy controls. We also obtained CSF samples from 25 patients with FTD (2 with C9orf72 expansion and 3 with a GRN mutation) and 22 healthy controls. We measured pTDP-43 and total TDP-43 levels using sandwich ELISA.RESULTS: Patients carrying the C9orf72 repeat expansion or a GRN mutation had significantly higher plasma and CSF levels of pTDP-43 than the remaining patients with FTD (p<0.05). In addition, plasma pTDP-43 levels were higher in patients with FTD carrying a C9orf72 expansion or GRN mutations than in healthy controls (p<0.05).CONCLUSIONS: Our study shows that plasma pTDP-43 levels may be increased in some genetic forms of FTD known to be associated with TDP-43 proteinopathies.

Scientific abstract





Viabilitat de la punció lumbar per l’estudi de biomarcadors d’Alzheimer a líquid cefaloraquidi: un estudi multicèntric a Espanya

Aquest estudi, elaborat en col·laboració amb CITA-Alzheimer (Sant Sebastià), Hospital Clínic (Barcelona) i amb la Universitat de Gothenburg (Suècia), va demostrar que la punció lumbar és una prova segura per l’anàlisi de marcadors de la malaltia d’Alzheimer i que l’única complicació va ser l’aparició de mal de cap, poc freqüent i d’intensitat lleu a la seva majoria.

Viabilidad de la punción lumbar en el estudio de biomarcadores de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo: un estudio multicéntrico en España

Este estudio, elaborado en colaboración con CITA-Alzheimer (San Sebastián), Hospital Clínic (Barcelona) y con la Universidad de Gothenburg (Suecia), demostró que la punción lumbar es una prueba segura para el análisis de marcadores de la enfermedad de Alzheimer y que la única complicación fue la aparición de dolor de cabeza, poco frecuente y de intensidad leve en su mayoría.

Ref: Alcolea D et al. J Alzheimers Dis. 2014; 39 (4):719-26.

Ref: J Alzheimers Dis. 2014; 39 (4):719-26.

2

Feasibility of lumbar puncture in the study of cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease: a multicenter study in SpainBACKGROUND: Lumbar puncture (LP) is increasingly performed in memory units due to the usefulness of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in the diagnosis of Alzheimer's disease. The feasibility of this procedure in this context, however, is controversial.OBJECTIVE: Our aim was to analyze the incidence of complications and their associated factors so as to determine the impact of LP in the study of CSF biomarkers of Alzheimer's disease.METHODS: In the context of a larger international initiative, we prospectively collected data from 689 participants who underwent LP in three memory units in Spain. Data included demographic factors, headache history, subjective attitude toward the procedure, patient positioning, needle characteristics, volume of CSF extracted, attempts needed, and resting time after CSF acquisition. Five to seven days after the procedure, we asked participants about complications through a semi-structured telephone interview.RESULTS: No adverse events were reported in 441 (64.0%) participants. The most frequent complication was headache, reported by 171 (24.8%) subjects. It was severe in only 17 (2.5%). Headache was more frequent in younger participants and when a cutting-edge needle was used. Back pain was present in 111 (16.1%) cases, and it was associated with female gender, cutting-edge needles, increased number of attempts, and longer resting time after LP. No major complications were reported. The use of pen-point needles showed a trend toward a higher frequency of hematic CSF.CONCLUSION: LP can be safely performed to study CSF biomarkers. The main complication is headache, associated with younger age and use of cutting-edge needles.

Scientific abstract





Relació entre beta-secretasa, marcadors d’inflamació i marcadors d’Alzheimer en líquid cefaloraquidi

Vam analitzar mostres de líquid cefaloraquidi de 194 participants per estudiar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. El marcador d’inflamació YKL-40 es va trobar elevat en participants amb deteriorament cognitiu, fins i tot en fases de deteriorament lleu. Un dels marcadors (sAPPbeta) es va trobar disminuït al grup de demència frontotemporal en relació a la resta de grups.

Relación entre beta-secretasa, marcadores de inflamación y marcadores de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo

Analizamos muestras de líquido cefalorraquídeo de 194 participantes para estudiar proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. El marcador de inflamación YKL-40 se encontró elevado en participantes con deterioro cognitivo, incluso en fases de deterioro leve. Uno de los marcadores (sAPPbeta) se encontró disminuido en el grupo de demencia frontotemporal respecto al resto de grupos.

Ref: Alcolea D et al. J Alzheimers Dis. 2014;42(1):157-67

Ref: J Alzheimers Dis. 2014;42(1):157-67

3

Relationship between β-Secretase, inflammation and core cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's diseaseBACKGROUND: Biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) can track specific pathophysiological pathways underlying Alzheimer's disease (AD). The connection between these biomarkers remains unclear.OBJECTIVE: To study six CSF biomarkers in a clinical cohort of patients with different neurodegenerative conditions.METHODS: We measured markers of amyloid-β protein precursor (AβPP) processing (Aβ42, sAβPPβ, β-secretase activity), neuronal damage (total tau, p-tau), and inflammation (YKL-40) in CSF from 194 participants with the following diagnoses: subjective cognitive impairment or non-amnestic mild cognitive impairment (na-SCI, n = 44), amnestic mild cognitive impairment (aMCI, n = 45), dementia of the Alzheimer type (DAT, n = 59), frontotemporal dementia (FTD, n = 22), and 24 cognitively normal controls. We compared biomarkers between clinical groups and CSF-profile groups, and we analyzed the correlation between biomarkers.RESULTS: CSF levels of sAβPPβ were decreased in FTD patients compared to the other groups. YKL-40 was elevated in DAT and FTD, and also in aMCI patients. CSF Aβ42 correlated positively with β-secretase activity (RS = 0.262) and sAβPPβ (RS = 0.341). CSF YKL-40 correlated positively with total tau (RS = 0.467) and p-tau (RS = 0.429). CSF p-tau and sAβPPβ contributed significantly to distinguish DAT from FTD.CONCLUSIONS: CSF biomarkers of AβPP processing correlate with each other and are decreased in FTD. The inflammatory marker YKL-40 is increased in different neurodegenerative diseases, even in early stages, and it correlates with biomarkers of neurodegeneration. This suggests that inflammation is a common feature in AD and FTD. A combination of CSF biomarkers tracking distinct pathophysiological processes may be useful to classify subjects with neurodegenerative conditions.

Scientific abstract





Anàlisi del gen TREM2 i la seva influència a la malaltia d’Alzheimer i la demència frontotemporal

En aquest estudi multicèntric vam comprovar la importància d’una variant en el gen TREM2 com a factor de risc per la malaltia d’Alzheimer i la demència frontotemporal.

Análisis del gen TREM2 y su influencia en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal

En este estudio multicéntrico comprobamos la importancia de una variante en el gen TREM2 como factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Ref: Ruiz A et al. Neurobiol Aging 2014 35(2):444.e1-4

Ref: Neurobiol Aging 2014 35(2):444.e1-4

4

Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer's disease and frontotemporal dementiaA non-synonymous genetic rare variant, rs75932628-T (p.R47H), in the TREM2 gene has recently been reported to be a strong genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD). Also, rare recessive mutations have been associated with frontotemporal dementia (FTD). We aimed to investigate the role of p.R47H variant in AD and FTD through a multi-center study comprising 3172 AD and 682 FTD patients and 2169 healthy controls from Spain. We found that 0.6% of AD patients carried this variant compared to 0.1% of controls (odds ratio [OR] = 4.12, 95% confidence interval [CI] = 1.21-14.00, p = 0.014). A meta-analysis comprising 32,598 subjects from 4 previous studies demonstrated the large effect of the p.R47H variant in AD risk (OR = 4.11, 95% CI = 2.99-5.68, p = 5.27×10(-18)). We did not find an association between p.R47H and age of onset of AD or family history of dementia. Finally, none of the FTD patients harbored this genetic variant. These data strongly support the important role of p.R47H in AD risk, and suggest that this rare genetic variant is not related to FTD.

Scientific abstract





Relació entre el gruix cortical cerebral i el marcador d’inflamació YKL-40 en líquid cefaloraquidi en fases predemència de la malaltia d’Alzheimer

En aquest estudi, realitzat en col·laboració amb l’Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), vam analitzar el líquid cefaloraquidi i la ressonància magnètica cerebral de 80 voluntaris sans i 27 participants amb deteriorament cognitiu lleu. L’augment de YKL-40 en líquid cefaloraquidi es va relacionar amb una disminució del gruix cortical en àrees cerebrals temporals i parietals.

Relación entre el grosor cortical cerebral y el marcador de inflamación YKL-40 en líquido cefalorraquídeo en fases predemencia de la enfermedad de Alzheimer

En este estudio, realizado en colaboración con el Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), analizamos el líquido cefalorraquídeo y la resonancia magnética cerebral de 80 voluntarios sanos y 27 participantes con deterioro cognitivo ligero. El aumento de YKL-40 en líquido cefalorraquídeo se relacionó con una disminución de grosor cortical en áreas cerebrales temporales y parietales.

Ref: Alcolea D & Vilaplana E et al. Neurobiol Aging. 2015 Jun;36(6):2018-23

Ref: Neurobiol Aging. 2015 Jun;36(6):2018-23

5

Relationship between cortical thickness and cerebrospinal fluid YKL-40 in predementia stages of Alzheimer's diseaseCerebrospinal fluid YKL-40 has been described as a marker of glial inflammation. We aimed to study the relationship between YKL-40 and brain structure and its interactions with core Alzheimer's disease (AD) biomarkers. We measured cortical thickness (CTh) and cerebrospinal fluid biomarkers (amyloid-β 1-42 [Aβ42], total tau, p-tau, and YKL-40) of 80 cognitively normal controls and 27 patients with amnestic mild cognitive impairment. Subjects were classified as Aβ42+ (<550 pg/mL) or Aβ42- (>550 pg/mL). CTh difference maps were derived from the interaction and correlation analyses in the whole sample and within clinical groups. There was a strong correlation between YKL-40 and markers of neurodegeneration (total tau and p-tau). In the whole sample, we found a negative correlation between YKL-40 and CTh in AD vulnerable areas in Aβ42+ subjects but not in Aβ42 participants. Our results suggest that YKL-40 could track the inflammatory processes associated to tau-related neurodegeneration in the presence of the AD pathophysiological process.

Scientific abstract





Marcadors del metabolisme de la proteïna precursora d’amiloide i d’inflamació a la malaltia d’Alzheimer preclínica

Aquest estudi s’ha fet en col·laboració amb CITA-Alzheimer (Sant Sebastià), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Hospital Gregorio Marañón (Madrid), Hospital Virgen de la Arrixaca (Múrcia) i Fundació Reina Sofía (Madrid). Vam analitzar el líquid cefaloraquidi de 266 participants cognitivament sans per mesurar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. Vam observar que els marcadors d’inflamació augmenten en l’envelliment sa i estan relacionats amb marcadors de neurodegeneració.

Marcadores del metabolismo de la proteína precursora de amiloide y de inflamación en la enfermedad de Alzheimer preclínica

Este estudio se ha hecho en colaboración con CITA-Alzheimer (San Sebastián), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Hospital Gregorio Marañón (Madrid), Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia) y Fundación Reina Sofía (Madrid). Analizamos el líquido cefalorraquídeo de 266 participantes cognitivamente sanos para medir proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. Observamos que los marcadores de inflamación aumentan con el envejecimiento sano y están relacionados con marcadores de neurodegeneración.

Ref: Alcolea D et al. Neurology. 2015 Aug 18;85(7):626-33

Ref: Neurology. 2015 Aug 18;85(7):626-33

6

Amyloid precursor protein metabolism and inflammation markers in preclinical Alzheimer diseaseOBJECTIVE: To investigate CSF markers involved in amyloid precursor protein processing, neuronal damage, and neuroinflammation in the preclinical stages of Alzheimer disease (AD) and participants with suspected non-Alzheimer pathology (SNAP).METHODS: We collected CSF from 266 cognitively normal volunteers participating in a cross-sectional multicenter study (the SIGNAL study) to investigate markers involved in amyloid precursor protein processing (Aβ42, sAPPβ, β-secretase activity), neuronal damage (total-tau [t-tau], phospho-tau [p-tau]), and neuroinflammation (YKL-40). We analyzed the relationship among biomarkers, clinical variables, and the APOE genotype, and compared biomarker levels across the preclinical stages of the National Institute on Aging-Alzheimer's Association classification: stage 0, 1, 2, 3, and SNAP.RESULTS: The median age in the whole cohort was 58.8 years (range 39.8-81.6). Participants in stages 2-3 and SNAP had higher levels of YKL-40 than those in stages 0 and 1. Participants with SNAP had higher levels of sAPPβ than participants in stage 0 and 1. No differences were found between stages 0, 1, and 2-3 in sAPPβ and β-secretase activity in CSF. Age correlated with t-tau, p-tau, and YKL-40. It also correlated with Aβ42, but only in APOE ε4 carriers. Aβ42 correlated positively with t-tau, sAPPβ, and YKL-40 in participants with normal Aβ42.CONCLUSIONS: Our findings suggest that inflammation in the CNS increases in normal aging and is intimately related to markers of neurodegeneration in the preclinical stages of AD and SNAP. sAPPβ and β-secretase activity are not useful diagnostic or staging markers in preclinical AD.

Scientific abstract





Hemorràgia subaracnoïdal atraumàtica de la convexitat relacionada amb l’angiopatia amiloide cerebral

L’hemorràgia subaracnoïdal atraumàtica de la convexitat és un tipus infreqüent de sagnat intracranial de causa desconeguda. En aquest treball vam analitzar el líquid cefaloraquidi i ressonància magnètica cerebral de participants amb aquest tipus d’hemorràgia i els vam comparar amb pacients amb angiopatia amiloide (afectació vascular relacionada amb l’acumulació de proteïna amiloide), pacients amb malaltia d’Alzheimer i amb voluntaris sans. Els resultats suggereixen que l’angiopatia amiloide cerebral podria contribuir en l’aparició d’aquest tipus d’hemorràgies.

Hemorragia subaracnoidea atraumática de la convexidad relacionada con la angiopatía amiloide cerebral

La hemorragia subaracnoidea atraumática de la convexidad es un tipo infrecuente de sangrado intracraneal de causa desconocida. En este trabajo analizamos el líquido cefalorraquídeo y resonancia magnética cerebral de sujetos con este tipo de hemorragia y lo comparamos con pacientes con angiopatía amiloide (daño vascular relacionado con el acúmulo de proteína amiloide), pacientes con enfermedad de Alzheimer y con voluntarios sanos. Los resultados sugieren que la angiopatía amiloide cerebral podría contribuir a la aparición de este tipo de hemorragias.

Ref: Martinez-Lizana E et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(5):710-7

Ref: J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(5):710-7

7

Cerebral amyloid angiopathy-related atraumatic convexal subarachnoid hemorrhage: an ARIA before the tsunamiAtraumatic convexal subarachnoid hemorrhage (cSAH) in elderly patients is a rare entity that has been associated with cerebral amyloid angiopathy (CAA) and intracerebral hematomas (ICH). To characterize this entity and to study these associations, 22 patients over 60 with cSAH were included in a multicenter ambispective cohort study. Clinical data, magnetic resonance imaging (MRI) studies, APOE genotyping, and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were evaluated. Results were compared with data from healthy controls (HC), non-cSAH CAA patients (CAAo), and Alzheimer disease patients. Convexal subarachnoid hemorrhage presented with transient sensory or motor symptoms. At follow-up (median 30.7 months), 5 patients had died, 6 survivors showed functional disability (modified Rankins Scale (mRS)>2), and 12 cognitive impairment. Four patients had prior ICH and six had an ICH during follow-up. CSF-Aß40 and Aß42 levels were lower in cSAH and CAAo compared with HC. Convexal subarachnoid hemorrhage presented an APOE-ɛ2 overrepresentation and CAAo had an APOE-ɛ4 overrepresentation. On MRI, all patients fulfilled CAA-modified Boston criteria and 9 showed cortical ischemia in the surrounding cortex or the vicinity of superficial siderosis. The neuropathologic study, available in one patient, showed severe CAA and advanced Alzheimer-type pathology. Convexal subarachnoid hemorrhage in the elderly is associated with cognitive impairment and lobar ICH occurrence. Our findings support the existence of an underlying CAA pathology.

Scientific abstract





Estudi del gen CHCHD10 en pacients amb demència frontotemporal i controls a Espanya

Vam liderar un estudi multicèntric on van participar una vintena d'hospitals de tot el territori espanyol per trobar la rellevància del gen CHCHD10 a la demència frontotemporal i l'esclerosi lateral amiotròfica al nostre entorn.

Estudio del gen CHCHD10 en pacientes con demencia frontotemporal y controles en España

Lideramos un estudio multicéntrico donde participaron una veintena de hospitales de todo el territorio español para hallar la relevancia del gen CHCHD10 en la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica en nuestro entorno.

Ref: Dols-Icardo O et al. Brain. 2015 Dec;138(Pt 12):e400

Ref: Brain. 2015 Dec;138(Pt 12):e400

8

Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis from SpainTo further investigate the role of CHCHD10 in ALS/FTD disease spectrum, we Sanger sequenced its entire codingregion in a comprehensive cohort of Spanish patients of 1224 subjects, distributed in three clinical phenotypes:ALS (n = 423), FTD (n = 709) and FTD-MND (n = 92). Three hundred and nineteen neurologically healthy and unrelated elderly individuals from Spain were also included (mean age at clinical assessment 70.84 +/- 9.59 years, 36.5% females). Our mutation screening of CHCHD10 disclosed two novel mutations: a non-synonymous change (c.34C4T, p.P12S) in a patient with ALS and a nonsense mutation that resulted in a premature stop codon (c.244C4T, p.Q82X) in a patient from the FTD cohort. None of these variants were present in our neurologically healthy control series nor in European samples from public databases.

Scientific abstract





Anàlisi de la variació en nombre de còpies de la regió 17q21.31 i el seu paper en les malalties neurodegeneratives

El gen MAPT s’ha associat a diverses malalties neurodegeneratives. En aquest estudi vam analitzar mostres de 857 participants, on es van incloure voluntaris sans i pacients amb diverses malalties neurodegeneratives (malaltia de Parkinson, demència amb cossos de Lewy, degeneració corticobasal i paràlisi supranuclear progressiva). Vam investigar el paper de les variacions en la regió pròxima al gen MAPT en els diferents grups.

Análisis de la variación en número de copias de la región 17q21.31 y su papel en las enfermedades neurodegenerativas

El gen MAPT se ha asociado a varias enfermedades neurodegenerativas. En este estudio analizamos muestras de 857 participantes, entre los que se incluyeron voluntarios sanos y pacientes con distintas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva). Investigamos el papel de las variaciones en la región próxima al gen MAPT en los distintos grupos.

Ref: Cervera-Carles L et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Mar;171(2):175-80

Ref: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Mar;171(2):175-80

9

Copy number variation analysis of the 17q21.31 region and its role in neurodegenerative diseasesThe H1 haplotype of the 17q21.31 inversion polymorphism has been consistently associated with progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, and Parkinson's disease in Caucasians. Recently, large polymorphic segmental duplications resulting into complex rearrangements at this locus with a high diversity range in human populations have been revealed. We sought to explore whether the two multi-allelic copy number variants that are present in the H1 clade (with segmental duplications of 300 and 218 kilobases in length) could be responsible for the known H1-related risk of developing these neurodegenerative disorders. A total of 857 Spanish subjects including 330 patients with Parkinson's disease, 96 with progressive supranuclear palsy, 55 with corticobasal degeneration, 51 dementia with Lewy bodies, and 325 neurologically healthy controls, were genotyped for the H1/H2 haplotype. Subsequently, the two copy number variants that are characteristic of the H1 haplotype were evaluated through a high-resolution approach based on droplet digital polymerase chain reaction, in all H1 homozygous subjects. The H1 allele was significantly overrepresented in all diagnostic groups compared with controls (Parkinson's disease, P = 0.0001; progressive supranuclear palsy, P = 1.22 × 10(-6) ; corticobasal degeneration, P = 0.0002; and dementia with Lewy bodies, P = 0.032). However, no dosage differences were found for any of the two copy number variants analyzed. The H1 haplotype is associated with the risk of several neurodegenerative disorders, including dementia with Lewy bodies. However, common structural diversity within the 17q21.31-H1 clade does not explain this genetic association.

Scientific abstract





Nivells de la proteïna progranulina a líquid cefalorraquidi a les demències neurodegeneratives primàries

La progranulina és una proteïna que es troba disminuida en sang en alguns tipus de demència frontotemporal. En aquest estudi investiguem la relació entre els seus nivells en sang i en líquid cefalorraquidi i el seu poder per diferenciar diferents tipus de demències neurodegeneratives (malaltia d’Alzheimer, demència amb cossos de Lewy i demència frontotemporal). Tot i que no trobem que sigui útil per la diferenciació dels diferents tipus de demència, podria ser un bon marcador en líquid cefalorraquidi per monitoritzar futurs tractaments dirigits a augmentar-ne els nivells.

Niveles de la proteína progranulina en líquido cefaloraquídeo en las demencias neurodegenerativas primarias

La progranulina es una proteína que se encuentra disminuida en sangre en algunos tipos de demencia frontotemporal. En este estudio investigamos la relación entre sus niveles en sangre y en líquido cefalorraquídeo y su poder para diferenciar distintos tipos de demencias neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal). A pesar de que no encontramos que sea útil para diferenciar los distintos tipos de demencia, podría ser un buen marcador en líquido cefalorraquídeo para monitorizar futuros tratamientos dirigidos a incrementar sus niveles.

Ref: Morenas-Rodríguez E et al. J Alzheimers Dis. 2015;50(2):539-46


10

Progranulin Protein Levels in Cerebrospinal Fluid in Primary Neurodegenerative DementiasBACKGROUND: Progranulin is implicated in frontotemporal dementia (FTD), but its role in other neurodegenerative disorders is unknown.OBJECTIVE: To investigate the levels of progranulin (PGRN) in cerebrospinal fluid (CSF) in different neurodegenerative dementias and their correlation with levels in plasma in cognitively normal subjects.METHODS: We measured PGRN in CSF in 229 patients with amnestic mild cognitive impairment, Alzheimer's disease dementia, sporadic FTD, dementia with Lewy bodies, corticobasal syndrome, or progressive supranuclear palsy. We also measured PGRN in CSF and plasma in 74 cognitively normal individuals. We examined the correlation between PGRN levels in CSF and diagnosis, cortical thickness, genetic factors and other CSF biomarkers. We also investigated the correlation between plasma and CSF levels of PGRN in cognitively normal individuals.RESULTS: CSF levels did not differ across diagnoses or correlate with cortical thickness. Polymorphism rs5848 in GRN influenced CSF PGRN levels, but APOEɛ4 allele did not. Amyloid-β42, t-tau, p-tau, and YKL-40 levels correlated weakly with PGRN in CSF. We found a weak correlation (r = 0.362) between plasma and CSF PGRN levels in cognitively normal individuals.CONCLUSIONS: Our findings do not support a diagnostic value of CSF PGRN in neurodegenerative diseases. Our data confirm that levels of PGRN in plasma do not reflect accurately levels in CSF in cognitively normal controls. These data should be considered in clinical trials aiming to increase PGRN.

Scientific abstract





Autoanticossos anti-β-amiloide a líquid cefalorraquidi i PET d’amiloide a la inflamació relacionada amb angiopatia amiloide cerebral

L'angiopatia amiloide inflamatòria és un subtipus poc freqüent de malaltia vascular cerebral que cursa amb símptomes neurològics provocats per una reacció inflamatòria al cervell. En aquest treball vam estudiar la clínica, la resonància magnètica, el líquid cefalorraquidi i el PET d'amiloide de quatre pacients amb angiopatia amiloide inflamatòria abans i després de l'administració de corticosteroides. La conclusió principal va ser que aquesta malaltia pot ser conseqüència d'una reacció autoimmune contra el dipòsit d'amiloide vascular i que podria estar provocada per autoanticossos anti-β-amiloide.

Autoanticuerpos anti-β-amiloide en líquido cefalorraquídeo y PET de amiloide en la angiopatía amiloide inflamatoria

La angiopatía amiloide inflamatoria es un subtipo poco frecuente de enfermedad vascular cerebral que cursa con síntomas neurológicos provocados por una reacción inflamatoria en el cerebro. Estudiamos la clínica, la resonancia magnética, el líquido cefalorraquídeo y el PET de amiloide de cuatro pacientes con angiopatía amiloide inflamatoria antes y después de la administración de corticoesteroides. La conclusión principal fue que esta enfermedad puede ser consecuencia de una reacción autoinmune contra el depósito de amiloide vascular y que podría estar provocada por autoanticuerpos anti-β-amiloide.

Ref: Carmona-Iragui M et al. J Alzheimers Dis. 2016;50(1):1-7


11

Cerebrospinal Fluid Anti-Amyloid-β Autoantibodies and Amyloid PET in Cerebral Amyloid Angiopathy-Related InflammationWe report a biomarker and genetic evaluation of four patients with cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (CAA-ri) treated with corticosteroids. Patients presented with focal symptomatology and cognitive impairment. MRI revealed cortical microbleeds and asymmetrical hyperintense white matter lesions (WML). Cerebrospinal fluid (CSF) biomarker analyses showed increased anti-Aβ autoantibodies, t-Tau, and p-Tau and decreased Aβ40 and Aβ42. After treatment, focal symptomatology disappeared, and WML and anti-Aβ autoantibodies decreased. The APOEɛ4 allele was overrepresented. Florbetapir-PET showed cortical deposition with lower retention in swollen areas. In the case of suspected CAA-ri, both CSF anti-Aβ autoantibodies levels and Florbetapir-PET could provide highly useful data to guide the correct diagnosis.

Scientific abstract





Avaluació del paper del gen TUBA4A a la degeneració frontotemporal

Recentment el gen TUBA4A s'ha identificat com a un dels gens implicats en l'esclerosi lateral amiotròfica. Algunes de les variants de risc es van trobar en pacients que, a més a més d'aquesta malaltia, patien demència frontotemporal. En aquest estudi es va avaluar el paper del gen TUBA4A en una mostra de 814 pacients amb demència frontotemporal.

Evaluación del papel del gen TUBA4A en la degeneración frontotemporal

Recientemente el gen TUBA4A se ha identificado como uno de los genes implicados en la esclerosis lateral amiotrófica. Algunes de las variantes de riesgo se encontraron en pacientes que, además de esta enfermedad tenían demencia frontotemporal. En este estudio se evaluó el papel del gen TUBA4A en una muestra de 814 pacientes con demencia frontotemporal.

Ref: Dols-Icardo O et al. Neurobiol Aging. 2016 Feb;38:215.e13-4

Ref: Neurobiol Aging. 2016 Feb;38:215.e13-4

12

Assessing the role of TUBA4A gene in frontotemporal degenerationThe tubulin alpha 4a (TUBA4A) gene has been recently associated with amyotrophic lateral sclerosis. Interestingly, some of the mutation carriers were also diagnosed with frontotemporal degeneration (FTD) or mild cognitive impairment. With the aim to investigate the role of TUBA4A in FTD, we screened TUBA4A in a series of 814 FTD patients from Spain. Our data did not disclose any nonsense or missense variant in the cohort, thus suggesting that TUBA4A mutations are not associated with FTD.

Scientific abstract





Biomarcadors en líquid cefaloraquidi en una cohort de pacients amb síndrome de Down

Vam analitzar mostres de líquid cefaloraquidi de 61 participants amb síndrome de Down amb i sense demència per estudiar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. Vam comparar els resultats obtinguts amb els de participants sense síndrome de Down (voluntaris sans i pacients amb malaltia d’Alzheimer). Vam trobar que el perfil de proteïnes en líquid cefaloraquidi de persones amb síndrome de Down i demència era similar al de pacients sense síndrome de Down amb malaltia d’Alzheimer. Aquests resultats són preliminars.

Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo en una cohorte de pacientes con síndrome de Down

Analizamos muestras de líquido cefalorraquídeo de 61 participantes con síndrome de Down con y sin demencia para estudiar proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. Comparamos los resultados obtenidos con los de participantes sin síndrome de Down (voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer). Encontramos que el perfil de proteínas en líquido cefalorraquídeo de personas con síndrome de Down y demencia era similar al de pacientes sin síndrome de Down con enfermedad de Alzheimer. Estos resultados son preliminares.

Ref: Carmona-Iragui M et al. Treball presentat a la Primera Conferència Internacional de la T21 Research Society (Paris, juny 2015) i a la LXVII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia

Ref: Trabajo presentado en Primera Conferencia Internacional de la T21 Research Society (Paris, junio 2015) la LXVII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

13

Cerebrospinal fluid biomarkers in a cohort of Down syndrome patientsBackground: Most patients with Down syndrome (DS) develop presenile onset Alzheimer disease (AD). However, AD diagnosis represents a diagnostic challenge due to the intellectual disability associated with DS. The AD pathophysiological process can be studied using cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers. Methods: We measured markers of amyloid-B protein precursor (APP) processing, (AB42, sAPPB, B-secretase activity), neuronal damage (total tau, p-tau), and inflammation (YKL-40) in CSF from a cohort of DS subjects with and without dementia. Results were compared with data from AD patients and healthy controls (HC) and the correlation between age and biomarkers in the DS cohort was analyzed. Results: We included 30 DS subjects, 13 demented (median age 54.7) and 17 non-demented (median age 41.9); 48 AD patients (median age 72); and 67 HC (median age 57.3). In the DS cohort, we found a correlation between age and AB42, tau, p-tau and YKL-40. Non-demented DS subjects had lower AB42 and YKL-40 than HC, but no differences on other APP processing biomarkers was detected. Demented DS patients had lower AB42 and higher tau, p-tau and YKL-40 levels than non-demented DS patients. There were no differences between Demented DS and AD patients in AB42, sAPPB, injury or inflammatory markers, but demented DS patients had lower B-secretase activity than AD patients.Conclusions: The CSF profile is similar in demented DS subjects and sporadic AD, but an age-associated AD pathophysiological process can be detected in DS without dementia. This finding is compatible with the conceptualization of DS as a form of preclinical AD.

Scientific abstract





Estudi del paper del DNA mitocondrial com a possible biomarcador en la malaltia d’Alzheimer

Recentment s’ha descrit que el contingut de molècules de DNA d’origen mitocondrial al líquid cefalorraquidi podria ser un biomarcador d’interès diagnòstic i pronòstic en l’Alzheimer. Tot i així, els estudis havien utilitzat mostres reduïdes que no permetien extreure conclusions definitives. Nosaltres vam analitzar aquest contingut en una cohort amplia de pacients que es trobaven en diferents fases de la malaltia, així com controls sans i no vam aconseguir trobar cap associació rellevant.

Estudio del papel del DNA mitocondrial como posible biomarcador en la enfermedad de Alzheimer

Recientemente se ha escrito que el conjunto de moléculas de ADN de origen mitocondrial en el líquido cefalorraquídeo podría ser un biomarcador de interés para el diagnóstico y pronóstico en el Alzheimer. No obstante, los estudios habían utilizado muestras reducidas, con lo que no se podía llegar a conclusiones definitivas. Nosotros analizamos el contenido de DNA mitocondrial en una cohorte amplia de pacientes que se hallaban en diferentes fases de la enfermedad de Alzheimer, así como controles sanos. Nuestros resultados no demostraron ninguna asociación significativa.

Ref: Cervera-Carles L et al. Neurobiol Aging. 2017;53:192.e1-192.e4

Ref: Neurobiol Aging. 2017;53:192.e1-192.e4

14

Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in the Alzheimer's disease continuumLow levels of cell-free mitochondrial DNA (mtDNA) in the cerebrospinal fluid (CSF) of Alzheimer's disease (AD) patients have been identified and proposed as a novel biomarker for the disease. The lack of validation studies of previous results prompted us to replicate this finding in a comprehensive series of patients and controls. We applied droplet digital polymerase chain reaction in CSF specimens from 124 patients representing the AD spectrum and 140 neurologically healthy controls. The following preanalytical and analytical parameters were evaluated: the effect of freeze-thaw cycles on mtDNA, the linearity of mtDNA load across serial dilutions, and the mtDNA levels in the diagnostic groups. We found a wide range of mtDNA copies, which resulted in a high degree of overlap between groups. Although the AD group presented significantly higher mtDNA counts, the receiver-operating characteristic analysis disclosed an area under the curve of 0.715 to distinguish AD patients from controls. MtDNA was highly stable with low analytical variability. In conclusion, mtDNA levels in CSF show a high interindividual variability, with great overlap within phenotypes and presents low sensitivity for AD.

Scientific abstract





sAPPβ, YKL-40 i neurofilament light en líquid cefaloraquidi a la degeneració lobular frontotemporal

En aquest treball explorem la utilitat de sAPPβ (un marcador relacionat amb el processament de la proteïna amiloide), YKL-40 (un marcador d'inflamació al sistema nerviós) i NfL (marcador de degeneració neuronal) pel diagnòstic de la degeneració frontotemporal. Analitzem aquests marcadors en més de 300 pacients i voluntaris de 5 centres: Hospital de Sant Pau (Barcelona), Hospital Clínic (Barcelona), Hospital Santa Maria (Lleida), Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) i Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca). La combinació d'aquests marcadors ens va permetre distingir els pacients amb degeneració frontotemporal de pacients amb malaltia d'Alzheimer i de voluntaris sans.

sAPPβ, YKL-40 y neurofilament light en líquido cefalorraquídeo en la degeneración lobular frontemporal

En este trabajo exploramos la utilidad de sAPPβ (un marcador relacionado con el procesamiento de la proteína amiloide), YKL-40 (un marcador de inflamación del sistema nervioso) y NfL (marcador de degeneración neuronal) para el diagnóstico de la degeneración frontotemporal. Analizamos estos marcadores en más de 300 pacientes y voluntarios de 5 centros: Hospital de Sant Pau (Barcelona), Hospital Clínic (Barcelona), Hospital Santa Maria (Lleida), Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) y Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca). La combinación de estos marcadores nos permitió distinguir a los pacientes con degeneración frontotemporal de los pacientes con Alzheimer y de voluntarios sanos.

Ref: Alcolea D et al. Neurology. 2017 Jul 11;89(2):178-188. Treball presentat a "10th International Conference on Frontotemporal Dementias", a la XX Reunió Anual de la Societat Catalana de Neurologia i a

la LXVII Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Neurology. 2017 Jul 11;89(2):178-188. Trabajo presentado en "10th International Conference on Frontotemporal Dementias", en la XX Reunió Anual de la Societat Catalana de Neurologia y en la LXVII

Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología

15

CSF sAPPβ, YKL-40, and neurofilament light in frontotemporal lobar degenerationOBJECTIVE: To analyze the clinical utility of 3 CSF biomarkers and their structural imaging correlates in a large cohort of patients with different dementia and parkinsonian syndromes within the spectrum of frontotemporal lobar degeneration (FTLD).METHODS: We analyzed 3 CSF biomarkers (YKL-40, soluble β fragment of amyloid precursor protein [sAPPβ], neurofilament light [NfL]) and core Alzheimer disease (AD) biomarkers (β-amyloid1-42, total tau, phosphorylated tau) in patients with FTLD-related clinical syndromes (n = 159): behavioral variant of frontotemporal dementia (n = 68), nonfluent (n = 23) and semantic (n = 19) variants of primary progressive aphasia, progressive supranuclear palsy (n = 28), and corticobasal syndrome (n = 21). We also included patients with AD (n = 72) and cognitively normal controls (CN; n = 76). We compared cross-sectional biomarker levels between groups, studied their correlation with cortical thickness, and evaluated their potential diagnostic utility.RESULTS: Patients with FTLD-related syndromes had lower levels of sAPPβ than CN and patients with AD. The levels of sAPPβ showed a strong correlation with cortical structural changes in frontal and cingulate areas. NfL and YKL-40 levels were high in both the FTLD and AD groups compared to controls. In the receiver operating characteristic analysis, the sAPPβ/YKL-40 and NfL/sAPPβ ratios had areas under the curve of 0.91 and 0.96, respectively, distinguishing patients with FTLD from CN, and of 0.84 and 0.85, distinguishing patients with FTLD from patients with AD.CONCLUSIONS: The combination of sAPPβ with YKL-40 and with NfL in CSF could be useful to increase the certainty of the diagnosis of FTLD-related syndromes in clinical practice.CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class III evidence that CSF levels of sAPPβ, YKL-40, and NfL are useful to identify patients with FTLD-related syndromes.

Scientific abstract





Angiopatia amiloide cerebral en la síndrome de Down i en la malaltia d'Alzheimer esporàdica i autosòmica dominant

L'angiopatia amiloide cerebral (AAC) és una malaltia en la qual la proteïna amiloide s'acumula a la paret dels vasos sanguinis cerebrals, sent una causa important d'hemorràgia cerebral i de deteriorament cognitiu. Es troba amb molta freqüència associada a la malaltia d'Alzheimer. En aquest estudi multicèntric internacional estudiem pacients amb malaltia d'Alzheimer esporàdica, malaltia d'Alzheimer genèticament determinada (per una mutació familiar o per síndrome de Down) i controls sans i trobem que la CAA és més freqüent i severa en la malaltia d'Alzheimer genèticament determinada.

Angiopatía amiloide cerebral en síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante

La angiopatía amiloide cerebral (AAC) es una enfermedad en la que la proteína amiloide se acumula en la pared de los vasos sanguíneos cerebrales, siendo una causa importante de hemorragia cerebral y de deterioro cognitivo. Se encuentra con mucha frecuencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. En este estudio multicéntrico internacional estudiamos pacientes con enfermedad de Alzheimer esporádica, enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada (por una mutación familiar o por síndrome de Down) y controles sanos y encontramos que la CAA es más frecuente y severa en la enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada.

Ref: Carmona-Iragui M & Balasa M et al. Alzheimers Dement. 2017 Nov;13(11):1251-1260. Treball presentat a la LXVII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia i al Alzheimer's & Parkinson's Diseases

Congress (ADPD) 2017.

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Nov;13(11):1251-1260. Trabajo presentado en la LXVII Reunión de la Sociedad Española de Neurología y en el Alzheimer's & Parkinson's Diseases Congress (ADPD) 2017.

16

Cerebral amyloid angiopathy in Down syndrome and sporadic and autosomal-dominant Alzheimer's diseaseINTRODUCTION: We aimed to investigate if cerebral amyloid angiopathy (CAA) is more frequent in genetically determined than in sporadic early-onset forms of Alzheimer's disease (AD) (early-onset AD [EOAD]).METHODS: Neuroimaging features of CAA, apolipoprotein (APOE), and cerebrospinal fluid amyloid β (Aβ) 40 levels were studied in subjects with Down syndrome (DS, n = 117), autosomal-dominant AD (ADAD, n = 29), sporadic EOAD (n = 42), and healthy controls (n = 68).RESULTS: CAA was present in 31%, 38%, and 12% of cognitively impaired DS, symptomatic ADAD, and sporadic EOAD subjects and in 13% and 4% of cognitively unimpaired DS individuals and healthy controls, respectively. APOE ε4 genotype was borderline significantly associated with CAA in sporadic EOAD (P = .06) but not with DS or ADAD. There were no differences in Aβ040 levels between groups or between subjects with and without CAA.DISCUSSION: CAA is more frequently found in genetically determined AD than in sporadic EOAD. Cerebrospinal fluid Aβ40 levels are not a useful biomarker for CAA in AD.

Scientific abstract





Viabilitat de la punció lumbar en l'estudi dels biomarcadors de malaltia d'Alzheimer en líquid cefaloraquidi en persones amb síndrome de Down

En aquest treball duem a terme una recerca activa de les complicacions de la punció lumbar realitzada per estudiar biomarcadors d'Alzheimer en persones amb síndrome de Down. Concloem que la punció lumbar en aquesta població és un procediment segur, sent les complicacions detectades lleus i menys freqüents que en població general.

Viabilidad de la punción lumbar en el estudio de los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo en personas con síndrome de Down

En este trabajo llevamos a cabo una búsqueda activa de las complicaciones de la punción lumbar realizada para estudiar biomarcadores de Alzheimer en personas con síndrome de Down. Concluimos que la punción lumbar en esta población es un procedimiento seguro, siendo las complicaciones detectadas leves y menos frecuentes que en población general.

Ref: Carmona-Iragui M et al. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1489-1496.

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1489-1496.

17

Feasibility of Lumbar Puncture in the Study of Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Alzheimer's Disease in Subjects with Down SyndromeBACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is the main medical problem in older adults with Down syndrome (DS). Studies of cerebrospinal fluid (CSF) AD biomarkers are limited and the feasibility of lumbar puncture (LP) is controversial in this population.OBJECTIVE: To analyze the frequency of complications after a LP in DS.METHODS: We collected data from 80 adults with DS that underwent a LP within the Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative. Demographics, cognitive status, headache history, and presence of complications after the LP were recorded in every subject. In 53 of them (active group), this information was collected following a semi-structured and validated protocol that actively looks for complications. Other variables related to the LP procedure were also recorded. A telephone interview to the caregiver was performed 5-7 days after the procedure to ask about complications. Data from 27 subjects (clinical practice group), from whom the presence of complications was obtained in a medical follow-up visit within the three months after the LP, were also included.RESULTS: There were no adverse events in 90% of our participants. The most frequent complication was headache (6.25%); only one subject reported a typical post-lumbar puncture headache with moderate severity that required analgesic treatment. Dizziness (3.75%) and back pain (1.25%) were also reported. All the participants that reported complications belonged to the active group.CONCLUSION: LP can be safely performed to study CSF biomarkers in DS. The reported complications are qualitatively similar to the general population, but are less frequently reported, even when actively searched for.

Scientific abstract





Valor diagnòstic i pronòstic de la combinació de dues proves de memòria verbal en el deteriorament cognitiu lleu causat per la malaltia d'Alzheimer

Analitzem les dades de 202 pacients amb deteriorament cognitiu lleu i de 48 controls sans amb biomarcadors en líquid cefaloraquidi per investigar quina de les dues proves de memòria verbal administrades en l’avaluació neuropsicològica és més sensible i específica per detectar la malaltia d’Alzheimer en una fase precoç. Els resultats han mostrat que els dos tests de memòria (FCSRT i CERAD-llista de paraules) tenen un rendiment similar, i que la seva combinació millora la classificació del deteriorament cognitiu lleu degut a la malaltia d’Alzheimer i permet identificar diferents perfils de progressió. Aquests resultats poden tenir implicacions importants de cara al disseny i reclutament de pacients per assaigs clínics farmacològics.

Valor diagnóstico y pronóstico de la combinación de dos pruebas de memoria verbal en el deterioro cognitivo leve causado por la enfermedad de Alzheimer

Analizamos los datos de 202 pacientes con deterioro cognitivo ligero y 48 controles sanos con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo para investigar cuál de dos pruebas de memoria verbal administradas en la evaluación neuropsicológica es más sensible y específica para detectar la enfermedad de Alzheimer en una fase precoz. Los resultados han mostrado que ambos tests test de memoria (FCSRT y CERAD-lista de palabras) tienen un rendimiento similar, y que su combinación mejora la clasificación del deterioro cognitivo ligero debido a la enfermedad de Alzheimer y permite identificar diferentes perfiles de progresión. Estos resultados pueden tener implicaciones importantes para el diseño y el reclutamiento de pacientes para los ensayos clínicos farmacológicos.

Ref: Illán-Gala I & Sala-Matavera I et al. J Alzheimers Dis. 2017;58(3):909-918. Treball presentat a la LXVIII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia (treball destacat) i en la XIII Conferència Internacional

sobre la Malatia d’Alzheimer i Parkinson

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;58(3):909-918. Trabajo presentado en la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología (trabajo destacado) y en La XIII Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de

Alzheimer y Parkinson

18

Diagnostic and Prognostic Value of the Combination of Two Measures of Verbal Memory in Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer's DiseaseBACKGROUND: Episodic memory impairment is the core feature of typical Alzheimer's disease.OBJECTIVE: To evaluate the performance of two commonly used verbal memory tests to detect mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease (MCI-AD) and to predict progression to Alzheimer's disease dementia (AD-d).METHODS: Prospective study of MCI patients in a tertiary memory disorder unit. Patients underwent an extensive neuropsychological battery including two tests of declarative verbal memory: The Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) and the word list learning task from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease (CERAD-WL). Cerebrospinal fluid (CSF) was obtained from all patients and MCI-AD was defined by means of the t-Tau/Aβ1-42 ratio. Logistic regression analyses tested whether the combination of FCSRT and CERAD-WL measures significantly improved the prediction of MCI-AD. Progression to AD-d was analyzed in a Cox regression model.RESULTS: A total of 202 MCI patients with a mean follow-up of 34.2±24.2 months were included and 98 (48.5%) met the criteria for MCI-AD. The combination of FCSRT and CERAD-WL measures improved MCI-AD classification accuracy based on CSF biomarkers. Both tests yielded similar global predictive values (59.9-65.3% and 59.4-62.8% for FCSRT and CERAD-WL, respectively). MCI-AD patients with deficits in both FCSRT and CERAD-WL had a faster progression to AD-d than patients with deficits in only one test.CONCLUSIONS: The combination of FCSRT and CERAD-WL improves the classification of MCI-AD and defines different prognostic profiles. These findings have important implications for clinical practice and the design of clinical trials.

Scientific abstract





Estudi de l'exoma de pacients amb ELA i DFT concomitant no portadors de l'expansió a C9orf72

L'objectiu d'aquest estudi va ser evaluar la càrrega genètica en 54 pacients diagnosticats d'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i demència frontotemporal (DFT) de forma concomitant, i sense expansió al gen C9orf72, la causa genètica més freqüent d'aquestes malalties. Un 20,4% dels pacients són portadors d'una mutació causant d'ELA/DFT, sent el gen TBK1 el més freqüentment mutat, seguit de SQSTM1. També es van identificar mutacions en els gens TARDBP, VCP, FIG4, TAF15 i ERBB4 (els tres últims associats per primera vegada a DFT). Els resultats suggereixen que existeix una alta freqüència de mutacions en gens causants d'ELA y DFT en pacients amb ambdues malalties concomitants.

Estudio del exoma de pacientes con ELA y DFT concomitante no portadores de la expansión en C9orf72

El objetivo de este estudio fue evaluar la carga genética en 54 pacientes diagnosticados de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT) de forma conomitante, y sin expansión en el gen C9orf72, causa genética más frecuente de ambas enfermedades. Un 20,4% de los pacientes son portadores de una mutación causante de ELA/DFT, siendo el gen TBK1 el más frecuentemente mutado, seguido de SQSTM1. También se identificaron mutaciones en los genes TARDBP, VCP, FIG4, TAF15 y ERBB4 (los tres últimos asociados por primera vez a DFT). Los resultados sugieren que existe una alta frecuencia de mutaciones presente en genes causantes de ELA y DFT en pacientes con ambas enfermedades concomitantes.

Ref: Dols-Icardo O et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Feb;89(2):162-168. Treball presentat al “The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases”

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Feb;89(2):162-168. Trabajo presentado en “The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases”

19

Analysis of known amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia genes reveals a substantial genetic burden in patients manifesting both diseases not carrying the C9orf72 expansion mutationAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are part of a clinical, pathological and genetic continuum.OBJECTIVES: The purpose of the present study was to assess the mutation burden that is present in patients with concurrent ALS and FTD (ALS/FTD) not carrying the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) hexanucleotide repeat expansion, the most important genetic cause in both diseases.METHODS: From an initial group of 973 patients with ALS, we retrospectively selected those patients fulfilling diagnostic criteria of concomitant ALS and FTD lacking the repeat expansion mutation in C9orf72. Our final study group consisted of 54 patients clinically diagnosed with ALS/FTD (16 with available postmortem neuropathological diagnosis). Data from whole exome sequencing were used to screen for mutations in known ALS and/or FTD genes.RESULTS: We identified 11 patients carrying a probable pathogenic mutation, representing an overall mutation frequency of 20.4%. TBK1 was the most important genetic cause of ALS/FTD (n=5; 9.3%). The second most common mutated gene was SQSTM1, with three mutation carriers (one of them also harboured a TBK1 mutation). We also detected probable pathogenic genetic alterations in TAF15, VCP and TARDBP and possible pathogenic mutations in FIG4 and ERBB4.CONCLUSION: Our results indicate a high genetic burden underlying the co-occurrence of ALS and FTD and expand the phenotype associated with TAF15, FIG4 and ERBB4 to FTD. A systematic screening of ALS and FTD genes could be indicated in patients manifesting both diseases without the C9orf72 expansion mutation, regardless of family history of disease.

Scientific abstract





Canvis microestructurals corticals en la degeneració frontotemporal

En aquest treball estudiem una nova tècnica per analitzar els resultats de la ressonància magnètica en pacients amb demència frontotemporal. Amb aquesta nova tècnica podem veure petits canvis en l'escorça cerebral dels pacients. Pensem que pot ser una tècnica molt valuosa per millorar en un futur el diagnòstic dels pacients amb demència frontotemporal.

Cambios microestructurales corticales en la degeneración frontotemporal

En este trabajo estudiamos una nueva técnica para analizar los resultados de la resonancia magnética en pacientes con demencia frontotemporal. Con esta nueva técnica podemos ver pequeños cambios en la corteza cerebral de los pacientes. Pensamos que puede ser una técnica muy valiosa para mejorar en un futuro el diagnóstico de los pacientes con demencia frontotemporal.

Ref: Illán-Gala I & Montal V et al. Alzheimers Dement. 2017 Jul ; 13(7): p1533. Treball presentat a la "Reunión de la Sociedad Española de Neurología", "Reunió Societat Catalana Neurologia", "Global Brain

Health Initiative" i "Alzheimer Association International Conference 2017"

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Jul ; 13(7): p1533. Trabajo presentado en la "Reunión de la Sociedad Española de Neurología", "Reunió Societat Catalana Neurologia", "Global Brain Health Initiative" y

"Alzheimer Association International Conference 2017"

20

Cortical microstructural changes in frontotemporal lobar degeneration: A novel imaging biomarkerBackground: Cortical mean diffusivity (MD) has been recently proposed as an early marker of microstructural changes in Alzheimer’s disease, but has never been evaluated in the frontotemporal lobar degeneration-related syndromes (FTLD-S). We aimed to assess the cortical microstructural changes in different FTLD-S and to compare the results with the atrophy patterns.Methods: Bicenter cross-sectional study. We included healthy controls (HC) and patients fulfilling current diagnostic criteria for the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). All subjects underwent a 3T MRI. CTh and MD were measured in a surface based approach using the Freesurfer and fsl softwares and in-house scripts. We performed group comparisons against age-matched HC for each clinical group.Results: We recruited 113 subjects: 43 HC, 27 bvFTD, 12 svPPA and 31 ALS (11 without cognitive impairment, 13 with cognitive or behavioral impairment and 6 ALS-FTD). We found the expected atrophy maps for each clinical group: frontotemporal regions in the bvFTD group, temporal poles in the svPPA group and lateral temporal areas and motor cortex and temporal areas in the ALS group. In all clinical groups, the mean diffusivity maps included these regions and expanded to other cortical regions known to be affected in the spread of the pathology. In ALS, cortical MD captured subtle microstructural changes in frontotemporal regions.Conclusions: Cortical microstructural changes seem to be more sensitive to capture the cortical changes associated to each FTLD-S. Further studies should address the potential diagnostic utility of cortical MD in FTLD-S at the individual level, its ability to track change, and its relation with other clinical and biochemical measures.

Scientific abstract





Nivells de sAPPβ, YKL-40 i NfL en líquid cefalorraquidi al llarg de l'espectre de la demència frontotemporal i esclerosi lateral amiotròfica

En aquest estudi, els equips de la Unitat de Memòria i la Unitat de Malalties Neuromusculars han col·laborat per analitzar tres marcadors en mostres de líquid cefalorraquidi de més de 170 pacients i voluntaris. L’estudi planteja que un marcador del processament de la proteïna amiloide (sAPPß), un marcador d’inflamació (YKL-40) i un marcador de degeneració neuronal (NfL) al líquid cefaloraquidi podrien ser valuoses eines per a mesurar l’estadiatge i pronòstic dels pacients dins de l’espectre clínic de l’esclerosi lateral amiotròfica i la demència frontotemporal. Els seus resultats demostren que els nivells de sAPPß, de YKL-40 i de NfL al líquid cefaloraquidi tradueixen la neurodegeneració en regions frontotemporals i ajuden a pronosticar la progressió clínica d’aquestes malalties.

Niveles de sAPPβ, YKL-40 y NFL en líquido cefalorraquídeo a lo largo del espectro de la demencia frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica

En este estudio, los equipos de la Unidad de Memoria y la Unidad de Enfermedades Neuromusculares han colaborado para analizar tres marcadores en muestras de líquido cefalorraquídeo de más de 170 pacientes y voluntarios. El estudio plantea que un marcador del procesamiento de la proteína amiloide (sAPPß), un marcador de inflamación (YKL-40) y un marcador de degeneración neuronal (NFL) en el líquido cefalorraquídeo podrían ser valiosas herramientas para medir el estadiaje y pronóstico de los pacientes dentro del espectro clínico de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal. Sus resultados demuestran que los niveles de sAPPß, de YKL-40 y de NFL en el líquido cefalorraquídeo traducen la neurodegeneración en regiones frontotemporales y ayudan a pronosticar la progresión clínica de estas enfermedades.

Ref: Illán-Gala I et al. Neurology. 2018 Oct 23;91(17):e1619-e1628. Treball presentat a la XXII Reunió de la Societat Catalana de Neurologia i guardonat amb el premi Lluís Barraquer Bordas a la millor comunicació

oral i al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Neurology. 2018 Oct 23;91(17):e1619-e1628. Trabajo presentado en la XXII Reunión de la Societat Catalana de Neurologia y galardonado con el premio Lluís Barraquer Bordas a la mejor comunicación oral

y en el "2nd meeting of the International CSF Society"

21

CSF sAPPβ, YKL-40, and NfL along the ALS-FTD spectrumOBJECTIVE: To investigate the clinical utility of 3 CSF biomarkers along the clinical spectrum of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD).METHODS: We analyzed 3 CSF biomarkers: the soluble β-fragment of amyloid precursor protein (sAPPβ), YKL-40, and neurofilament light (NfL) in FTD (n = 86), ALS (n = 38), and a group of age-matched cognitively normal controls (n = 49). Participants with FTD with a CSF profile of Alzheimer disease were excluded. We compared cross-sectional biomarker levels between groups, studied their correlation with cognitive and functional scales (global cognitive z score, frontotemporal lobar degeneration Clinical Dementia Rating, revised ALS Functional Rating Scale, and ALS progression rate), survival, and cortical thickness.RESULTS: We found increased levels of YKL-40 and decreased levels of sAPPβ in both FTD and ALS groups compared to controls. The lowest sAPPβ levels and sAPPβ/YKL-40 ratio were found in the FTD group. In FTD, sAPPβ and the sAPPβ/YKL-40 ratio correlated with the disease severity. In the whole ALS-FTD spectrum, NfL levels and the NfL:sAPPβ ratio correlated with global cognitive performance (r = -0.41, p < 0.001 and r = -0.44, p < 0.001, respectively). In the ALS group, YKL-40 correlated with disease progression rate (r = 0.51, p = 0.001) and was independently associated with shorter survival. In both FTD and ALS groups, the sAPPβ/YKL-40 ratio showed a positive correlation with cortical thickness in frontotemporal regions.CONCLUSIONS: sAPPβ, YKL-40, and NfL could represent valuable tools for the staging and prognosis of patients within the ALS-FTD clinical spectrum.

Scientific abstract





Valor diagnòstic del test de record lliure i facilitat per la detecció de la malaltia d’Alzheimer prodròmica definida per biomarcadors en líquid cefaloraquidi

A la Unitat de Memòria administrem una àmplia bateria de tests per la millor detecció de la pèrdua de memòria. Aquest treball pretén avaluar la capacitat diagnòstica d’un test de memòria verbal episòdica (Test de record lliure i facilitat de Buschke: FCSRT) per la detecció de la malaltia d’Alzheimer prodròmica definida per biomarcadors en líquid cefaloraquidi.Per dur a terme aquest estudi s’han utilitzat dades de 247 pacients amb deteriorament cognitiu lleu amb biomarcadors en líquid cefaloraquidi. Es van obtenir les puntuacions directes y es van convertir a puntuacions escalars segons l’edat i l’escolaritat. Els resultats han mostrat que les puntuacions directes són més precises que les puntuacions escalars per la detecció de la malaltia d'Alzheimer prodròmica, especialment en els pacients joves. Aquests resultats són importants per la pràctica clínica i per la selecció de pacients candidats a assaigs clínics.

Valor diagnóstico del test de recuerdo libre y facilitado para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica definida por biomarcadores en líquido cefalorraquídeo

En la Unidad de Memoria administramos una amplia batería de tests para la mejor detección de la pérdida de memoria. Este trabajo pretende evaluar la capacidad diagnóstica de un test de memoria verbal episódica (Test de recuerdo libre y facilitado de Buschke: FCSRT) para la detección de la Enfermedad de Alzheimer prodrómica definida por biomarcadores en líquido cefalorraquídeo.Para llevar a cabo este estudio se han utilizado los datos de 247 pacientes con deterioro cognitivo ligero con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. Se obtuvieron las puntuaciones directas y se convirtieron a puntuaciones escalares según la edad y la escolaridad. Los resultados han mostrado que las puntuaciones directas son más precisas que las puntuaciones escalares para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica, especialmente en los pacientes jóvenes. Estos resultados son importantes para la práctica clínica y la selección de pacientes candidatos a ensayos clínicos.

Ref: Sala I et al. Treball presentat a la LXIX Reunión de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Trabajo presentado en la LXIX Reunión de la Sociedad Española de Neurología

22

Diagnostic value of the free and facilitated recall test for the detection of prodromal Alzheimer's disease defined by biomarkers in cerebrospinal fluidIn the Memory Unit, a wide battery of tests are administered to detect memory loss. This paper aims to evaluate the diagnostic accuracy of an episodic verbal memory test (Buschke test FCSRT) for the detection of prodromal Alzheimer's disease defined by biomarkers in cerebrospinal fluid.To carry out this study, data from 247 patients with mild cognitive impairment and biomarkers in cerebrospinal fluid have been analyzed. The direct scores were obtained, and they were converted to scalar scores according to age and educational level. Our results show that direct scores are more accurate than scalar scores for the detection of prodromal Alzheimer's disease, especially in young patients. These results are important in clinical practice and for the selection of potential candidates for clinical trials.

Scientific abstract





Canvis en la microestructura cerebral en la malaltia d'Alzheimer

Aquest treball, centrat en la fase pre-clínica de la malaltia d’Alzheimer on encara no es presenten símptomes clínics, té com a resultat principal que el deteriorament del teixit cerebral no segueix un model lineal. Mitjançant l’ús de tècniques de ressonància magnètica, que permeten quantificar els mil·límetres de gruix cortical i quantificar el moviment de l’aigua a la microestructura del cervell per a cadascun dels 326 participants inclosos, l’article mostra com els canvis en el teixit cortical segueixen un model bifàsic. Durant les fases més inicials de la malaltia d’Alzheimer, s’observa un augment de gruix cortical i una menor difusivitat de l’aigua possiblement associats a processos inflamatoris; en canvi, a mesura que la malaltia avança, es detecta una major atrofia cortical i un augment de la difusivitat de l’aigua relacionats amb una pèrdua neuronal.

Cambios en la microestructura cerebral en la enfermedad de Alzheimer

Este trabajo, centrado en la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer, donde todavía no se presentan síntomas clínicos, tiene como resultado principal que el deterioro del tejido cerebral no sigue un modelo lineal. Mediante el uso de técnicas de resonancia magnética, que nos permiten cuantificar los milímetros de grosor cortical y cuantificar como es el movimiento del agua en la microestructura del cerebro para cada uno de los 326 participantes incluidos, el artículo muestra que los cambios en el tejido cortical siguen un modelo bifásico. Durante las fases más iniciales de la enfermedad, se observa un aumento del grosor cortical y una menor difusividad del agua, probablemente asociado a un proceso inflamatorio; en cambio, a medida que avanza la enfermedad, se detecta una mayor atrofia cortical y un aumento de la difusividad del agua relacionado con una pérdida neuronal.

Ref: Montal V et al. Alzheimers Dement. 2018 Mar;14(3):340-351. Treball presentat a la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Alzheimers Dement. 2018 Mar;14(3):340-351. Trabajo presentado en la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

23

Cortical microstructural changes in Alzheimer's diseaseIntroduction: Cortical mean diffusivity (MD) and free water fraction (FW) changes are proposed biomarkers for Alzheimer's disease (AD).Methods: We included healthy control subjects (N = 254), mild cognitive impairment (N = 41), and AD dementia (N = 31) patients. Participants underwent a lumbar puncture and a 3 T magnetic resonance imaging. Healthy control subjects were classified following National Institute on Aging-Alzheimer's Association stages (stage 0, N = 220; stage 1, N = 25; and stage 2/3, N = 9). We assessed the cortical MD, cortical FW, and cortical thickness (CTh) changes along the AD continuum.Results: Microstructural and macrostructural changes show a biphasic trajectory. Stage 1 subjects showed increased CTh and decreased MD and FW with respect the stage 0 subjects. Stage 2/3 subjects showed decreased CTh and increased cortical MD and FW, changes that were more widespread in symptomatic stages.Discussion: These results support a biphasic model of changes in AD, which could affect the selection of patients for clinical trials and the use of magnetic resonance imaging as a surrogate marker of disease modification.

Scientific abstract





El perfil en líquid cefaloraquidi d'un panell de proteïnes sinàptiques en el continu de la malaltia d'Alzheimer

En aquest treball identifiquem 180 proteïnes presents a les conexions entre les neurones o sinapsis, i detectables en líquid cefaloraquidi. Es va seleccionar un panell de 10 d'aquestes proteïnes per la seva avaluació. Algunes proteïnes presentaven una disminució d'un 20% en fases preclíniques de la malaltia d'Alzheimer i totes les proteïnes avaluades van augmentar un 20-40% en fases simptomàtiques de la malaltia. Aquest panell podria ser informatiu sobre la pèrdua de sinapsis associada a la malaltia d'Alzheimer.

El perfil en líquido cefalorraquídeo de un panel de proteínas sinápticas en el continuo de la enfermedad de Alzheimer

En este trabajo, identificamos 180 proteínas presentes en la conexión entre las neuronas (sinapsis) y detectables en líquido cefalorraquídeo. Se seleccionó un panel de 10 de estas proteínas para su evaluación. Algunas proteínas disminuyeron un 20% en fases preclínicas de la enfermedad de Alzheimer y todas las proteínas evaluadas aumentaron un 20-40% en fases sintomáticas de la enfermedad. Este panel podría ser informativo sobre la pérdida de sinapsis asociada a la enfermedad de Alzheimer.

Ref: Belbin O et al. Treball presentat al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Trabajo presentado en el "2nd meeting of the International CSF Society"

24

The cerebrospinal fluid panel profile of synaptic proteins across the entire Alzheimer’s disease continuumBackground: Alzheimer’s disease (AD) is characterised by early and profound synapse loss. Consequently, an in vivo marker of synapse degeneration would be an excellent addition to the AD biomarker arsenal. Methods: The synaptic component of the cerebrospinal fluid (CSF) was characterised by combining high-throughput discovery proteomics with an exhaustive search of the literature and public databases. Evaluation of synapse-specific expression of the panel proteins was achieved by combining quantification in synapse-enriched cortical tissue fractions and array tomography microscopy. The synaptic panel was quantified in CSF samples from 2 independent clinical cohorts (n=140) comprising cognitively healthy controls and all AD clinical and preclinical stages using selected reaction monitoring mass spectrometry. Results: We identified 180 synaptic proteins detectable in the CSF. A panel of 10 synaptic proteins was selected for evaluation. Expression of the synaptic proteins to the human cortical synapse either directly at, or in synapse-associated structures was confirmed for panel proteins. In the CSF, a subset of synaptic proteins were decreased 0.8-fold in subjects at preclinical AD stage 1, before neurodegeneration is widespread (p<0.04). All panel proteins were increased 1.2 to 1.4-fold at the symptomatic stages (p<0.05). Since the CSF profile of synaptic proteins may be confounded at least in part by underlying neurodegeneration, we report a ratio of synaptic proteins to the axonal degeneration marker, neurofilament-light (Nf-L) that could be further informative in subjects with widespread neurodegeneration. Conclusions: We report a non-linear CSF profile for synaptic proteins that is distinct to that of established AD biomarkers. We propose that a set of synaptic proteins can be informative of the underlying synapse loss in AD, particularly at preclinical stages before neuronal loss becomes widespread.

Scientific abstract





Comparació de punts de tall basats en la clínica amb punts de tall basats en PET-amiloide per β-amyloid 1-42 i el quocient β-amyloid 1-42/tTau a la plataforma automatitzada LUMIPULSE® G

En aquest treball en col·laboració amb l'equip de Medicina Nuclear i l'empresa Fujirebio, comparem els punts de tall de biomarcadors en líquid cefaloraquidi basats en criteris clínics (presència o absència de demència), amb els punts de tall basats en la positivitat o negativitat d'amiloidosi cerebral mesurada amb PET. Els punts de tall basats en PET d'amiloide eren més alts incrementant la sensibilitat per detectar persones amb amiloidosi cerebral. En aquest treball incorporem l'ús d'una plataforma automatitzada per la mesura dels biomarcadors de líquid.

Comparación de puntos de corte basados en la clínica con puntos de corte basados en PET amiloide para β-amyloid 1-42 y el cociente β-amyloid 1-42/tTau en la plataforma automatizada LUMIPULSE® G

En este trabajo en colaboración con el equipo de Medicina Nuclear y la empresa Fujirebio, comparamos los puntos de corte de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo basados en criterios clínicos (presencia o ausencia de demencia), con los puntos de corte basados en la positividad o negatividad de amiloidosis cerebral medida por PET. Los puntos de corte basados en PET amiloide fueron más altos incrementando la sensibilidad para detectar personas con amiloidosis cerebral. En este trabajo incorporamos el uso de una plataforma automatizada para la medición de biomarcadores en líquido.

Ref: Alcolea D et al. Treball presentat al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Trabajo presentado en el "2nd meeting of the International CSF Society"

25

Clinical versus amyloid PET-based cut-offs for β-amyloid 1-42 and the ratio β-amyloid 1-42/tTau in the fully automated LUMIPULSE® G platformBackground/aim: Most clinical centers that use CSF biomarkers for diagnosis have determined their cut-off values in a clinical setting, usually comparing a group of patients with Alzheimer’s disease (AD) dementia and cognitively normal controls. For some purposes, however, it might be useful to detect cerebral amyloidosis, even in pre-dementia stages. We aim to determine amyloid PET-based cut-off points for β-amyloid 1-42 (Aβ1-42) and its ratio with total Tau (Aβ1-42/tTau) measured in the fully automated LUMIPULSE G platform (Fujirebio, Japan) and to compare them with clinically-based cut-offs.Methods: A set of 95 CSF samples from participants of the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN) were analyzed using the β-Amyloid 1-42 and Total Tau assays on the fully automated LUMIPULSE G platform. Their clinical diagnosis was mild cognitive impairment (n=40), Alzheimer’s disease (AD) dementia (n=11), other neurodegenerative dementias (n=38) and cognitively normal controls (n=6). All participants underwent amyloid-PET imaging with 18F-Florbetapir, visually rated as positive or negative by an expert reader blind to CSF biomarkers. We determined optimal cut-offs for Aβ1-42 and Aβ1-42/tTau maximizing their Youden J index, and calculated sensitivity, specificity and overall percentage agreement (OPA). We compared these cut-offs with our clinical cut-offs obtained from a group of 70 patients with AD dementia (whose diagnoses were made blind to biomarker results) and 45 age-matched cognitively normal controls. Results: Of the 95 participants, 60 (63%) had a positive amyloid PET scan. For Aβ1-42, the optimal cut-off to detect cerebral amyloid deposition was 1329 pg/ml (sensitivity=92%; specificity=54%; OPA=78%). This was higher than the clinical cut-off of 1103 pg/ml (sensitivity=77%; specificity=60%; OPA=71%). For Aβ1-42/tTau, the optimal cut-off of 3.29 (sensitivity=92%; Specificity=74%; OPA=85%) was also higher than the optimal clinical cut-off of 2.51 (sensitivity=82%; specificity=77%; OPA=80%). Conclusions: Aβ1-42 and Aβ1-42/tTau measured in the fully automated LUMIPULSE G platform have a good overall percentage agreement with amyloid imaging (18F-Florbetapir). Optimal amyloid PET-based cut-offs were higher compared to clinically-based cut-offs. Applying amyloid-based cut-offs allowed the detection of more amyloid positive individuals.

Scientific abstract





Subtipus clínics a la demència amb cossos de Lewy basats en la presentació clínica inicial

La demència amb cossos de Lewy és una malaltia amb una gran heterogeneïtat clínica en la qual tant els símptomes com l’evolució varien àmpliament entre pacients. Aquesta heterogeneïtat clínica està lligada a la gran variabilitat neuropatològica trobada en autòpsia. En aquest treball identifiquem tres subtipus clínics ben diferenciats, basant-nos en els símptomes inicials de la malaltia: un subtipus cognitiu, amb predomini dels símptomes cognitius sobre la resta de símptomes característics i una evolució lenta; un subtipus neuropsiquiàtric, amb una presència marcada d’al·lucinacions visuals i una edat d’inici més elevada; i un subtipus parkinsonià de ràpida evolució, amb un predomini de símptomes motors des de l’inici de la malaltia.

Subtipos clínicos en la demencia con cuerpos de Lewy basados en la presentación clínica inicial

La demencia con cuerpos de Lewy es una enfermedad con una gran heterogeneidad clínica en la que tanto los síntomas como la evolución pueden diferir ampliamente entre pacientes. Esta heterogeneidad clínica está ligada a la gran variabilidad neuropatológica encontrada en autopsia. En este trabajo, basándonos en los síntomas iniciales presentados, identificamos tres subtipos clínicos: un subtipo cognitivo con predominio de los síntomas cognitivos sobre el resto de síntomas característicos y una evolución lenta; un subtipo neuropsiquiátrico con una presencia marcada de alucinaciones visuales y una edad de inicio más elevada; y un subtipo parkinsoniano de rápida evolución con un predominio de síntomas motores desde el inicio de la enfermedad.

Ref: Morenas-Rodríguez E et al. J Alzheimers Dis. 2018;64(2):505-513


26

Clinical Subtypes of Dementia with Lewy Bodies Based on the Initial Clinical PresentationBackground: Dementia with Lewy bodies (DLB) is a heterogeneous disease in which clinical presentation, symptoms, and evolution widely varies between patients.Objective: To investigate the existence of clinical subtypes in DLB based on the initial clinical presentation.Methods: 81 patients with a clinical diagnosis of probable DLB were consecutively included. All patients underwent aneurological evaluation including a structured questionnaire about neuropsychiatric symptoms and sleep, an assessment of motor impairment (Unified Parkinson Disease Rating Scale subscale III), and a formal neuropsychological evaluation. Onset of core symptoms (hallucinations, parkinsonism, and fluctuations) and dementia were systematically reviewed from medical records. We applied a K-means clustering method based on the initial clinical presentation.Results: Cluster analysis yielded three different groups. Patients in cluster I (cognitive-predominant, n = 46) presented more frequently with cognitive symptoms (95.7%, n = 44, p < 0.001), and showed a longer duration from onset to DLB diagnosis (p < 0.001) than the other clusters. Patients in cluster II (neuropsychiatric-predominant, n = 22) were older at disease onset (78.1 ± 5 versus 73.6 ± 6.1 and 73.6 ± 4.2 in clusters I and III, respectively, both p < 0.01), presented more frequently with psychotic symptoms (77.3%, n = 17), and had a shorter duration until the onset of hallucinations (p < 0.001). Patients in cluster III (parkinsonism-predominant, n = 13) showed a shorter time from onset to presence of parkinsonism (p < 0.001) and dementia (0.008).Conclusions: Three subtypes of clinical DLB can be defined when considering the differential initial presentations. The proposed subtypes have distinct clinical profiles and progression patterns.

Scientific abstract





Canvis cerebrals i disrupció de les xarxes corticals de substància gris en adults assimptomàtics en risc de malaltia d'Alzheimer

En aquest estudi emmarcat dins el projecte multicèntric SIGNAL, es van analitzar imatges de resonància magnètica de persones sense símptomes cognitius a les quals es va fer punció lumbar per analitzar biomarcadors en líquid cefaloraquidi. El grup de participants amb nivells baixos d'Aβ1-42 en líquid cefaloraquidi va mostrar engruiximent d'àrees temporals medials i una major desestructuració de xarxes corticals. El grup que a més tenia nivells alts de tau fosforil·lat en líquid cefaloraquidi presentava menys gruix cortical en àrees parietals superiors i orbitofrontal.

Cambios cerebrales y disrupción de las redes corticales de sustancia gris en adultos asintomáticos a riesgo de enfermedad de Alzheimer

En este estudio emmarcado dentro del proyecto multicéntrico SIGNAL, se analizaron imágenes de resonancia magnética de personas sin síntomas cognitivos a las que se hizo punción lumbar para análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. El grupo de participantes con niveles bajos de Aβ1-42 en líquido cefalorraquídeo mostró engrosamiento de áreas temporales mediales y una mayor desestructuración de redes corticales. El grupo que además tenía niveles altos de tau fosforilado en líquido cefalorraquídeo presentaba adelgazamiento en áreas corticales parietal superior y orbitofrontal.

Ref: Cantero JL et al. Neurobiol Aging. 2018 Apr;64:58-67

Ref: Neurobiol Aging. 2018 Apr;64:58-67

27

Cerebral changes and disrupted gray matter cortical networks in asymptomatic older adults at risk for Alzheimer's diseaseThe diagnostic value of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers is well established in Alzheimer's disease, but our current knowledge about how abnormal CSF levels affect cerebral integrity, at local and network levels, is incomplete in asymptomatic older adults. Here, we have collected CSF samples and performed structural magnetic resonance imaging scans in cognitively normal elderly as part of a cross-sectional multicenter study (SIGNAL project). To identify group differences in cortical thickness, white matter volume, and properties of structural networks, participants were split into controls (N = 20), positive amyloid-β (Aβ1-42+) (N = 19), and positive phosphorylated tau (N = 18). The Aβ1-42+ group exhibited thickening of middle temporal regions, while positive phosphorylated tau individuals showed thinning in the superior parietal and orbitofrontal cortices. Subjects with abnormal CSF biomarkers further showed regional white matter atrophy and more segregated cortical networks, the Aβ1-42+ group showing heightened isolation of cingulate and temporal cortices. Collectively, these findings highlight the relevance of combining structural brain imaging and connectomics for in vivo tracking of Alzheimer's disease lesions in asymptomatic stages.

Scientific abstract





Identificació de microRNAs exosomals com a potencials biomarcadors en la demència frontotemporal.

La demència frontotemporal (DFT) és una malaltia neurodegenerativa heterogènia que engloba diversos síndromes clínics, caracteritzats per dèficits conductuals i/o de llenguatge. La gran variabilitat dels síndromes i la manca de biomarcadors específics per a aquesta malaltia dificulta el seu diagnòstic. En aquest estudi hem analitzat els nivells de microARNs (molècules d’ARN petites, no codificants) en el líquid cefaloraquidi de pacients amb DFT, pacients amb Alzheimer i subjectes cognitivament sans, amb l’objectiu d’identificar potencials biomarcadors per a la DFT. Els resultats preliminars mostren diferències en els nivells de 4 espècies de microARNs, entre subjectes sans i pacients. Actualment s’està aprofundint en aquesta línia de recerca per avaluar el paper d’aquests microARNs en la malaltia.

Identificación de microRNAs exosomales como potenciales biomarcadores en la demencia frontotemporal.

La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa heterogenia que engloba distintos síndromes clínicos, caracterizados por déficits conductuales i/o de lenguaje. La gran variabilidad de síndromes y la ausencia de biomarcadores específicos para esta enfermedad, dificulta su diagnóstico. En estudio hemos analizado los niveles de microARNs (moléculas de ARN pequeñas, no codificantes) en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con DFT, pacientes con Alzheimer y sujetos cognitivamente sanos, con el fin de identificar potenciales biomarcadores para la DFT. Los resultados preliminares muestran diferencias en los niveles de 4 especies de microARNs, entre sujetos sanos y pacientes. Actualmente se está profundizando en esta línea de investigación para evaluar el papel de estos microARNs en la enfermedad.

Ref: Cervera-Carles L et al. Treball presentat a la "LXIX Reunión anual de la Sociedad Española de Neurología", i a l’"Annual Meeting of the International Society for Extracellular Vesicles i l’Alzheimer’s

Association International Conference 2018"

Ref: Trabajo presentado en la “LXIX Reunión anual de la Sociedad Española de Neurología” y en el “Annual Meeting of the International Society for Extracellular Vesicles y el Alzheimer’s Association International

Conference 2018 “

28

Identification of exosomal microRNAs as potential biomarkers for frontotemporal dementia.Frontotemporal dementia (FTD) is a heterogeneous entity with several known causal genes, mainly related to RNA regulation. Recent studies have revealed the important role of microRNAs, involved in the modulation of gene expression, in the physiopathology of FTD. Exosomes, containing microRNAs and being present in all biofluids, could act as intermediates in intercellular communication and target signaling pathways related to this disease. This study aims at identifying microRNAs contained in cerebrospinal fluid (CSF) exosomes that could be useful as diagnostic and prognostic biomarkers for FTD. Exosome-associated microRNA levels were determined in 96 CSF samples from patients within the FTD spectrum, 20 patients with Alzheimer’s disease and 28 neurologically healthy controls. Exosomes were characterized by bead-based flow cytometry, using three classical markers: tetraspanins CD9, CD63 and CD81. MicroRNA levels were quantified by quantitative real-time PCR, using oligonucleotides with Locked Nucleid Acids. All three tetraspanins were present in the exosome-enriched fraction isolated from CSF. The amount of RNA extracted from the exosome-enriched fraction proved to be enough to obtain a consistent signal for microRNA quantification. Up to 109 exosome-associated microRNAs (14.5%) were detected in CSF. A total of 26 microRNAs from the screening were selected for further analysis, including previously described microRNAs related to FTD proteins. Few candidate microRNAs appeared to be differently expressed in healthy controls and FTD patients. The use of highly sensitive techniques allows the detection of exosome-associated microRNAs in small volumes of biofluids. Differences in the microRNA profile between healthy controls and FTD patients show their potential as diagnostic biomarkers. Further studies are warranted to assess their possible role as biomarkers and to disentangle the mechanisms involved in the etiology of FTD.

Scientific abstract





MicroRNAs alterats a partir de vesícules extracel·lulars de CSF en taupaties 4R: biomarcadors potencials i mecanismes moleculars.

Utilitzant el líquid cefalorraquidi de pacients que han participat en la cohort SPIN hem pogut aïllar vesícules que es troben presents en aquest biofluid per tal d’estudiar-hi el seu contingut en material genètic (en aquest cas microRNAs). L’estudi del perfil d’expressió d’aquestes molècules en diferents malalties va donar lloc a la detecció d’un perfil concret que només es trobava en un subgrup de pacients que presentaven un tipus de demència frontotemporal. Això podria permetre el desenvolupament d’un nou biomarcador diagnòstic per a aquesta malaltia, que podria ser utilitzat per al seu ús clínic.

MicroRNAs alterados de las vesículas extracelulares de CSF en las taupatías 4R: biomarcadores potenciales y mecanismos moleculares.

Utilizando el líquido cefalorraquídeo de pacientes que han participado en la cohorte SPIN hemos podido aislar vesículas que se encuentran presentes en este biofluidos y estudiar su contenido en material genético (en este caso microRNAs). El estudio del perfil de expresión de estas moléculas en diferentes enfermedades dio lugar a la detección de un perfil concreto que sólo se encontraba en un subgrupo de pacientes que presentaban un subtipo de demencia frontotemporal. Esto podría permitir el desarrollo de un nuevo biomarcador diagnóstico para esta enfermedad, que podría ser utilizado para su uso clínico.

Ref: Cervera-Carles L et al. Treball presentat a 14th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases (Lisboa, Portugal)

Ref: Trabajo presentado en la 14th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases (Lisboa, Portugal)

29

Altered microRNAs from CSF’s extracellular vesicles in 4R-taupathies: potential biomarkers and molecular mechanismsUsing the cerebrospinal fluid of patients who have participated in the SPIN cohort we have been able to isolate vesicles that are present in this biofluid to study their content in genetic material (in this case, microRNAs). The study of the expression profile of these molecules in different diseases resulted in the detection of a specific profile that was only found in a subgroup of patients with a type of frontotemporal dementia. This could allow the development of a new biomarker diagnosis for this disease, which could be used for its clinical use.

Scientific abstract





L’empremta microestructural cortical de la malaltia d’Alzheimer

Recentment s’ha postulat la difusió cortical com a biomarcador sensible per a detectar canvis neurodegeneratius precoços per a la malaltia d’Alzheimer. L’objectiu d’aquest treball era estudiar la sensibilitat d’aquests canvis i comparar-los amb mesures tradicionals com el gruix cortical. Els resultats de l’estudi mostren que efectivament la difusió cortical és més sensible per detectar canvis neurodegeneratius subtils que les mesures tradicionals i proposem una nova empremta microestructural que podrà ser usada com a biomarcador en assajos clínics.

La huella microestructural cortical de la enfermedad de Alzheimer

Recientemente se ha postulado la difusión cortical como biomarcador sensible para detectar cambios neurodegenerativos precoces en la enfermedad de Alzheimer. El objetivo de este trabajo era estudiar la sensibilidad de dichos cambios y compararlos con medidas tradicionales como el grosor cortical. Los resultados del estudio muestran que efectivamente la difusión cortical es más sensible para detectar cambios neurodegenerativos sutiles que las medidas tradicionales y proponemos una nueva huella microestructural que podrá ser usada como biomarcador en ensayos clínicos.

Ref: Vilaplana E et al. Treball presentat a "Organization for Human Brain Mapping" (Roma, Itàlia) i a "Alzheimer's Association International Conference" (Los Angeles, EEUU)

Ref: Trabajo presentado en "Organization for Human Brain Mapping" (Roma, Italia) y en "Alzheimer's Association International Conference" (Los Angeles, EEUU)

30

Cortical microsctructural signature in Alzheimer's diseaseBackground: Cortical mean diffusivity (MD) has been proposed as a potential biomarker for Alzheimer’s disease (AD) (Weston-2015) that could be more sensitive than cortical thickness (CTh) in detecting neurodegenerative changes in sporadic (Montal-2018) and familial AD (Vilaplana-2018). The main objectives of this work are (1) to specifically compare the effect sizes of cortical MD and CTh in symptomatic sporadic AD and, (2) to delineate a cortical MD signature for AD.Method: Cross-sectional design. Subjects were recruited in Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain (https://santpaumemoryunit.com/tag/spin-cohort/), in a work partially funded by Fundació Bancaria La Caixa (DABNI project). All subjects underwent clinical and neuropsychological evaluation, structural and diffusion MRI and CSF and/or amyloid PET. We included healthy controls (HC, n=102), and symptomatic AD patients (AD, n=94) following the NIA-AA 2018 criteria. Structural images were processed with Freesurfer (v6,https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) and diffusion images were processed using our previously published surface-based pipeline (Montal-2018). First, we performed group comparisons (HC vs AD) for MD and CTh, using age and gender as covariates. Second, to determine which modality was more sensitive, we computed the effect sizes for each comparison as well as the sample size estimation. The signification maps were used to draw a cortical MD signature that was used to compute an average MD scalar for every subject, in an independent cohort (ADNI2/GO, http://adni.loni.usc.edu/), to assesses its ability to separate between HC, MCI and AD (NIA-AA 2018 criteria), as well as to track disease progression (CDR-SB) and cognitive measures (ADAS11).Result: In the HC vs mild AD comparison, we found widespread CTh decreases and cortical MD increases. Nevertheless, cortical MD covered more regions (Fig 1) and had stronger effects sizes (Fig 2) than CTh. Notably, cortical MD required lower sample sizes than CTh to find significant differences (Fig 3). We then computed a cortical signature for MD (Figure 4-top). When applied to an independent cohort, the MD signature separated well the clinical groups and tracked the clinical and cognitive progression (Fig 4-bottom).Conclusion: Cortical MD is more sensitive than CTh to detect neurodegenerative changes in AD. We propose a cortical MD AD signature that could be used in clinical trials.

Scientific abstract





Neuroinlamació i gruix cortical a la malaltia d'Alzheimer a la síndrome de Down: estudi d'espectroscòpia de ressonància magnètica

En aquest estudi d'espectroscòpia de ressonància magnètica vam mesurar el mioinositol, un marcador inflamatori, en el continuum de la malaltia d'Alzheimer en la síndrome de Down i la seva correlació amb el gruix cortical en 108 participants. Vam trobar un augment gradual de mioinositol que acompanya els símptomes de la malaltia d'Alzheimer en la síndrome de down i que es correlaciona amb l'aprimament cortical en regions temporals. Aquestes dades posen en relleu el paper de la neuroinflamació.

Neuroinflamación y grosor cortical en la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down: estudio de espectroscopía de resonancia magnética

En este estudio de espectroscopia de resonancia magnética medimos el mioinositol, un marcador inflamatorio, en el continuum de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down y su correlación con el grosor cortical en 108 participantes. Encontramos un aumento gradual de mioinositol que acompaña a los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down y que se correlaciona con el adelgazamiento cortical en regiones temporales. Estos datos ponen en relieve el rol de la neuroinflamación.

Ref: Montal V & Barroeta I et al. Treball presentat a la 3rd Conference Trisomy Research Society (Barcelona)

Ref: Trabajo presentado en la 3rd Conference Trisomy Research Society (Barcelona)

31

Neuroinflamation and cortical atrophy related to Alzheimer’s disease in Down syndrome: a MRI-MRS studyBackground and objectives: Down syndrome (DS) is a genetically determined form of Alzheimer's Disease (AD). Inflammatory processes may play a central role in AD pathophysiology, but few studies have assessed its impact in brain structure. Our objective was to assess the changes in the myo-inositol (mI) in Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)– an inflammatory marker – and its correlation with cortical thickness in the AD continuum in DS.Methods: We recruited 61 subjects with DS and no cognitive decline (aDS) and 15 prodromal (pDS) and 7 demented (dDS) DS patients as well as 25 healthy controls (HC). Participants underwent a single-voxel 3T MRS in the posterior cingulate/precuneus and a 3T structural MRI. Myo-inositol and total creatine (TCr) metabolites levels were computed using Tarquin and cortical thickness (CTh) values with Freesurfer. We performed ANCOVA analyses with Tukey posthoc corrections to assess the mI to TCr ratio differences between groups. We computed the vertex-wise correlation between mI/TCr and CTh. Results: The three DS subgroups showed significant (p<0.05) increases in mI/TCr when compared to HC. Moreover, the aDS subgroup were significantly lower than both the pDS and dDS subgroups, but no differences were found between the pDS and dDS subgroups (Fig1). mI/TCr levels were negatively correlated with CTh in the medial and lateral temporal regions, bilaterally. Conclusions: Our data reveals a gradient of increases of myo-inositol in the AD continuum in the Down Syndrome which correlate with cortical thinning in temporal regions. Our data suggests that neuroinflammation might have a key role in AD pathophysiology in DS.

Scientific abstract





Correlació entre INNOTEST i la plataforma automatitzada LUMIPULSE G per a l'anàlisi de ß-amiloide 1-42 i Tau total

En aquest estudi analitzem la correlació entre dues tècniques d'anàlisi de biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer en líquid cefaloraquidi: Innotest ELISA (tècnica manual) i Lumipulse G (tècnica automatitzada). L'ús de la plataforma automatitzada va reduir la variabilitat analítica. Si bé existia una bona correlació entre l'ELISA no automatitzat i els assajos automatitzats de Lumipulse, els resultats indiquen que és recomanable recalcular i validar els valors de tall clínics tant per Aβ1-42 com per tTau.

Correlación entre INNOTEST y la plataforma automatizada LUMIPULSE G para el análisis de ß-amiloide 1-42 y Tau total

En este estudio analizamos la correlación entre dos técnicas de análisis de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo: Innotest ELISA (técnica manual) y Lumipulse G (técnica automatizada). El uso de la plataforma automatizada redujo la variabilidad analítica. Si bien existía una buena correlación entre el ELISA no automatizado y los ensayos automatizados de Lumipulse, los resultados indican que es recomendable recalcular y validar los valores de corte clínicos tanto para Aβ1-42 como para tTau.

Ref: Alcolea D et al. Treball presentat a la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

Ref: Trabajo presentado en la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

32

Correlation between INNOTEST and the fully automated LUMIPULSE G platform for the analysis of ß-amyloid 1-42 and total TauBackground: Automated immunoassays can reduce the variability in the analysis of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers and are being implemented widely. However, most of the clinical centers that use CSF biomarkers for diagnosis have determined their cut-off values using non-automated ELISA assays. The aim of this study was to assess the correlation between the INNOTEST ELISA (Fujirebio Europe, Belgium) and the fully automated LUMIPULSE G platform (Fujirebio, Japan) for β-amyloid 1-42 (Aβ1-42) and total Tau (tTau) and to verify how this affects our local cut-off values, in addition to a change in collection and storage tubes. Methods: A set of 109 CSF samples from participants of the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration cohort (77 controls, 19 subjective cognitive decline, 13 mild cognitive impairment) were analyzed using the INNOTEST β-AMYLOID(1-42) and hTau Ag assays and the Lumipulse G β-Amyloid 1-42 and Total Tau assays on the fully automated LUMIPULSE G platform. All participants underwent a CSF collection according to two different protocols, B and E, using different collection and storage tubes. Samples collected according to protocol B were analyzed on INNOTEST while samples collected according to protocol E were analyzed on LUMIPULSE. To evaluate the effect of the two protocols on the overall correlation between the two platforms, a subset of samples (n=30; protocol B) was analyzed with the two platforms. Results: The mean within-lab variation for Aβ1-42 and tTau was 1.63% and 0.93% for Lumipulse, and 9.35% and 13.2% for INNOTEST, respectively. In samples that have been processed using the same protocol, the correlation between Lumipulse and INNOTEST was high for both Aβ1-42 (R2=0.91; p<0.05) and tTau (R2=0.95; p<0.05). The regression analysis comparing both immunoassays resulted in a slope of 1.74 (intercept -102pg/ml) for Aβ1-42 and 1.01 (intercept 67pg/ml) for tTau. The analysis between different protocols showed that the tube influenced the slopes and intercepts in the method comparison.Conclusions: The use of an automated platform reduces analytical variability. Although there is a good correlation between non-automated ELISA and the automated Lumipulse assays, it is advisable to recalculate and validate the clinical cut-off values for both Aβ1-42 and tTau.

Scientific abstract





Els canvis en les proteïnes sinàptiques precedeixen els marcadors de la neurodegeneració en la malaltia preclínica d'Alzheimer Líquid cerebrospinal

Un biomarcador de la pèrdua de sinapsis, un esdeveniment precoç en la patofisiologia de la malaltia d'Alzheimer (anterior a la mort neuronal i l'aparició de símptomes), seria un biomarcador pronòstic molt necessari. En aquest estudi, es va intentar identificar i validar nous biomarcadors en LCR de pèrdua de sinapsis a la malaltia d'Alzheimer. Vam identificar 251 proteïnes sinàptiques, de les quals vam seleccionar 22 per a un estudi posterior. Hem confirmat l’expressió específica de 9 d'aquestes proteïnes a la sinapsi humana mitjançant una novedosa tècnica de microscopia i mètodes de fraccionament bioquímic. Es van detectar alteracions en els nivells de diverses d'aquestes proteïnes en persones en fases molt inicials de la malaltia en comparació amb controls sans. Per tant, aquestes proteïnes podrien tenir un valor clínic per avaluar la progressió de la malaltia, especialment en les seves etapes preclíniques.

Los cambios en las proteínas sinápticas preceden a los marcadores de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer preclínica líquido cefalorraquídeo

Un biomarcador de la pérdida de sinapsis, un evento precoz en la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer (anterior a la muerte neuronal y la aparición de síntomas), sería un biomarcador pronóstico muy necesario. En este estudio, se intentó identificar y validar nuevos biomarcadores en LCR de pérdida de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer. Identificamos 251 proteínas sinápticas, de las cuales seleccionamos 22 para un estudio posterior. Hemos confirmado la expresión específica de 9 de estas proteínas en la sinapsis humana mediante una novedosa técnica de microscopía y métodos de fraccionamiento bioquímico. Se detectaron alteraciones en los niveles de varias de estas proteínas en personas en fases muy iniciales de la enfermedad en comparación con controles sanos. Por lo tanto, estas proteínas podrían tener un valor clínico para evaluar la progresión de la enfermedad, especialmente en sus etapas preclínicas.

Ref: Lleó A & Belbin O et al. Mol Cell Proteomics. 2019 Mar;18(3):546-560. Treball presentat a la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

Ref: Mol Cell Proteomics. 2019 Mar;18(3):546-560. Trabajo presentado en la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

33

Changes in Synaptic Proteins Precede Neurodegeneration Markers in Preclinical Alzheimer's Disease Cerebrospinal FluidA biomarker of synapse loss, an early event in Alzheimer's disease (AD) pathophysiology that precedes neuronal death and symptom onset, would be a much-needed prognostic biomarker. With direct access to the brain interstitial fluid, the cerebrospinal fluid (CSF) is a potential source of synapse-derived proteins. In this study, we aimed to identify and validate novel CSF biomarkers of synapse loss in AD. Discovery: Combining shotgun proteomics of the CSF with an exhaustive search of the literature and public databases, we identified 251 synaptic proteins, from which we selected 22 for further study. Verification: We confirmed the specific expression of 9 of these proteins at the human synapse using Array Tomography microscopy and biochemical fractionation methods. Exploration: Using SRM, we monitored these 9 synaptic proteins (20 peptides) in a cohort of CSF from cognitively normal controls and subjects in the pre-clinical and clinical AD stages (n = 80). Compared with controls, peptides from 8 proteins were elevated 1.3 to 1.6-fold (p < 0.04) in prodromal AD patients. Validation: Elevated levels of a GluR4 peptide at the prodromal stage were replicated (1.3-fold, p = 0.04) in an independent cohort (n = 60). Moreover, 7 proteins were reduced at preclinical stage 1 (0.6 to 0.8-fold, p < 0.04), a finding that was replicated (0.7 to 0.8-fold, p < 0.05) for 6 proteins in a third cohort (n = 38). In a cross-cohort meta-analysis, 6 synaptic proteins (Calsyntenin-1, GluR4, Neurexin-2A, Neurexin-3A, Syntaxin-1B and Thy-1) were reduced 0.8-fold (p < 0.05) in preclinical AD, changes that precede clinical symptoms and CSF markers of neurodegeneration. Therefore, these proteins could have clinical value for assessing disease progression, especially in preclinical stages of AD.

Scientific abstract





Els biomarcadors en líquid cefalorraquidi permeten un diagnòstic precís de la malaltia d'Alzheimer en la síndrome de Down

Els biomarcadors del líquid cefaloraquidi són útils en el diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer (MA) en la població general. El nostre objectiu en aquest treball va ser estudiar la seva utilitat diagnòstica en la síndrome de Down (SD), una població amb altíssim risc de MA. Es va seleccionar un grup de persones amb SD sense deteriorament cognitiu i un grup de pacients amb demència per MA i SD del projecte longitudinal prospectiu Down Alzheimer Barcelona Initiative (DABNI). Els participants es van sotmetre a una avaluació neurològica i neuropsicològica integral i una punció lumbar. Es van incloure setanta-quatre participants amb SD. Els biomarcadors de líquid cefaloraquidi van ser útils per al diagnòstic de la MA en persones amb SD, amb alts valors de sensibilitat i especificitat. Els valors de referència aplicats en la població general permeten un diagnòstic precís de l'EA en persones amb SD. No obstant això, és possible que s'hagin d'ajustar per a aquesta població.

Los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo permiten un diagnóstico preciso de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down

Los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo son útiles en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la población general. Nuestro objetivo en este trabajo fue estudiar su utilidad diagnóstica en el síndrome de Down (SD), una población con altísimo riesgo de EA. Se seleccionó un grupo de personas con SD sin deterioro cognitivo y un grupo de pacientes con demencia por EA y SD del proyecto longitudinal prospectivo Down Alzheimer Barcelona Initiative (DABNI). Los participantes se sometieron a una evaluación neurológica y neuropsicológica integral y una punción lumbar. El diagnóstico de EA se hizo de manera ciega a los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo. Se incluyeron setenta y cuatro participantes con SD. Los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo fueron útiles para el diagnóstico de la EA en personas con SD, con altos valores de sensibilidad y especifidad. Los valores de referencia aplicados en la población general permiten un diagnóstico preciso de la EA en personas con SD. Sin embargo, es posible que deban ajustarse para esta población.

Ref: Carmona-Iragui M et al. Treball presentat a la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

Ref: Trabajo presentado en la Alzheimer’s Association International Conference (Chicago, EEUU)

34

Cerebrospinal fluid core biomarkers allow an accurate diagnosis of Alzheimer disease in Down syndromeBackground: Core cerebrospinal fluid biomarkers are useful in Alzheimer disease (AD) diagnosis in the general population. Our aim was to study their diagnostic performance in Down syndrome (DS), a population at ultra high risk for AD. Methods: We selected a group of individuals with DS without cognitive decline and a group of patients with DS and AD dementia with available baseline lumbar puncture from the prospective longitudinal project Down Alzheimer Barcelona Initiative (DABNI). Participants underwent a comprehensive neurological and neuropsychological evaluation and a lumbar puncture. Diagnosis of AD was made blinded to cerebrospinal fluid biomarkers. Core AD biomarker levels -Aβ1-42, tTau and pTau– were determined using ELISA. ROC analyses were performed based on clinical diagnosis, and optimal cut-offs were obtained (DS cut-offs) from our sample by maximizing the Youden index. Results: Seventy-four subjects with DS were included: 53 without cognitive impairment (mean age 37.2) and 24 with AD dementia (mean age 54.7). The areas under the curve were higher than 0.9 por all three biomarkers. When considering abnormal values of Aβ1-42 combined with abnormal tTau levels, general population cut-off correctly classified 66.6% of the sample. The use of calculated DS cut-off values improved the correct classification up to 75%. Conclusions: Cerebrospinal fluid biomarkers are useful for AD diagnosis in DS. General population cut-off values allow an accurate diagnosis of AD in subjects with DS. However, they might need to be adjusted for this population.

Scientific abstract





Biomarcadors de plasma i LCR per al diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer en adults amb síndrome de Down: un estudi transversal

Aquest treball ha revelat que, tant els biomarcadors convencionals de malaltia d’Alzheimer en líquid cefaloraquidi (proteïna Aß amiloide, tau-total i phospho-tau), com els nivells en plasma de la proteïna NfL (Neurofilament Light protein) tenen molt bon rendiment a l’hora de diagnosticar precoçment els símptomes d’aquesta malaltia. Els resultats donen suport a l’ús dels nivells de NfL en plasma com un biomarcador fàcilment accessible i relativament econòmic per diagnosticar els símptomes de la malaltia d’Alzheimer.

Biomarcadores de plasma y LCR para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en adultos con síndrome de Down: un estudio transversal

Este trabajo ha revelado que, tanto los biomarcadores convencionales de enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo (proteína Aβ amiloide, tau-total y phospho-tau), como los niveles en plasma de la proteína NfL (Neurofilament Light protein) tienen muy buen rendimiento a la hora de diagnosticar precozmente los síntomas de esta enfermedad. Los resultados apoyan el uso de los niveles de NfL en plasma como un biomarcador fácilmente accesible y relativamente económico para diagnosticar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Ref: Fortea J et al. Lancet Neurol. 2018 Oct;17(10):860-869

Ref: Lancet Neurol. 2018 Oct;17(10):860-869

35

Plasma and CSF biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease in adults with Down syndrome: a cross-sectional studyBACKGROUND: Diagnosis of Alzheimer's disease in Down syndrome is challenging because of the absence of validated diagnostic biomarkers. We investigated the diagnostic performance of plasma and CSF biomarkers in this population.METHODS: We did a cross-sectional study of adults aged 18 years and older with Down syndrome enrolled in a population-based health plan in Catalonia, Spain. Participants underwent neurological and neuropsychological examination and blood sampling, and a subset underwent a lumbar puncture. Adults with Down syndrome were classified into asymptomatic, prodromal Alzheimer's disease, or Alzheimer's disease dementia groups by investigators masked to biomarker data. Non-trisomic controls were a convenience sample of young (23-58 years) healthy people from the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration. Amyloid-β (Aβ)1-40, Aβ1-42, total tau (t-tau), 181-phosphorylated tau (p-tau; only in CSF), and neurofilament light protein (NfL) concentrations were measured in plasma with a single molecule array assay and in CSF with ELISA. FINDINGS: Between Feb 1, 2013, and Nov 30, 2017, we collected plasma from 282 participants with Down syndrome (194 asymptomatic, 39 prodromal Alzheimer's disease, 49 Alzheimer's disease dementia) and 67 controls; CSF data were available from 94 participants (54, 18, and 22, respectively) and all 67 controls. The diagnostic performance of plasma biomarkers was poor (area under the curve [AUC] between 0·53 [95% CI 0·44-0·62] and 0·74 [0·66-0·82]) except for plasma NfL concentrations, which had an AUC of 0·88 (0·82-0·93) for the differentiation of the asymptomatic group versus the prodromal Alzheimer's disease group and 0·95 (0·92-0·98) for the asymptomatic group versus the Alzheimer's disease dementia group. In CSF, except for Aβ1-40 concentrations (AUC 0·60, 95% CI 0·45-0·75), all biomarkers had a good performance in the asymptomatic versus prodromal Alzheimer's disease comparison: AUC 0·92 (95% CI 0·85-0·99) for Aβ1-42, 0·81 (0·69-0·94) for t-tau, 0·80 (0·67-0·93) for p-tau, and 0·88 (0·79-0·96) for NfL. Performance of the CSF biomarkers was optimal in the asymptomatic versus Alzheimer's disease dementia comparison (AUC ≥0·90 for all except Aβ1-40 [0·59, 0·45-0·72]). Only NfL concentrations showed a strong correlation between plasma and CSF biomarker concentrations in participants with Down syndrome (rho=0·80; p<0·0001).INTERPRETATION: Plasma NfL and CSF biomarkers have good diagnostic performance to detect Alzheimer's disease in adults with Down syndrome. Our findings support the utility of plasma NfL for the early detection of Alzheimer's disease in Down syndrome in clinical practice and clinical trials.FUNDING: Institute of Health Carlos III, Fundació La Marató de TV3, Fundació Bancaria Obra Social La Caixa, Fundació Catalana Síndrome de Down, and Fundació Víctor Grífols i Lucas.

Scientific abstract





Trajectòries de biomarcadors de líquid cefaloraquidi longitudinal al llarg del continuum de la malaltia d'Alzheimer a l'estudi BIOMARKAPD

Aquest estudi ha estat possible gràcies a la col·laboració d’un total de 467 pacients i voluntaris de 15 centres d’arreu del món, (incloent participants de la cohort SPIN), i que es van fer dues o més puncions lumbars durant el seguiment. En les mostres de líquid cefaloraquidi obtingudes en aquestes puncions vam mesurar marcadors que s’utilitzen pel diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer i vam avaluar com aquests marcadors canvien en el temps. Els marcadors de neurodegeneració associats a la proteïna tau augmenten un 2% cada any en persones sanes. En persones amb malaltia d’Alzheimer, tot i que tenen nivells més elevats d’aquestes proteïnes, no hi ha un augment associat a l’edat, sinó que els nivells s’estabilitzen o fins i tot disminueixen. Durant el temps de l’estudi (en alguns participants fins a 6 anys de diferència entre puncions lumbars), en una mateixa persona els valors d’aquests marcadors no canviaven significativament entre la punció inicial i les següents. Un marcador de dany neuronal (NfL) i un marcador de neuroinflamació (YKL-40) sí que van mostrar canvis significatius entre la punció inicial i les següents. Els nostres resultats ens donen informació sobre l’evolució natural d’aquests marcadors en el temps, i això ens serveix per interpretar els possibles efectes de medicaments en assajos clínics.

Trayectorias de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo longitudinales a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer en el estudio BIOMARKAPD

Este estudio ha sido posible gracias a la colaboración de un total de 467 pacientes y voluntarios de 15 centros de todo el mundo, (incluyendo participantes de la cohorte SPIN), y que se hicieron dos o más punciones lumbares durante el seguimiento. En las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas en estas punciones medimos marcadores que se utilizan para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y evaluamos como estos marcadores cambian en el tiempo. Los marcadores de neurodegeneración asociados a la proteína tau aumentan un 2% cada año en personas sanas. En personas con enfermedad de Alzheimer, aunque tienen niveles más elevados de estas proteínas, no hay un aumento asociado a la edad, sino que los niveles se estabilizan o incluso disminuyen. Durante el tiempo del estudio (en algunos participantes hasta 6 años de diferencia entre punciones lumbares), en una misma persona los valores de estos marcadores no cambiaban significativamente entre la punción inicial y las siguientes. Un marcador de daño neuronal (NfL) y un marcador de neuroinflamación (YKL-40) sí mostraron cambios significativos entre la punción inicial y las siguientes. Nuestros resultados nos dan información sobre la evolución natural de estos marcadores en el tiempo, y eso nos sirve para interpretar los posibles efectos de medicamentos en ensayos clínicos.

Ref: Lleó A & Alcolea D et al. Alzheimers Dement. 2019 Jun;15(6):742-753

Ref: Alzheimers Dement. 2019 Jun;15(6):742-753

36

Longitudinal cerebrospinal fluid biomarker trajectories along the Alzheimer’s disease continuum in the BIOMARKAPD studyINTRODUCTION: Within-person trajectories of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in Alzheimer's disease (AD) are not well defined.METHODS: We included 467 subjects from the BIOMARKAPD study with at least two serial CSF samples. Diagnoses were subjective cognitive decline (n = 75), mild cognitive impairment (n = 128), and AD dementia (n = 110), and a group of cognitively unimpaired subjects (n = 154) were also included. We measured baseline and follow-up CSF levels of total tau (t-tau), phosphorylated tau (p-tau), YKL-40, and neurofilament light (NfL). Median CSF sampling interval was 2.1 years.RESULTS: CSF levels of t-tau, p-tau, NfL, and YKL-40 were 2% higher per each year of baseline age in controls (P <.001). In AD, t-tau levels were 1% lower (P <.001) and p-tau levels did not change per each year of baseline age. Longitudinally, only NfL (P <.001) and YKL-40 (P <.02) increased during the study period.DISCUSSION: All four CSF biomarkers increase with age, but this effect deviates in AD for t-tau and p-tau.

Scientific abstract





Microestructura cortical a la variant conductual de la demència frontotemporal: més enllà de l'atròfia

En aquest treball s’avalua una nova tècnica de neuroimatge, la difusivitat mitja cortical, per al diagnòstic dels pacients amb la variant conductual de la demència frontotemporal. Es van estudiar 148 subjectes amb ressonància magnètica reclutats a diferents centres de Barcelona i San Francisco. Aquesta mesura permet quantificar canvis subtils en el cervell, estudiant com és el moviment de l’aigua dins del córtex. La difusivitat mitja cortical va mostrar més sensibilitat que el gruix cortical per detectar els primers canvis corticals en els pacients amb la variant conductual de la demència frontotemporal fins i tot en els casos sense atròfia cortical.

Microestructura cortical en la variante conductual de la demencia frontotemporal: más allá de la atrofia

En este trabajo se evalúa una nueva técnica de neuroimagen, la difusividad media cortical, para el diagnóstico de los pacientes con la variante conductual de la demencia frontotemporal. Se estudiaron 148 sujetos con resonancia magnética reclutados en diferentes centros de Barcelona y San Francisco. Esta medida permite cuantificar cambios sutiles en el cerebro, estudiando como es el movimiento del agua dentro del córtex. La difusividad media cortical mostró más sensibilidad que el grosor cortical para detectar los primeros cambios corticales en los pacientes con la variante conductual de la demencia frontotemporal incluso en los casos sin atrofia cortical.

Ref: Illán-Gala I & Montal V et al. Brain. 2019 Apr 1;142(4):1121-1133.

Ref: Brain. 2019 Apr 1;142(4):1121-1133.

37

Cortical microstructure in the behavioural variant of frontotemporal dementia: looking beyond atrophyCortical mean diffusivity has been proposed as a novel biomarker for the study of the cortical microstructure in Alzheimer’s disease. In this multicentre study, we aimed to assess the cortical microstructural changes in the behavioural variant of frontotemporal dementia (bvFTD); and to correlate cortical mean diffusivity with clinical measures of disease severity and CSF biomarkers (neurofilament light and the soluble fraction beta of the amyloid precursor protein). We included 148 participants with a 3 T MRI and appropriate structural and diffusion weighted imaging sequences: 70 patients with bvFTD and 78 age-matched cognitively healthy controls. The modified frontotemporal lobar degeneration clinical dementia rating was obtained as a measure of disease severity. A subset of patients also underwent a lumbar puncture for CSF biomarker analysis. Two independent raters blind to the clinical data determined the presence of significant frontotemporal atrophy to dichotomize the participants into possible or probable bvFTD. Cortical thickness and cortical mean diffusivity were computed using a surface-based approach. We compared cortical thickness and cortical mean diffusivity between bvFTD (both using the whole sample and probable and possible bvFTD subgroups) and controls. Then we computed the Cohen’s d effect size for both cortical thickness and cortical mean diffusivity. We also performed correlation analyses with the modified frontotemporal lobar degeneration clinical dementia rating score and CSF neuronal biomarkers. The cortical mean diffusivity maps, in the whole cohort and in the probable bvFTD subgroup, showed widespread areas with increased cortical mean diffusivity that partially overlapped with cortical thickness, but further expanded to other bvFTD-related regions. In the possible bvFTD subgroup, we found increased cortical mean diffusivity in frontotemporal regions, but only minimal loss of cortical thickness. The effect sizes of cortical mean diffusivity were notably higher than the effect sizes of cortical thickness in the areas that are typically involved in bvFTD. In the whole bvFTD group, both cortical mean diffusivity and cortical thickness correlated with measures of disease severity and CSF biomarkers. However, the areas of correlation with cortical mean diffusivity were more extensive. In the possible bvFTD subgroup, only cortical mean diffusivity correlated with the modified frontotemporal lobar degeneration clinical dementia rating. Our data suggest that cortical mean diffusivity could be a sensitive biomarker for the study of the neurodegeneration-related microstructural changes in bvFTD. Further longitudinal studies should determine the diagnostic and prognostic utility of this novel neuroimaging biomarker.

Scientific abstract





És la memòria visual un predictor de la conversió a demència en el deteriorament cognitiu lleu? Biomarcadors de neuroimatge per a aquest domini cognitiu

A la malaltia d'Alzheimer (MA) el deteriorament de la memòria episòdica és el símptoma principal. Aquest treball pretén avaluar el rendiment de dues proves mnèsiques visuals utilitzades per detectar deteriorament cognitiu lleu amnèsic (DCLa) i predir la progressió a demència tipus MA i analitzar, si juntament amb biomarcadors de neuroimatge es pot millorar la classificació diagnòstica. Es van mesurar les diferències entre les proves mnèsiques visuals, la seva exactitud diagnòstica i capacitat discriminativa, finalment es va comprovar la combinació de mesures de proves mnèsiques visuals i biomarcadors de neuroimatge per conèixer la predicció de DCLa-MA. Es conclou l'anàlisi que no hi ha diferències significatives entre les dues proves mnèsiques de l'estudi, això podria estar associat a variables intrínseques i / o extrínseques. Referent a l'anàlisi de proves mnèsiques visuals més els biomarcadors, aquests prediuen el diagnòstic en un 53,4%, sent el CERAD-MD la prova que millor prediu el diagnòstic en aquesta cohort.

¿Es la memoria visual un predictor de la conversión a demencia en el deterioro cognitivo leve? Biomarcadores de neuroimagen para este dominio cognitivo

En la enfermedad de Alzheimer (EA) el deterioro de la memoria episódica es el síntoma principal. Este trabajo pretende evaluar el rendimiento de dos pruebas mnésicas visuales utilizadas para detectar deterioro cognitivo leve amnésico (DCLa) y predecir la progresión a demencia tipo EA y analizar, si junto con biomarcadores de neuroimagen se puede mejorar la clasificación diagnóstica. Se midieron las diferencias entre las pruebas mnésicas visuales, su exactitud diagnóstica y capacidad discriminativa, por último se comprobó la combinación de medidas de pruebas mnésicas visuales y biomarcadores de neuroimagen para conocer la predicción de DCLa-EA. Se concluye del análisis que no hay diferencias significativas entre las dos pruebas mnésicas del estudio, esto podría estar asociado a variables intrínsecas y/o extrínsecas. Referente al análisis de pruebas mnésicas visuales más los biomarcadores, éstos predicen el diagnóstico en un 53,4 %; siendo el CERAD-MD la prueba que mejor predice el diagnóstico en esta cohorte.

Ref: Rodríguez-Díaz DC et al. Treball de Fi de Màster de Neurociències (Universitat Autònoma de Barcelona)

Ref: Trabajo de Fin de Máster de Neurociencias (Universidad Autónoma de Barcelona)

38

Is visual memory a predictor of conversion to dementia in mild cognitive impairment? Biomarkers of neuroimaging for this cognitive domainIn Alzheimer's disease (AD) the deterioration of episodic memory is the main symptom. This work aims to evaluate the performance of two visual mnesic tests used to detect mild cognitive impairment (MCI) and predict the progression to AD dementia and analyze if, together with neuroimaging biomarkers, the diagnostic classification can be improved. The differences between the visual mnesic tests, their diagnostic accuracy and discriminative capacity were measured. Finally, the combination of visual mnesic tests and neuroimaging biomarkers was verified to know the prediction of MCI-AD. It is concluded from the analysis that there are no significant differences between the two mnesic tests of the study, this could be associated to intrinsic and / or extrinsic variables. Regarding the analysis of visual mnesic tests plus biomarkers, they predict the diagnosis in 53.4%; being the CERAD-MD the test that best predicts the diagnosis in this cohort.

Scientific abstract





Valor diagnòstic del test de Buschke per a la detecció de la malaltia d'Alzheimer prodròmica definida per biomarcadors en el líquid cefaloraquidi

El test de record selectiu lliure i facilitat (o test d'Buschke) s'ha proposat com una eina útil per al diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer prodròmica, la fase més lleu de la malaltia d'Alzheimer quan el pacient és independent per a les activitats de la vida diària. En concret, la síndrome amnèsica de tipus hipocàmpic (SATH) s'ha relacionat amb la malaltia d'Alzheimer prodròmica en pacients amb deteriorament cognitiu lleu (DCL). El present estudiem el valor diagnòstic del test de Buschke i la SATH per a la detecció de la malaltia d'Alzheimer prodròmica, definida per biomarcadors en en el líquid cefalorraquidi. Trobem que, el test de Buschke i la SATH tenen un baix valor diagnòstic si es consideren de forma aïllada per al diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer prodròmica en pacients amb DCL. De fet, només el 50% dels pacients amb SATH tenien una malaltia d'Alzheimer prodròmica. El perfil cognitiu dels pacients amb malaltia d'Alzheimer es va caracteritzar per unes pitjors puntuacions de memòria i llenguatge.

Valor diagnóstico del test de Buschke para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica definida por biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo

El test de recuerdo selectivo libre y facilitado (o test de Buschke) se ha propuesto como una herramienta útil para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer prodrómica, la fase más leve de la enfermedad de Alzheimer cuando el paciente es independiente para las actividades de la vida diaria. En concreto, el síndrome amnésico de tipo hipocámpico (SATH) se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer prodrómica en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL). El presente estudiamos el valor diagnóstico del test de Buschke y el SATH para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica, definida por biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo. Encontramos que, el test de Buschke y el SATH tienen un bajo valor diagnóstico si se consideran de forma aislada para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer prodrómica en pacientes con DCL. De hecho, solo el 50% de los pacientes con SATH tenían una enfermedad de Alzheimer prodrómica. El perfil cognitivo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer se caracterizó por unas peores puntuaciones de memoria y lenguaje.

Ref: Illán-Gala I et al. Treball de Fi de Màster de Neuropsicologia (Universitat Oberta de Catalunya)

Ref: Trabajo de Fin de Máster de Neuropsicología (Universitat Oberta de Catalunya)

39

Diagnostic value of the Buschke test for the detection of prodromal Alzheimer's disease defined by biomarkers in the cerebrospinal fluidThe free and cued selective reminding test (or Buschke test) has been proposed as a useful tool for the diagnosis of prodromal Alzheimer's disease, the mildest phase of Alzheimer's disease when the patient is independent for the activities of daily life. Specifically, amnestic syndrome of the hippocampal type (SATH) has been associated with prodromal Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. We present the diagnostic value of the Buschke test and the SATH for the detection of prodromal Alzheimer's disease, defined by biomarkers in the cerebrospinal fluid. We found that, the Buschke test and the SATH have a low diagnostic value if considered in isolation for the diagnosis of prodromal Alzheimer's disease in patients with MCI. In fact, only 50% of patients with SATH had prodromal Alzheimer's disease. The cognitive profile of patients with Alzheimer's disease was characterized by poorer memory and language scores.

Scientific abstract





Avaluació conductual en Degeneració lobular frontotemporal: un estudi neuropsicològic

Normalment, l'avaluació de les alteracions del comportament a la degeneració lobular frontotemporal (FTLD) es basa en la informació dels familiars. No obstant això, alguns problemes de comportament poden ser sutils i no sempre es poden detectar observadors sense experiència. Per tant, avaluem l’interès clínic d’ús d’una escala (SBOC) completada per un especialista en Neurologia que avaluarà el comportament socioemocional del pacient durant l’entrevista clínica. Els resultats han mostrat que el SBOC discrimina adequadament els diferents subtipus de FTLD i es correlaciona amb l’avaluació basada en informadors. Això dona suport al seu interès en la pràctica clínica i la investigació per tenir mesures complementàries, i possiblement més objectivess, dels patrons de la conducta en pacients amb FTLD.

Evaluación conductual en Degeneración Lobular Frontotemporal: un estudio neuropsicológico

Normalmente, la evaluación de las alteraciones del comportamiento en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD) se basa en la información de los familiares. Sin embargo, algunos problemas de comportamiento pueden ser sutiles y no siempre los puede percibir un observador no experto. Por lo tanto, evaluamos el interés clínico de usar una escala (SBOC) completada por un especialista en Neurología que evalúa el comportamiento socioemocional del paciente durante la entrevista clínica. Los resultados mostraron que el SBOC discrimina adecuadamente los diferentes subtipos de FTLD y se correlaciona bien con la evaluación basada en informadores. Esto apoya su interés en el entorno clínico y de investigación para tener mediciones complementarias, y posiblemente más objetivas, de trastornos de la conducta en pacientes con FTLD.

Ref: Garrido-Abril O et al. Treball de Fi de Màster en Neurociències (Universitat de Barcelona)

Ref: Trabajo de Fin de Máster en Neurociencias (Universidad de Barcelona)

40

Behavioral evaluation in Frontotemporal Lobar Degeneration: a neuropsychological studyTypically, the evaluation of behavioral disturbances in frontotemporal lobar degeneration (FTLD) relies on relatives’ feedback. However, some behavioral impairment might be subtle and not always noticed by a non-expert observer. We therefore assessed the clinical interest of using a scale (SBOC) filled by a neurologist that evaluates patient socioemotional behavior during the clinical interview. Results showed that the SBOC properly discriminates different subtype of FTLD and correlates well with informant-based evaluation. This supports its interest in clinical and research setting to have complementary, and possibly more objective, measurement of behavioral disturbances in FTLD.

Scientific abstract





Impacte del volum d’emmagatzematge de LCR en l’anàlisi dels biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer en una plataforma automatitzada

En aquest treball avaluem la influència que pot exercir el volum d'ompliment dels tubs de recollida i emmagatzematge de líquid cefaloraquidi en la quantificació de biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer. Observem que els nivells d'Aβ1-42 i d'Aβ1-40 disminuïen quan el tub contenia menor volum de líquid (major proporció de superfície/volum). Aquest descens es compensava parcialment amb l'ús de la ràtio Aβ1-42 / Aβ1-40. Els nivells de t-Tau i de p-Tau no es van veure influenciats per aquesta condició preanalítica.

Impacto del volumen de almacenamiento de CSF en el análisis de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en una plataforma automatizada

En este trabajo evaluamos la influencia que puede ejercer el volumen de llenado de los tubos de recogida y almacenamiento de líquido cefalorraquídeo en la cuantificación de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Observamos que los niveles de Aβ1-42 y de Aβ1-40 disminuían cuando el tubo contenía menor volúmen de líquido (mayor proporción de superfície/volumen). Este descenso se compensaba parcialmente con el uso del ratio Aβ1-42/Aβ1-40. Los niveles de t-Tau y de p-Tau no se vieron influenciados por esta condición preanalítica.

Ref: Delaby C et al. Clin Chim Acta. 2019 Mar;490:98-101

Ref: Clin Chim Acta. 2019 Mar;490:98-101

41

Impact of CSF storage volume on the analysis of Alzheimer's disease biomarkers on an automated platformOBJECTIVES: To assess the potential influence of the ratio between the storage tube surface area and the volume of cerebrospinal fluid (CSF) (surface/volume) on the quantifications of four Alzheimer's disease (AD) biomarkers on the Lumipulse G600II automated platform.METHODS: CSF samples of 10 consecutive patients were stored in 2 ml polypropylene tubes containing four different CSF volumes: 1.5 ml, 1 ml, 0.5 ml and 0.25 ml. Concentration of CSF Aβ1-42, Aβ1-40, t-Tau and p-Tau were measured in all aliquots using the LUMIPULSE G600II automated platform from Fujirebio.RESULTS: Levels of CSF Aβ1-42 and Aβ1-40 were lower in samples stored with lower volumes (higher surface/volume ratios). This decrease was partly compensated by using the ratio Aβ1-42/Aβ1-40. Quantification of t-Tau and p-Tau were not influenced by this pre-analytical condition.CONCLUSION: The surface/volume ratio can potentially influence the results of amyloid AD biomarkers. It appears essential to take into account the surface/volume ratio of the storage tubes when quantifying CSF biomarkers in clinical routine.

Scientific abstract





Concordança entre la imatge de 18F-Florbetapir (PET amiloide) i els marcadors de líquid cefaloraquidi Aβ1-42, Aβ1-40, Tau i pTau mesurats a la plataforma LUMIPULSE G totalment automatitzada

Comparem la concordança entre la plataforma Lumipulse, que permet el mesurament de biomarcadors d'Alzheimer en líquid cefaloraquidi de manera automatitzada, i la tècnica d'imatge PET amiloide mitjançant 18F-florbetapir. Totes dues tècniques permeten detectar canvis biològics associats a la malaltia d'Alzheimer en fases molt inicials de la malaltia.La disponibilitat de totes dues proves en els mateixos participants de la cohort SPIN va permetre establir punts de tall òptims per a la plataforma Lumipulse, que podran ser utilitzats en la rutina clínica. Entre els marcadors d'amiloïdosi, la ràtio Aβ1-42 / Aβ1-40 va ser el que va tenir major concordança i millor correlació amb el PET d'amiloide.

Concordancia entre la imagen de 18F-Florbetapir (PET amiloide) y los marcadores de líquido cefalorraquídeo Aβ1-42, Aβ1-40, Tau y pTau medidos en la plataforma LUMIPULSE G totalmente automatizada

Comparamos la concordancia entre la plataforma Lumipulse, que permite la medición de biomarcadores de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo de manera automatizada, y la técnica de imagen PET amiloide mediante 18F-florbetapir. Ambas técnicas permiten detectar cambios biológicos asociados a la enfermedad de Alzheimer en fases muy iniciales de la enfermedad.La disponibilidad de ambas pruebas en los mismos participantes de la cohorte SPIN permitió establecer puntos de corte óptimos para la plataforma Lumipulse, que podrán ser utilizados en la rutina clínica. Entre los marcadores de amiloidosis, el ratio Aβ1-42/Aβ1-40 fue el que tuvo mayor concordancia y mejor correlación con el PET de amiloide.

Ref: Alcolea D et al. Ann Clin Transl Neurol 2019 Sep;6(9):1815-1824

Ref: Ann Clin Transl Neurol 2019 Sep;6(9):1815-1824

42

Agreement of Amyloid PET and CSF Biomarkers for Alzheimer's Disease on LumipulseObjective: To determine the cutoffs that optimized the agreement between 18 F-Florbetapir positron emission tomography (PET) and Aβ1-42, Aβ1-40, tTau, pTau and their ratios measured in cerebrospinal fluid (CSF) on the LUMIPULSE G600II instrument, we quantified the levels of these four biomarkers in 94 CSF samples from participants of the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN cohort) using the Lumipulse G System with available 18 F-Florbetapir imaging.Methods: Participants had mild cognitive impairment (n = 35), AD dementia (n = 12), other dementias or neurodegenerative diseases (n = 41), or were cognitively normal controls (n = 6). Levels of Aβ1-42 were standardized to certified reference material. Amyloid scans were assessed visually and through automated quantification. We determined the cutoffs of CSF biomarkers that optimized their agreement with 18 F-Florbetapir PET and evaluated concordance between markers of the amyloid category.Results: Aβ1-42, tTau and pTau (but not Aβ1-40) and the ratios with Aβ1-42 had good diagnostic agreement with 18 F-Florbetapir PET. As a marker of amyloid pathology, the Aβ1-42/Aβ1-40 ratio had higher agreement and better correlation with amyloid PET than Aβ1-42 alone.Interpretation: CSF biomarkers measured with the Lumipulse G System show good agreement with amyloid imaging in a clinical setting with heterogeneous presentations of neurological disorders. Combination of Aβ1-42 with Aβ1-40 increases the agreement between markers of amyloid pathology.

Scientific abstract





Prevalença de trastorns del son en adults amb síndrome de Down: estudi comparatiu de resultats auto-reportats, actigràfics i polisomnogràfics (col·laboració amb la Unitat Multidisciplinar del Son de l'Hospital Sant Pau)

Les dades publicades que avaluen el son en adults amb síndrome de Down (SD) són minses. Recentment el nostre grup ha estudiat la prevalença dels trastorns del son en els adults amb SD, comparant les mesures de son subjectives reportades pels cuidadors mitjançant qüestionaris, amb mesures objectives mitjançant proves que avaluen el son com la actigrafia i la polisomnografia. Tot i que els participants no van ser derivats específicament per presentar queixes de son, vam observar una prevalença de trastorns del son molt alta (74%), presentant fins al 78% dels subjectes una síndrome d'apnea obstructiva del son. Aquestes troballes a més, no van ser detectats per les mesures de son auto-reportades o reportades pels cuidadors

Prevalencia de trastornos del sueño en adultos con síndrome de Down: un estudio comparativo de hallazgos autoinformados, actigráficos y polisomnográficos (colaboración con la Unidad Multidisciplinar de Sueño del Hospital Sant Pau)

Los datos publicados que evalúan el sueño en adultos con síndrome de Down (SD) son escasos. Recientemente nuestro grupo ha estudiado la prevalencia de los trastornos del sueño en los adultos con SD, comparando las medidas de sueño subjetivas reportadas por los cuidadores mediante cuestionarios, con medidas objetivas mediante pruebas que evalúan el sueño como la actigrafía y la polisomnografía. A pesar de que los participantes no fueron derivados específicamente por presentar quejas de sueño, observamos una prevalencia de trastornos del sueño muy alta (74%), presentando hasta el 78% de los sujetos un síndrome de apnea-hiponea del sueño (SAHS). Estos hallazgos además, no fueron detectados por las medidas de sueño auto-reportadas o reportadas por los cuidadores

Ref: Giménez S et al. J Clin Sleep Med 2018;14(10):1725–1733. Treball presentat a la XVII Reunión Anual de la Sociedad Española del Sueño (Vitoria-Gasteiz) i a la LVI Reunió Anual de la Sociedad Española de

Neurofisiologia Clínica (Santiago de Compostela).

Ref: J Clin Sleep Med 2018;14(10):1725–1733. Trabajo presentado en la XVII Reunión Anual de la Sociedad Española del Sueño (Vitoria-Gasteiz) y en la LVI Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurofisiologia

Clínica (Santiago de Compostela).

43

Prevalence of sleep disorders in adults with down syndrome: a comparative study of self-reported, actigraphic, and polysomnographic findingsPublished data evaluating objective sleep in adults with Down syndrome (DS) are scarce. We have recently studied the prevalence of sleep disorders in adults with DS comparing self-reported and objective sleep measures by actigraphy and polisomnography. Although the participants were not referred for sleep disorders, we observed a high prevalence of sleep disruption (74%) and obstructive sleep apnea (78%). Indeed, these findings were not detected by current self-reported sleep measures or reported by caregivers.

Scientific abstract





Viabilitat del tractament amb pressió positiva contínua de la via aèria per a l'apnea del son en adults amb síndrome de Down (col·laboració amb la Unitat Multidisciplinar del Son de l'Hospital Sant Pau)

78% dels adults amb síndrome de Down (SD) presenten apnea obstructiva del son (OSA). Tanmateix, malgrat aquesta elevada prevalença, la pressió positiva contínua de les vies respiratòries (CPAP), el tractament estàndard per a OSA, no es proposa regularment. Normalment es presumeix tant pels cuidadors com pels metges, que els pacients amb SD no toleraran ni s'adaptaran al tractament. L’objectiu d’aquest estudi pilot va ser avaluar la viabilitat del tractament CPAP de l’OSA en adults amb SD. L’ús de CPAP va ser superior a 4 hores en 10 pacients (58,82%) i inferior a 4 hores en 6 (35,29%). Sis pacients eren totalment autònoms en la gestió de la CPAP, mentre que 11 necessitaven assistència de familiars. La nostra experiència mostra una bona viabilitat per al tractament de CPAP en adults amb pacients amb SD. L’adhesió i el compliment del tractament amb CPAP va ser bo en més de la meitat dels pacients.

Viabilidad del tratamiento con presión positiva continua de la vía aérea para la apnea del sueño en adultos con síndrome de Down (colaboración con la Unidad Multidisciplinar de Sueño del Hospital Sant Pau)

Setenta y ocho por ciento de los adultos con síndrome de Down (SD) presentan apnea obstructiva del sueño (OSA). Sin embargo, a pesar de esta elevada prevalencia, la presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP), el tratamiento estándar para OSA, no se propone regularmente. Normalmente se presume tanto por los cuidadores como por los médicos, que los pacientes con SD no tolerarán ni se adaptarán al tratamiento. El objetivo de este estudio piloto fue evaluar la viabilidad del tratamiento CPAP de la OSA en adultos con SD. El uso de CPAP fue superior a 4 horas en 10 pacientes (58,82%) e inferior a 4 horas en 6 (35,29%). Seis pacientes eran totalmente autónomos en la gestión de la CPAP, mientras que 11 necesitaban asistencia de familiares. Nuestra experiencia muestra una buena viabilidad para el tratamiento de CPAP en adultos con pacientes con SD. La adhesión y el cumplimiento del tratamiento con CPAP fue bueno en más de la mitad de los pacientes.

Ref: Giménez S et al. Treball presentat a la 3rd Conference Trisomy Research Society (Barcelona) i premiat per la SEPAR 2018 i la Sociedad Española de Sueño.

Ref: Trabajo presentado en la 3rd Conference Trisomy Research Society (Barcelona) y premiado por la SEPAR 2018 y la Sociedad Española de Sueño.

44

Feasibility of continuous airway pressure treatment for sleep apnea in adults with Down syndromeSeventy eight per cent of adults with Down syndrome (DS) present obstructive sleep apnoea (OSA). However, despite this high prevalence, continuous positive airway pressure (CPAP), the gold Standard treatment for OSA, is not regularly proposed. It is usually presumed both by caregivers and physicians, that DS patients will not tolerate or adapt to the treatment. The aim of this pilot study was to evaluate the feasibility of CPAP treatment for OSA in adults with DS. Data were prospectively collected from those DS patients with OSA in whom CPAP therapy was indicated. We performed a descriptive analysis of CPAP compliance by experienced monographic CPAP nurses in several follow-up visits. A total of 17 DS patients (5 women) participated in the study, with a median age of 47 (range 32 to 60) years. Fourteen patients had severe OSA (82,35%) and 3 moderate OSA (17,65%). The usage of CPAP was >4 hours in 10 patients (58,82%) and <4 hours in 6 (35,29%). Most frequent intolerance problems were due mask interface related issues. Six patients were completely autonomous in the management of CPAP, while 11 needed assistance from relatives. The mean frequency of visits/year was 4,4 (range 1 to 12). Our experience shows good feasibility for CPAP treatment in adults with DS patients with OSA, the adherence and compliance of CPAP treatment was good in more than half of the patients.

Scientific abstract





Quantificació de la cadena lleugera de neurofilaments en líquid cefaloraquidi en pacients amb diverses malalties neurodegeneratives

En aquest estudi, vam analitzar els nivells de neurofilaments, una proteïna que s’expressa només en neurones, en el líquid cefaloraquidi de pacients amb diverses malalties neurodegeneratives, amb l'objectiu d’analitzar si poden ser útils en el diagnòstic o per predir la seva evolució. Els resultats il·lustren la utilitat dels neurofilaments com a marcador informatiu a les malalties neurodegeneratives, en particular a la malaltia d'Alzheimer i la demència frontotemporal, així com a la malaltia d'Alzheimer associada a la demència amb cossos de Lewy i la síndrome de Down.

Cuantificación de la cadena ligera de neurofilamentos en líquido cefalorraquídeo en pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas

En este estudio, analizamos los niveles de neurofilamentos, una proteína que solo se expresa en neuronas, en el liquido cefalorraquídeo de pacientes con varias enfermedades neurodegenerativas, con el objetivo de analizar si pueden ser útiles para el diagnóstico o para predecir su evolución. Los resultados ilustran la utilidad de los neurofilamentos como marcador informativo en las enfermedades neurodegenerativas, en particular en la enfermedad de Alzheimer y la demencia Frontotemporal, así como en la enfermedad de Alzheimer asociada a la demencia con cuerpos de Lewy y al síndrome de Down.

Ref: Delaby C et al. Sci Rep. 2020; 10(1), 9161

Ref: Sci Rep. 2020; 10(1), 9161

45

Differential levels of Neurofilament Light protein in cerebrospinal fluid in patients with a wide range of neurodegenerative disordersIn this study, we analysed neurofilament light, a protein expressed only in neurons, in cerebrospinal fluid of patients with several neurodegenerative diseases, with the aim of analysing if they can be helpful in the diagnosis or to predict the course of the disease. Our results show that neurofilament levels can be an informative biomarker in neurodegenerative diseases, in particular in patients with Alzheimer disease and frontotemporal dementia, as well as in Alzheimer’s disease associated with dementia with Lewy bodies and Down syndrome.

Scientific abstract





Diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer prodròmica i de la demència per malaltia d'Alzheimer en adults amb síndrome de Down mitjançant tests neuropsicològics

El diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer en les persones amb síndrome de Down és més difícil que en la població general, donada la variabilitat en el funcionament cognitiu de les mateixes. Aquesta variabilitat fa que no hi hagi dades normatives acceptables a l'hora d'avaluar les funcions cognitives d'aquestes persones. En aquest estudi s'ha demostrat que és possible diagnosticar la malaltia d'Alzheimer en persones amb la síndrome de Down fins i tot en les fases més primerenques de la malaltia utilitzant proves neuropsicològiques com el "modified Cued Recall Test" i la bateria "CAMCOG-DS" amb una alta precisió diagnòstica.

Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer prodrómica y de la demencia por enfermedad de Alzheimer en adultos con síndrome de Down mediante tests neuropsicológicos

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down es más difícil que en la población general, dada la variabilidad en el funcionamiento cognitivo de las mismas. Esta variabilidad hace que no existan datos normativos aceptables a la hora de evaluar las funciones cognitivas de estas personas. En este estudio se ha demostrado que es posible diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down incluso en las fases más tempranas de la enfermedad utilizando pruebas neuropsicológicas como el "modified Cued Recall Test" y la batería "CAMCOG-DS" con una alta precisión diagnóstica.

Ref: Benejam B et al. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2020; 12(1): e12047.

Ref: Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2020; 12(1): e12047.

46

Diagnosis of prodromal and Alzheimer’s disease dementia in adults with Down syndrome using neuropsychological testsIntroduction: We aimed to define prodromal Alzheimer’s disease (AD) and AD dementia using normative neuropsychological data in a large population-based cohort of adults with Down syndrome (DS).Methods: Cross-sectional study. DS participants were classified into asymptomatic, prodromal ADand AD dementia, based on neurologist’s judgment blinded to neuropsychological data (Cambridge Cognitive Examination for Older Adults with Down’s syndrome [CAMCOG-DS] and modified Cued Recall Test [mCRT]).We compared the cutoffs derived from the normative data in young adults with DS to those from receiver operating characteristic curve (ROC) analysis.Results: Diagnostic performance of the CAMCOG-DS and modified Cued Recall Test (mCRT) in subjects with mild and moderate levels of intellectual disability (ID) was high, both for diagnosing prodromal Adand AD dementia (area under the curve [AUC] 0.73–0.83 and 0.90–1, respectively). The cutoffs derived from the normative data were similar to those derived from the ROC analyses.Discussion: Diagnosing prodromal AD and AD dementia in DS with mild and moderate ID using population norms for neuropsychological tests is possible with high diagnostic accuracy.

Scientific abstract





Biomarcadors d'inflamació en líquid cefalorraquidi en la malaltia d'Alzheimer associada a la síndrome de Down

La inflamació és un procés present en la malaltia d’Alzheimer. En aquest estudi, hem determinat biomarcadors de inflamació en líquid cefalorraquidi de persones amb síndrome de Down, amb i sense símptomes de malaltia d’Alzheimer. Hem comparat els resultats amb els obtinguts en persones amb malaltia d’Alzheimer i en controls sans de la població general. Principalment, hem observat que les persones amb síndrome de Down podrien tenir, de base, unes característiques inflamatòries diferents a les de la població general. No obstant això, els canvis inflamatoris que acompanyen la malaltia d’Alzheimer van en la mateixa direcció i són de la mateixa magnitud que en la població general.

Biomarcadores inflamatorios en líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down

La inflamación es un proceso presente en la enfermedad de Alzheimer. En este estudio hemos determinado biomarcadores de inflamación en líquido cefalorraquídeo de personas con síndrome de Down, con y sin síntomas de enfermedad de Alzheimer. Hemos comparado los resultados con los obtenidos en personas con enfermedad de Alzheimer y en controles sanos de la población general. Principalmente, hemos observado que las personas con síndrome de Down podrían tener de base unas características inflamatorias diferentes a las de la población general. Sin embargo, los cambios inflamatorios que acompañan a la enfermedad de Alzheimer van en la misma dirección y son de la misma magnitud que en la población general.

Ref: Carmona-Iragui M et al. Treball presentat a la "Alzheimer Association International Conference" 2020 com a póster i a la "Profession Interest Area - Immunity and neurodegeneration"com a comunicació oral.

Ref: Trabajo presentado en la "Alzheimer Association International Conference" 2020 como póster y a la "Profession Interest Area - Immunity and neurodegeneration" como comunicación oral.

47

Cerebrospinal fluid neuroinflammatory biomarkers along the Alzheimer disease continuum in Down syndromeBackground: Alzheimer’s disease (AD) is the main medical problem and cause of death for adults with Down syndrome (DS). Glial activation is an early phenomenon central to AD pathophysiology; however, whether glial biomarker profiles in DS differ from sporadic AD remains unanswered. We compared cerebrospinal fluid (CSF) glial biomarkers along the AD continuum between DS individuals and sporadic AD cases and its relationship with CSF neurodegeneration biomarkers. Method: Single-center cross-sectional study. We classified individuals with DS into three clinical subgroups: without cognitive impairment (aDS), prodromal AD (pDS) or with AD dementia (dDS). We determined CSF-YKL40 and progranulin protein (PGRN) levels by ELISA (Quidel and Adipogen, respectively) and we compare them along the AD continuum in DS. For comparisons, we included subjects with sporadic prodromal AD (pAD) and AD dementia (Add) and healthy controls. We studied correlations of YKL40 and PGRN with CSF-total-tau (Fujirebio-Europe), phospho-tau (Fujirebio-Europe) and NfL (UmanDiagnostics) within participants with DS. We used Mann-Whitney tests corrected for multiple comparisons and Spearman coefficients for correlations. Result: Participants included were 56 aDS, 17 pDS, 27 dDS, 28 pAD, 55 Add and 147 controls. YKL40 levels were lower in aDS compared to controls (p<0’0001) and along the AD continuum in DS compared to sporadic cases (pDS vs pAD, p= 0.0004 and dDS vs Add, p=0.0002). Symptomatic AD was associated with an 88.8% increase in YKL40 levels in DS and with a 69.9% increase in sporadic AD. There were no differences in PGRN levels along the AD continuum in DS or between DS and sporadic AD; however, PGRN levels were lower in aDS than in HC.Both YKL40 and PGRN levels positively correlated with total-tau (r=0.3, p<0'001; r=0.4, p<0'001; phospho-tau (r=0.87, p<0’001; r=0.41, p<0'001 and NfL, (r=0.82, p<0’001; r=0.43 p<0'001) levels in the group with DS. Conclusion: CSF glial biomarkers in subjects with DS differ from that in healthy controls and sporadic AD. However, symptomatic AD is characterized by similar changes in astrocyte and microglial activation markers such as YKL-40 and PGRN. Differences in the immune system and response to AD might have important therapeutic implications and deserve further research

Scientific abstract





Anàlisi prospectiu de l’avaluació de les fluctuacions cognitives en una consulta hospitalària de demències

Les fluctuacions cognitives són marcades alteracions espontànies del nivell d’ atenció. Representen un criteri diagnòstic en les Demències amb Cossos de Lewy i la seva correcta avaluació pot ajudar en el diagnòstic diferencial amb altres demències neurodegeneratives. Amb l’ objectiu d’analitzar quin qüestionari era el més idoni per la seva avaluació, es van administrar el Clinician Assessment of Fluctuations (CAF) i el Mayo Fluctuation Test (MFT) a 360 acompanyants de pacients de la Unitat de memòria. Els resultats van mostrar que les dues escales utilitzades recollien aspectes diferents de la fenomenologia de les fluctuacions. El MFT va mostrar una concordança baixa amb la impressió del neuròleg però lleugerament superior al CAF.

Análisis prospectivo de la evaluación de las fluctuaciones cognitivas en una consulta hospitalaria de demencias

Las fluctuaciones cognitivas son marcadas alteraciones espontáneas del nivel de atención. Representan un criterio diagnóstico en las Demencias con Cuerpos de Lewy y su correcta evaluación puede ayudar en el diagnóstico diferencial con otras demencias neurodegenerativas. Con el objetivo de analizar qué cuestionario era el más idóneo para su evaluación, se administraron el Clinician Assessment of Fluctuations (CAF) y el Mayo Fluctuation Test (MFT) a 360 acompañantes de pacientes de la Unidad de memoria. Los resultados mostraron que las dos escalas utilizadas recogían aspectos diferentes de la fenomenología de las fluctuaciones. El MFT mostró una concordancia baja con la impresión del neurólogo pero ligeramente superior al CAF.

Ref: Sala I et al. Treball presentat a la "Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología" 2019 com a póster.

Ref: Trabajo presentado en la "Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología" 2019 como póster.

48

Prospective analysis of the evaluation of cognitive fluctuations in a dementia hospital consultationCognitive fluctuations are marked spontaneous changes in the level of attention. They are one of the diagnostic criteria in Lewy Body Dementias, and their correct evaluation can help in the differential diagnosis with other neurodegenerative dementias. In order to analyze which questionnaire was the most suitable for evaluation, the Clinician Assessment of Fluctuations (CAF) and the Mayo Fluctuation Test (MFT) were administered to 360 patients' proxies at the Sant Pau Memory Unit. The results showed that the two scales used included different aspects of the phenomenology of fluctuations. The MFT showed a low concordance with the neurologist's impression but slightly higher than the CAF.

Scientific abstract





Les pareidolies en pacients amb demència per cossos de Lewy

Les pareidolies fan referència a la percepció distorsionada dels estímuls visuals i es consideren un anàleg previ a las al·lucinacions visuals (AV) en pacients amb Demència amb cossos de Lewy (DCLw). Es va administrar un test de pareidolies a 176 pacients de la Unitat de Memòria i a 20 controls sans. Els resultats van mostrar que les pareidolies eren més freqüents en pacients amb DCLw que en la resta de pacient tot i que no s’associaven a la presencia de AV. La seva detecció no permetia diferenciar entre DCLw i Malaltia d’ Alzheimer en fase moderada ni inicial.

Las pareidolias en pacientes con demencia por cuerpos de Lewy

Las pareidolias hacen referencia a la percepción distorsionada de los estímulos visuales y se consideran un análogo previo a las alucinaciones visuales (AV) en pacientes con Demencia con cuerpos de Lewy (DCLw). Se administró un test de pareidolias a 176 pacientes de la Unidad de Memoria y 20 controles sanos. Los resultados mostraron que las pareidolias eran más frecuentes en pacientes con DCLw que en el resto de pacientes aunque no se asocian con la presencia de AV. Su detección no permitía diferenciar entre DCLw y Enfermedad de Alzheimer en fase moderada ni inicial.

Ref: Sala I et al. Treball presentat a la "Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología" 2020 com a comunicació oral.

Ref: Trabajo presentado en la "Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología" 2020 como comunicació oral.

49

Pareidolias in patients with Lewy body dementiaPareidolias refer to the distorted perception of visual stimuli and are considered a prior analogue of visual hallucinations in patients with Lewy body dementia. A pareidolia test was administered to 176 patients from the Sant Pau Memory Unit and 20 healthy controls. The results showed that pareidolias were more frequent in patients with Lewy body dementia than in the rest of the patients, although they were not associated with the presence of visual hallucinations. Its detection did not allow to differentiate between Lewy body dementia and Alzheimer's disease in moderate or early stages.

Scientific abstract





Tau i neurofilament plasmàtic en la degeneració lobar frontotemporal i la malaltia d’Alzheimer

En aquest estudi es van comparar els nivells en sang de la cadena lleugera de neurofilaments i de la proteïna tau total en pacients amb demència frontotemporal i malaltia d'Alzheimer. A més, es va avaluar la capacitat d'aquestes mesures per predir el grau d'atròfia en la ressonància magnètica cerebral, el deteriorament clínic dels pacients, l'existència de patologia Alzheimer en els pacients amb autòpsia i la supervivència. La principal troballa d'aquest treball va ser que els nivells en sang de neurofilaments van ser superiors als nivells de tau total per donar suport al diagnòstic de la demència fronotemporal, detectar el nivell d'atròfia cerebral, predir el deteriorament clínic i la supervivència. A més, la combinació dels nivells en sang de neurofilaments amb els nivells de proteïna tau total no va aportar informació addicional pel diagnòstic. Els nostres resultats recolzen treballs previs que donen suport a l'ús dels nivells en sang de neurofilaments per millorar el diagnòstic dels pacients amb demències frontotemporals.

Tau y neurofilamento plasmático en la degeneración lobar frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer

En este estudio se compararon los niveles en sangre de la cadena ligera de neurofilamentos y de la proteína tau total en pacientes con demencia frontotemporal y enfermedad de Alzheimer. Además, la capacidad de estas medidas para predecir el grado de atrofia en la resonancia magnética cerebral, el deterioro clínico de los pacientes, la existencia de patología Alzheimer en los pacientes con autopsia y la supervivencia. El principal hallazgo de este trabajo fue que los niveles en sangre de neurofilamentos fueron superiores a los niveles de tau total para apoyar el diagnóstico de la demencia fronotemporal, detectar el nivel de atrofia cerebral, predecir el deterioro clínico y la supervivencia. Además, la combinación de los niveles en sangre de neurofilamentos con los niveles de proteína tau total no aportó información adicional para el diagnóstico. Nuestros resultados se añaden a trabajos previos que apoyan el uso de los niveles en sangre de neurofilamentos para mejorar el diagnóstico de los pacientes con demencias frontotemporales.

Ref: Illán-Gala I et al. Treball presentat a la “Alzheimer Association International Conference 2020“ com a comunicació oral.

Ref: Trabajo presentado en la “Alzheimer Association International Conference 2020" como comunicación oral.

50

Plasma tau and neurofilament light in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's diseaseObjective: To determine the clinical utility of plasma total tau (t-tau) and neurofilament light chain (NfL) in frontotemporal lobar degeneration syndromes (S-DLFT) and clinically diagnosed Alzheimer’s disease (EA-S).Methods: We measured plasma t-tau and NfL with the Simoa platform in 265 participants: 167 S-DLFT, 43 EA-S, and 55 healthy controls, including 82 pathology-proven cases (50 DLFT-Tau, 18 DLFT-TDP, 2 DLFT-FUS, and 12 EA) and 98 participants with amyloid PET. Longitudinal plasma samples were available in 123 participants. We compared cross-sectional and longitudinal biomarker concentrations between groups, studied their correlation with clinical measures of disease severity and cortical thickness, and investigated their ability to predict disease progression (CDR+NACC/DLFT) and survival.Results: Plasma NfL, but not plasma t-tau discriminated S-DLFT from controls (AUC=.97, p<.001) and EA-S from controls (AUC=.94, p<.001). Both plasma NfL and t-tau were poor discriminators between FLTD-S and EA-S. In pathology confirmed cases, plasma NfL was higher in DLFT (59.7 ± 36 pg/mL) than EA (29.0 ± 12 pg/mL) and in DLFT-TDP compared to DLFT-Tau, after accounting for age and disease severity (85.6 ± 46 pg/mL vs. 50.4 ± 26 pg/mL, respectively p<.001; partial η2=.20). Plasma NfL, but not plasma t-tau, predicted clinical decline and survival in both S-DLFT and EA-S, and correlated with regional cortical thickness in both S-DLFT and EA-S. The combination of plasma NfL with plasma t-tau did not outperform plasma NfL alone.Conclusions: Plasma NfL is superior to plasma t-tau for the diagnosis and prediction of clinical progression of S-DLFT and EA-S

Scientific abstract





Impacte de l'atròfia cortical i subcortical en el diagnòstic i pronòstic de la variant conductual de la demència frontotemporal

En aquest gran estudi internacional vam explorar el valor clínic de sis escales d'atròfia visual per millorar el diagnòstic i predir el pronòstic de la variant conductual de la demència frontotemporal. S'hi van incloure pacients de tres centres: el Memory and Aging Center (San Francisco, Califòrnia, Estats Units), L'Hospital Clínic de Barcelona i l'Hospital de Sant Pau.Les escales d'atròfia visual van mostrar una excel·lent precisió diagnòstica (similar a mesures automatitzades d'atròfia cerebral) per a la diferenciació entre la variant conductual de la demència frontotemporal, els controls sans i la variant conductual de la demència frontotemporal causada per altres afeccions neurodegeneratives (ex. la malaltia d'Alzheimer) i no neurodegeneratives (ex. malalties psiquiàtriques). A més, vam demostrar que la puntuació d'atròfia obtinguda mitjançant les escales d'atròfia visual va permetre predir la progressió i la supervivència dels pacients.

Impacto de la atrofia cortical y subcortical en el diagnóstico y pronóstico de la variante conductual de la demencia frontotemporal

En este gran estudio internacional exploramos el valor clínico de seis escalas de atrofia visual para mejorar el diagnóstico y predecir el pronóstico de la variante conductual de la demencia frontotemporal. Se incluyeron pacientes de tres centros: el Memory and Aging Center (San Francisco, California, Estados Unidos), El Hospital Clínic de Barcelona y el Hospital de Sant Pau. Resultados principales. Las escalas de atrofia visual mostraron una excelente precisión diagnóstica (similar a medidas automatizadas de atrofia cerebral) para la diferenciación entre la variante conductual de la demencia frontotemporal, los controles sanos y la variante conductual de la demencia frontotemporal causada por otras afecciones neurodegenerativas (ej. la enfermedad de Alzheimer) y no neurodegenerativas (ej. enfermedades psiquiátricas). Además, demostramos que la puntuación de atrofia obtenida mediante las escalas de atrofia visual permitió predecir la progresión y la supervivencia de los pacientes.

Ref: Illán-Gala I et al. Treball presentat com a póster a la "Alzheimer Association International Conference 2020"

Ref: Trabajo presentado como póster en la "Alzheimer Association International Conference 2020"

51

Impact of cortical and subcortical atrophy in the diagnosis and prognosis of bvFTD: a multicenter longitudinal studyIn this multicenter study, we explored the clinical value of six visual atrophy scales (VAS) and the magnetic resonance parkinsonism index (MRPI) for improving the diagnosis and predicting the prognosis of bvFTD. Visual atrophy scales (VAS) represent accessible and reproducible measures of cerebral atrophy and the MRPI. Main results. We showed that a simple combination of five VAS (the "bvFTD atrophy score") had good diagnostic accuracy for the differentiation between bvFTD caused by FTLD, healthy controls, and bvFTD caused by other neurodegenerative and non-neurodegenerative conditions. Of note, the bvFTD atrophy score provided higher diagnostic precision than the identification of a subjective pattern of frontotemporal atrophy and showed similar diagnostic accuracy to automated measures of cerebral atrophy. Moreover, we showed that the bvFTD atrophy score was also an independent predictor of progression and survival in bvFTD. Another novel finding of this study is that MRPI, a biomarker of midbrain atrophy, is increased in bvFTD caused by two subtypes of frontotemporal lobar degeneration (progressive supranuclear palsy and corticobasal disease).Our findings suggest that the diagnosis of bvFTD can be improved with visual atrophy scales and the MRPI. We expect that our findings will contribute to increase the recognition of bvFTD and reduce the misdiagnosis with psychiatric diseases.

Scientific abstract





Microestructura cortical en el continuum esclerosis lateral amiotròfica – demència frontotemporal

En aquest estudi vam caracteritzar els canvis cognitius i conductuals en un grup de pacients amb ELA i demències frontotemporals diagnosticats a l'Hospital de Sant Pau. A més, vam realitzar una ressonància magnètica cerebral per mesurar els primers canvis cerebrals que es produeixen en les malalties neurodegeneratives amb una nova tècnica de ressonància magnètica cerebral, la difusivitat mitja cortical. La principal troballa d'aquest treball va ser que els pacients amb canvis cognitius o conductuals van mostrar canvis cerebrals en les regions frontals i temporals que s'assemblen a les observades en les demències frontotemporals. A més, el rendiment cognitiu es va relacionar amb els canvis cerebrals detectats amb aquesta nova tècnica. Aquest estudi confirma que les alteracions cognitives i conductuals en l'ELA es deuen a canvis en les regions frontals i temporals del cervell. La difusivitat mitja cortical és útil per quantificar aquests canvis i entendre com afecten la progressió clínica dels pacients amb ELA. Així mateix, esperem que aquesta informació contribueixi en la millora del diagnòstic i en el disseny d'assajos clínics que permetin testar nous tractaments per la ELA.

Microestructura cortical en el continuum esclerosis lateral amiotrófica – demencia frontotemporal

En este estudio caracterizamos los cambios cognitivos y conductuales en un grupo de pacientes con ELA y demencias frontotemporales diagnosticados en el Hospital de Sant Pau. Además, realizamos una resonancia magnética cerebral para medir los primeros cambios cerebrales que se producen en las enfermedades neurodegenerativas con una nueva técnica de resonancia magnética cerebral, la difusividad media cortical. El principal hallazgo de este trabajo fue que los pacientes con cambios cognitivos o conductuales mostraron cambios cerebrales en las regiones frontales y temporales que se parecen a las observadas en las demencias frontotemporales. Además, el rendimiento cognitivo se relacionó con los cambios cerebrales detectados con esta nueva técnica. Este estudio confirma que las alteraciones cognitivas y conductuales en la ELA se deben a cambios en las regiones frontales y temporales del cerebro. La difusividad media cortical es útil para cuantificar estos cambios y entender como afectan a la progresión clínica de los pacientes con ELA. Asimismo, esperamos que esta información contribuya a la mejora del diagnóstico y al diseño de ensayos clínicos que permitan testar nuevos tratamientos para la ELA.

Ref: Illán-Gala I et al. Neurology, en premsa

Ref: Neurology, en prensa

52

Cortical microstructure in the amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuumIn this study we have characterized the cognitive and behavioral changes in a group of patients with ALS and frontotemporal dementias diagnosed at the Hospital de Sant Pau. In addition, we performed a brain MRI to measure the first brain changes that occur in neurodegenerative diseases with a new brain MRI technique, cortical mean diffusivity.The main finding of this work was that patients with cognitive or behavioral changes showed brain changes in the frontal and temporal regions that resemble those observed in frontotemporal dementias. In addition, cognitive performance was related to the brain changes detected with this new technique.This study confirms that cognitive and behavioral disturbances in ALS are due to changes in the frontal and temporal regions of the brain. Cortical mean diffusivity is useful to quantify these changes and understand how they impact clinical progression. Likewise, we hope that this information will contribute to the improve both the diagnosis and the design of clinical trials allowing the development of new therapies for ALS.

Scientific abstract





Biomarcadors de la connectivitat neuronal a la malaltia d’Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer és conseqüència d'una pèrdua de connectivitat al cervell. En aquest estudi, vam quantificar 6 proteïnes relacionades amb aquest procés en mostres de líquid cefalorraquidi de participants de la cohort SPIN. Vam descobrir que les persones en fases primerenques de la malaltia d'Alzheimer i sense símptomes clínics mostraven una concentració més baixa d'aquestes proteïnes comparat amb persones sense Alzheimer. Aquests resultats han de ser validats en estudis independents. El nostre objectiu en estudis futurs és determinar si aquesta prova clínica podria utilitzar-se per monitoritzar la progressió de la malaltia en pacients amb la malaltia d'Alzheimer o individus en risc.

Biomarcadores de la conectividad neuronal en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer resulta de una perdida de conectividad en el cerebro. En este estudio, cuantificamos 6 proteínas relacionadas con este proceso en muestras de líquido cefalorraquídeo de donantes de la cohorte SPIN. Descubrimos que las personas en fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer pero sin síntomas clínicos mostraron una concentración más baja de estas proteínas en comparación con personas sin Alzheimer. Estos resultados tienen que ser validados en estudios independientes. Nuestro objetivo en estudios futuros es determinar si esta prueba clínica podría usarse para monitorizar la progresión de la enfermedad en pacientes con la enfermedad de Alzheimer o individuos en riesgo.

Ref: Belbin O et al. Treball presentat com a póster a l’"Alzheimer Association International Conference 2020".

Ref: Trabajo presentado como póster en la "Alzheimer Association International Conference 2020"

53

Disentangling the relationship between synaptic and neurodegeneration cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer’s diseaseBackground: A biomarker of synapse loss, an early event in Alzheimer’s disease (AD) pathophysiology, could be a much-needed prognostic biomarker. A potential candidate is sAPPβ, which has recently been identified as a GABABR1A ligand. In addition, we previously identified 5 synaptic proteins (Calsyntenin-1, GluR4, Neurexin-2A, Neurexin-3A, Thy-1) that showed changes in cerebrospinal fluid (CSF) that precede markers of neurodegeneration but may partially reflect neuronal degeneration at later disease stages. Here we compare the CSF profile of sAPPβ with our synaptic markers and evaluate a normalization method for underlying neurodegeneration to improve synaptic marker performance at late disease stages. Method: Synaptic markers were quantified by targeted mass spectrometry in CSF from 66 cognitively normal biomarker-negative Controls, 38 preclincal AD stage 1 individuals (Amyloidosis+; A+) and 93 individuals with preclinical stage 2 or clinical AD and signs of amyloidosis and neurodegeneration (Amyloidosis+Neurodegeneration; A+N+). Aβ1-42, sAPPβ, total tau (t-tau) and neurofilament light (Nf-L) chain were quantified by ELISA. We used the synaptic protein:Nf-L ratio to normalize for underlying neurodegeneration. Result: Compared to Controls, the synaptic markers were reduced 0.7 to 0.8-fold in the A+ group (p<0.02) and elevated 1.1 to 1.2-fold in the A+N+ group (p<0.05). When normalized for neuronal degeneration, the synaptic proteins were reduced in both A+ (0.6 to 0.7-fold, p<0.01) and A+N+ (0.5 to 0.6-fold, p<1x10-6) groups. While sAPPβ correlated with synaptic markers (ρ=0.2 to 0.8, p=1x10-5 to 0.6), CSF levels were not significantly altered across groups (0.9-fold A+, 1.2-fold A+N+, p>0.2). The synaptic markers correlated with markers of neurodegeneration, (t-tau and Nf-L) in the A+N+ group (ρ=0.5 to 0.7, p<0.008 and ρ=0.4 to 0.5, p<0.008, respectively) and with Aβ1-42 in Controls (ρ=0.3 to 0.7, p=0.002 to 0.2). Conclusion: These data support a synaptic function of sAPPβ but further studies are needed to determine its utility as a synaptic biomarker. The potential that the reduced CSF levels of synaptic markers in AD could reflect reduced synaptic density, makes these promising biomarkers for assessing disease progression, particularly at preclinical stages. In individuals with widespread neurodegeneration, normalization for neuronal loss using the synaptic:Nf-L ratio may be more informative than synaptic markers alone.

Scientific abstract





Projecte pilot Domiciliary Alzheimer Visiting in Down Syndrome (DAVIS): resultats preliminars

Les persones amb síndrome de Down tenen un risc molt elevat de presentar la malaltia d’Alzheimer. És necessaria una atenció sanitaria integral per tal de realitzar un diagnòstic precoç i un seguiment personalitzat. El projecte DAVIS afegeix visites domiciliàries al pla de salut de la Unitat Alzheimer Down, per tal d’acostar-lo a aquelles persones que no poden acudir al nostre centre. En aquest estudi, vam analitzar els resultats preliminars d’aquest projecte. Entre l’octubre de 2018 i el desembre de 2019 vam avaluar un total de 92 participants. El 67% dels participants van acceptar seguiment presencial a la UAD i el 28% va acceptar seguiment telefònic. De tots ells, el 10,9% va acceptar participar en projectes de investigació.

Proyecto piloto Domiciliary Alzheimer Visiting in Down Syndrome (DAVIS): resultados preliminars

Las personas con síndrome de Down tienen un riesgo muy elevado de presentar la enfermedad de Alzheimer. Es necesaria una atención sanitaria integral para realizar un diagnóstico precoz y un seguimiento personalizado. El proyecto DAVIS añade visitas domiciliarias al plan de salud de la Unidad Alzheimer Down, con el fin de acercarlo a aquellas personas que no pueden acudir a nuestro centro. En este estudio, analizamos los resultados preliminares del proyecto. Entre octubre de 2018 y diciembre de 2019 evaluamos un total de 92 participantes. El 67% de los participantes aceptó seguimiento presencial en la Unidad Alzheimer Down y el 28% aceptaron seguimiento telefónico. De todos ellos, el 10,9% aceptó participar en proyectos de investigación.

Ref: Valldeneu S et al. Treball presentat com a comunicació oral a la «Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología» i com a póster a l’"Alzheimer Association International Conference 2020".

Ref: Trabajo presentado como comunicación oral en la «Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología» y como póster en la "Alzheimer Association International Conference 2020".

54

Domiciliary Alzheimer Visiting in Down Syndrome Pilot Project: Preliminary resultsIntroduction: People with Down syndrome (DS) are at ultra-high risk of developing Alzheimer’s disease (AD). A comprehensive health care approach is needed to enable an early diagnosis and an individualized follow up. The Alzheimer-Down Unit developed a health plan which is offered to every adult with Down syndrome in Catalonia and which includes annual neurological and neuropsychological assessments together with clinical support and social counseling when needed. Within this plan, the “Domiciliary Alzheimer Visiting in Down syndrome” (DAVIS) pilot project adds domiciliary visits to bring closer this plan to those candidates who are not able to come to our site. In the present study, we analyze the preliminary results of this project. Methods: Pilot observational cross-sectional study. We contacted occupational centers /residences which included users with Down syndrome and we organized the visit of a neurologist and a neuropsychologist from our team. Candidates and their caregivers were informed about the health plan and those who accepted to participate were assessed. According to their cognitive status, they were classified into 3 groups: without cognitive impairment (aDS), prodromal AD (pDS) or AD dementia (dDS). Subsequently, a physically present or telephonic follow-up visit, together with the option of collaborating with Primary Care, was offered. Participation in biomarkers research projects was also proposed. Results: Between October 2018 and December 2019 we assessed 92 participants (mean age 42.5, 48.9% males) classified as aDS (77.1%), pDS (4.4%) or dDS (18.5%). The 67.4% and the 28.3% of the participants were recruited to continue with the physically present or telephonic follow-up, respectively. A 10.9% of the participants agreed to collaborate on research projects. Conclusions: The DAVIS pilot project facilitates the dissemination of our comprehensive health plan for adults with DS in Catalonia. Its clinical application allows the diagnosis of new cases of AD and brings closer research to the adult population with DS. The DAVIS pilot project emphasizes the need of social and health care improvements for adults with DS; however, an extended DAVIS project will generate solid data to influence on health policy and, potentially, to improve the people with DS and their caregivers quality of life

Scientific abstract





Anàlisi de les diferències en el pronòstic i evolució clínica de pacients amb deteriorament cognitiu lleu segons el seu perfil de biomarcadors d'Alzheimer en LCR

La progressió de les malalties neurodegeneratives és molt variable d'una malaltia a una altra i d'un pacient a un altre. En aquest estudi vam analitzar les diferències en la progressió en persones amb deteriorament cognitiu lleu segons el seu perfil de biomarcadors en líquid cefaloraquidi. Les persones amb perfil suggestiu de malaltia d'Alzheimer van mostrar un major empitjorament cognitiu global durant el seguiment i més risc de progressió a demència. Els participants amb únicament tau fosforilada elevada van mostrar menor risc de progressió a demència que aquells amb només disminució de Aβ1-42.

Análisis de las diferencias en el pronóstico y evolución clínica de pacientes con deterioro cognitivo leve según su perfil de biomarcadores de Alzheimer en LCR

La progresión de las enfermedades neurodegenerativas es muy variable de una enfermedad a otra y de un paciente a otro. En este estudio analizamos las diferencias en progresión en personas con deterioro cognitivo leve según su perfil de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. Las personas con perfil sugestivo de enfermedad de Alzheimer mostraron un mayor empeoramiento cognitivo global durante el seguimiento y más riesgo de progresión a demencia. Los participantes con únicamente tau fosforilada elevada mostraron menor riesgo de progresión a demencia que aquellos con sólo disminución de Aβ1-42.

Ref: Estelles T et al. Treball presentat com a póster a l'"Alzheimer's Association International Conference 2020".

Ref: Trabajo presentado como póster en la "Alzheimer's Association International Conference 2020"

55

Characteristics and prognosis of patients with mild cognitive impairment by cerebrospinal fluid biomarker profilesBackground: Biomarkers have an important diagnostic and prognostic value in neurodegenerative diseases, especially in early stages. We analyzed the differences in baseline characteristics and clinical evolution of patients with mild cognitive impairment (MCI) according to their cerebrospinal fluid (CSF) Alzheimer Disease biomarkers profile.Methods: We retrospectively selected all patients evaluated in the Sant Pau Memory Unit that had a neuropsychological evaluation compatible with MCI, analysis of Alzheimer CSF biomarkers and clinical follow-up for at least 6 months. Patients were classified applying our internal cutoffs for CSF levels of Aβ1-42 as a marker of amyloidosis (A+/A-) and CSF levels of pTau as a marker of Tau pathology (T+/T-).We compared demographic characteristics, cognitive progression, and final clinical diagnoses between groups. Results: We included 274 participants: 103 A-/T-, 43 A+/T-, 40 A-/T+ and 88 A+/T+. The mean follow-up was 3.4 years. Patients in the A-/T- group were younger (67.8 years) compared to those in the A+/T+ group (72.3 years, p=0.002). During follow-up, the A+/T+ group showed greater global cognitive impairment (-1.5 MMSE score/year; p <0.001)and higher risk of progression to dementia (OR=3,13, p<0.001). There were no differences in baseline neuropsychological scores between A+/T- and A-/T+ groups. The proportions of patients with a final clinical diagnosis of Alzheimer's dementia (AD), Lewy body Dementia (LBD) and frontotemporal lobar degeneration related syndromes(FTLD) were 37%, 16% and 12% in the A+/T- group, and 25%, 10% and 5% in the A-/T+ group, respectively. Compared to the A+/T- group, the A-/T+ group had a higher proportion of patients whose final clinical diagnosis was non-neurodegenerative or undetermined (60% vs. 35%, respectively; p=0.022) and a lower risk of progression to dementia (OR=0.37; p=0.032).Conclusion: A CSF profile suggestive of AD pathophysiology is associated with greater global cognitive impairment and a higher risk of progression to dementia.Although we did not find differences in baseline neuropsychological scores between patients with positive markers of amyloidosis and those with tau pathology only, patients with amyloidosis showed a higher risk of progression to dementia in follow-up. The benefit of using additional markers of amyloidosis and/or tau pathology in the assessment of prognosis of these patients needs to be further explored.

Scientific abstract





Canvis clínics i en biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer en adults amb síndrome de Down: un estudi transversal

Aquest treball descriu, per primera vegada, la història natural de la malaltia de Alzheimer en persones amb síndrome de Down. Determina l’ordre i la temporalitat del dels canvis dels diferents biomarcadors que antecedeixen el deteriorament cognitiu associat a l'Alzheimer en la síndrome de Down. L’estudi, pioner en el camp, engloba un total de 388 participants amb síndrome de Down i 242 controls sans, i analitza biomarcadors bioquímics, de neuroimatge i cognitius. Els resultats del treball de recerca mostren que els canvis en els biomarcadors cognitius, bioquímics i de imatge en els usuaris amb síndrome de Down s’expandeixen durant més de 20 anys.

Cambios clínicos y en biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en adultos con síndrome de Down: un estudio transversal

Este trabajo describe, por primera vez, la historia natural de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down. Determina el orden y la temporalidad de los cambios en los diferentes biomarcadores que anteceden al deterioro cognitivo asociado al Alzheimer en personas con síndrome de Down. El estudio, pionero en el campo, engloba un total de 388 participantes con SD y 242 controles sanos, y analiza biomarcadores bioquímicos, de neuroimagen y cognitivos. Los resultados del trabajo muestran que los cambios en los biomarcadores cognitivos, bioquímicos y de imagen en las personas con síndrome de Down se expanden durante más de 20 años.

Ref: Fortea J et al. Lancet 2020 Jun 27;395(10242):1988-1997

Ref: Lancet 2020 Jun 27;395(10242):1988-1997

56

Clinical and Biomarker Changes of Alzheimer's Disease in Adults With Down Syndrome: A Cross-Sectional StudyBackground: Studies have assessed Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome, but the natural history of biomarker changes in Down syndrome has not been established. We characterised the order and timing of changes in biomarkers of Alzheimer's disease in a population of adults with Down syndrome.Methods: We did a dual-centre cross-sectional study of adults with Down syndrome recruited through a population-based health plan in Barcelona (Spain) and through services for people with intellectual disabilities in Cambridge (UK). Cognitive impairment in participants with Down syndrome was classified with the Cambridge Cognitive Examination for Older Adults with Down Syndrome (CAMCOG-DS). Only participants with mild or moderate disability were included who had at least one of the following Alzheimer's disease measures: apolipoprotein E allele carrier status; plasma concentrations of amyloid β peptides 1-42 and 1-40 and their ratio (Aβ1-42/1-40), total tau protein, and neurofilament light chain (NFL); tau phosphorylated at threonine 181 (p-tau), and NFL in cerebrospinal fluid (CSF); and one or more of PET with 18F-fluorodeoxyglucose, PET with amyloid tracers, and MRI. Cognitively healthy euploid controls aged up to 75 years who had no biomarker abnormalities were recruited from the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration.Findings: Between Feb 1, 2013, and June 28, 2019 (Barcelona), and between June 1, 2009, and Dec 31, 2014 (Cambridge), we included 388 participants with Down syndrome (257 [66%] asymptomatic, 48 [12%] with prodromal Alzheimer's disease, and 83 [21%] with Alzheimer's disease dementia) and 242 euploid controls. CSF Aβ1-42/1-40 and plasma NFL values changed in individuals with Down syndrome as early as the third decade of life, and amyloid PET uptake changed in the fourth decade. 18F-fluorodeoxyglucose PET and CSF p-tau changes occurred later in the fourth decade of life, followed by hippocampal atrophy and changes in cognition in the fifth decade of life. Prodromal Alzheimer's disease was diagnosed at a median age of 50·2 years (IQR 47·5-54·1), and Alzheimer's disease dementia at 53·7 years (49·5-57·2). Symptomatic Alzheimer's disease prevalence increased with age in individuals with Down syndrome, reaching 90-100% in the seventh decade of life.Interpretation: Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome has a long preclinical phase in which biomarkers follow a predictable order of changes over more than two decades. The similarities with sporadic and autosomal dominant Alzheimer's disease and the prevalence of Down syndrome make this population a suitable target for Alzheimer's disease preventive treatments.

Scientific abstract





La cohort SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration): un estudi pel descobriment i validació de biomarcadors en malalties neurodegeneratives

En aquest treball recollim els detalls relacionats amb els diferents protocols seguits dins de la cohort SPIN. Conèixer aquests detalls tècnics permet a altres centres d'investigació aplicar el mateix tipus d'estudis, amb les mateixes característiques, i així fer-los més comparables. Això facilita enormement la col·laboració entre diferents centres, aspecte fonamental en la investigació de noves eines diagnòstiques o en el coneixement de les malalties.En els detalls publicats en l'article s'especifica per exemple quines proves s'administren en l'exploració neuropsicològica per a l'avaluació de la memòria i altres funcions cognitives. També expliquem com recollim, emmagatzemem i analitzem les mostres de sang i líquid cefaloraquidi per a l'estudi de biomarcadors relacionats amb les malalties neurodegeneratives. Així mateix es detallen paràmetres tècnics en referència als estudis de neuroimatge com la ressonància magnètica o proves de medicina nuclear.

La cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration): un estudio para el descubrimiento y validación de biomarcadores en enfermedades neurodegenerativas

En este trabajo recogemos los detalles relacionados con los distintos protocolos seguidos dentro de la cohorte SPIN. Conocer estos detalles técnicos permite a otros centros de investigación aplicar el mismo tipo de estudios, con las mismas características, y así hacerlos más comparables. Esto facilita enormemente la colaboración entre distintos centros, aspecto fundamental en la investigación de nuevas herramientas diagnósticas o en el conocimiento de las enfermedades.En los detalles publicados en el artículo se especifica por ejemplo qué pruebas se administran en la exploración neuropsicológica para la evaluación de la memoria y otras funciones cognitivas. También explicamos cómo recogemos, almacenamos y analizamos las muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo para el estudio de biomarcadores relacionados con las enfermedades neurodegenerativas. Asimismo se detallan parámetros técnicos en referencia a los estudios de neuroimagen como la resonancia magnética o pruebas de medicina nuclear.

Ref: Alcolea D et al. Alzheimers Dement (N Y). 2019 Oct 14;5:597-609

Ref: Alzheimers Dement (N Y). 2019 Oct 14;5:597-609

57

The Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN) cohort: A data set for biomarker discovery and validation in neurodegenerative disordersIntroduction: The SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) cohort is a multimodal biomarker platform designed for neurodegenerative disease research following an integrative approach.Methods: Participants of the SPIN cohort provide informed consent to donate blood and cerebrospinal fluid samples, receive detailed neurological and neuropsychological evaluations, and undergo a structural 3T brain MRI scan. A subset also undergoes other functional or imaging studies (video-polysomnogram, 18F-fluorodeoxyglucose PET, amyloid PET, Tau PET). Participants are followed annually for a minimum of 4 years, with repeated cerebrospinal fluid collection and imaging studies performed every other year, and brain donation is encouraged.Results: The integration of clinical, neuropsychological, genetic, biochemical, imaging, and neuropathological information and the harmonization of protocols under the same umbrella allows the discovery and validation of key biomarkers across several neurodegenerative diseases.Discussion: We describe our particular 10-year experience and how different research projects were unified under an umbrella biomarker program, which might be of help to other research teams pursuing similar approaches.

Scientific abstract





Nivells longitudinals de neurofilaments en plasma a la síndrome de Down: estudi multicèntric

Vam analitzar prop de 600 mostres de sang de més de 200 participants amb síndrome de Down per calcular el canvi anual mig en els nivells de neurofilaments. Vam estudiar la associació entre el canvi anual en aquest marcador en sang i el risc de progressió a demència. Detectem que els participants que empitjoren clínicament durant el seguiment ja tenen nivells basals més alts al moment inicial, i també mostren un creixement anual més marcat que les persones que es mantenen estables clínicament.Els nivells de neurofilaments en plasma tenen un rendiment diagnòstic i pronòstic excel·lent per al diagnòstic d'Alzheimer simptomàtic en la síndrome de Down. La trajectòria longitudinal d'aquest marcador permet el seu ús com a marcador de seguiment per a assaigs clínics.

Niveles longitudinales de neurofilamentos en plasma en el síndrome de Down: estudio multicéntrico

Analizamos cerca de 600 muestras de sangre de más de 200 participantes con síndrome de Down para calcular el cambio anual medio en los niveles de neurofilamentos. Estudiamos la asociación entre el cambio anual en este marcador en sangre y el riesgo de progresión a demencia. Detectamos que los participantes que empeoran clínicamente durante el seguimiento ya tienen niveles basales más altos al momento inicial, y también muestran un crecimiento anual más marcado que las personas que se mantienen estables clínicamente.Los niveles de neurofilamentos en plasma tienen un rendimiento diagnóstico y pronóstico excelente para el diagnóstico de Alzheimer sintomático en el síndrome de Down. La trayectoria longitudinal de este marcador permite su uso como marcador de seguimiento para ensayos clínicos.

Ref: Carmona-Iragui M & Alcolea D et al. Treball presentat com a comunicació póster a l'"Alzheimer's Association International Conference 2020"

Ref: Trabajo presentado como comunicación póster en la "Alzheimer's Association International Conference 2020"

58

Longitudinal plasma levels of Neurofilament light in Down syndrome: a multicenter studyBackground: We sought to validate the clinical utility of plasma Neurofilament light (NfL), its prognostic value, and the longitudinal changes in a multicentre cohort of adults with Down syndrome. Methods: We included adults with Down syndrome with longitudinal follow-up and at least two plasma samples from six centres. Participants were classified as asymptomatic, prodromal Alzheimer’s disease, or Alzheimer’s disease dementia, blind to biomarker data. We classified as “Progressors” those individuals that progressed along the Alzheimer’s continuum in clinical follow up. Plasma NfL levels were measured using commercial kits for the Simoa SR-XTM. We performed ANOVA to evaluate differences in baseline NfL levels, Cox regression to study their prognostic value, and linear mixed models to estimate longitudinal changes. Findings: We analysed 572 samples from 226 participants with Down syndrome (165 asymptomatic, 32 prodromal Alzheimer’s, and 29 Alzheimer’s dementia). Mean follow-up was 3.6 years. Baseline plasma NfL levels showed an area under the ROC curve of 0.83 (95%CI 0.76-0.91) and 0.94 (95%CI 0.90-0.97) in differentiating asymptomatic participants from those in the prodromal and dementia groups, respectively. An increase in 1pg/ml in baseline NfL levels was associated to 1.04-fold risk of clinical progression (95%CI 1.02-1.07). Plasma NfL adjusted levels remained stable in non-progressors, but they showed an annual increase of 2.3 pg/ml (0.8-3.9) in the group of asymptomatic progressors, 3.3 pg/ml (1.6-4.9) in prodromal Alzheimer’s disease progressors, and 6.5 pg/ml (3.2-9.8 pg/ml) in participants with Alzheimer’s disease dementia.Interpretation: Plasma NfL levels have excellent diagnostic and prognostic performance for the diagnosis of symptomatic Alzheimer in Down syndrome. The longitudinal trajectory of plasma NfL enables its use as a theragnostic marker appropriate for clinical trials.

Scientific abstract





Proteïna amiloide en pacients amb demència frontotemporal

En aquest estudi comparem els nivells de proteïnes relacionades amb el processament de la proteïna precursora d’amiloide en pacients amb demència frontotemporal, malaltia d’Alzheimer i en voluntaris sans. Per fer-ho vam incloure més de 200 participants reclutats a l’Hospital de Sant Pau (cohort SPIN) i a l’Hospital Clínic de Barcelona. En concret, estudiem la relació entre els nivells d’aquestes proteïnes en el líquid cefaloraquidi amb dades de la ressonància magnètica i dades d’expressió gènica regional de el projecte Allen Brain Atlas.La principal troballa d’aquest treball va ser que els pacients amb demència frontotemporal van mostrar un perfil específic de proteïnes relacionades amb el processament d’APP, que és diferent a l’observat en pacients amb malaltia d’Alzheimer. A més, en els pacients amb demència frontotemporal, els nivells de proteïnes relacionades amb el processament d’APP es van relacionar amb els canvis cerebrals observats en la ressonància magnètica i les mesures cognitives, el que suggereix que podria ser un bon marcador per estudiar el curs de la malaltia.

Proteína amiloide en los pacientes con demencia frontotemporal

En este estudio comparamos los niveles de proteínas relacionadas con el procesamiento de la proteína precursora de amiloide en pacientes con demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer y en voluntarios sanos. Para ello incluimos más de 200 participantes reclutados en el Hospital de Sant Pau (cohorte SPIN) y en el Hospital Clínic de Barcelona. En concreto, estudiamos la relación entre los niveles de estas proteínas en el líquido cefalorraquídeo con datos de la resonancia magnética y datos de expresión génica regional del proyecto Allen Brain Atlas.El principal hallazgo de este trabajo fue que los pacientes con demencia frontotemporal mostraron un perfil específico de proteínas relacionadas con el procesamiento de APP, que es diferente al observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, en los pacientes con demencia frontotemporal, los niveles de proteínas relacionadas con el procesamiento de APP se relacionaron con los cambios cerebrales observados en la resonancia magnética y las medidas cognitivas, lo que sugiere que podría ser un buen marcador para estudiar el curso de la enfermedad.

Ref: Illán-Gala I et al. Ann Clin Transl Neurol. 2019 Dec;6(12):2518-2530

Ref: Ann Clin Transl Neurol. 2019 Dec;6(12):2518-2530

59

APP-derived Peptides Reflect Neurodegeneration in Frontotemporal DementiaObjective: We aimed to investigate the relationship between cerebrospinal fluid levels (CSF) of amyloid precursor protein (APP)-derived peptides related to the amyloidogenic pathway, cortical thickness, neuropsychological performance, and cortical gene expression profiles in frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-related syndromes, Alzheimer's disease (AD), and healthy controls.Methods: We included 214 participants with CSF available recruited at two centers: 93 with FTLD-related syndromes, 57 patients with AD, and 64 healthy controls. CSF levels of amyloid β (Aβ)1-42, Aβ1-40, Aβ1-38, and soluble β fragment of APP (sAPPβ) were centrally analyzed. We compared CSF levels of APP-derived peptides between groups and, we studied the correlation between CSF biomarkers, cortical thickness, and domain-specific cognitive composites in each group. Then, we explored the relationship between cortical thickness, CSF levels of APP-derived peptides, and regional gene expression profile using a brain-wide regional gene expression data in combination with gene set enrichment analysis.Results: The CSF levels of Aβ1-40, Aβ1-38, and sAPPβ were lower in the FTLD-related syndromes group than in the AD and healthy controls group. CSF levels of all APP-derived peptides showed a positive correlation with cortical thickness and the executive cognitive composite in the FTLD-related syndromes group but not in the healthy control or AD groups. In the cortical regions where we observed a significant association between cortical thickness and CSF levels of APP-derived peptides, we found a reduced expression of genes related to synaptic function.Interpretation: APP-derived peptides in CSF may reflect FTLD-related neurodegeneration. This observation has important implications as Aβ1-42 levels are considered an indirect biomarker of cerebral amyloidosis.

Scientific abstract





Diferències al patró de marcadors glials al LCR entre demència amb cossos de Lewy i malaltia d'Alzheimer

El paper de la immunitat innata en la demència amb cossos de Lewy (DLB) ha estat poc estudiat. Investiguem els nivells en el líquid cefaloraquidi de les proteïnes glials YKL-40, TREM2 soluble (sTREM2) i progranulina en pacients amb DLB i la seva relació amb els biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer. Es van incloure més de 200 pacients amb DLB, malaltia d'Alzheimer i participants cognitivament normals. Mesurem els nivells de YKL-40, sTREM2, progranulina, Aβ1-42, tau total i tau fosforilada en LCR. Els nivells de YKL-40, sTREM2 i progranulina no van diferir entre els grups DLB i controls. Els nivells de YKL-40 van ser més alts en Alzheimer en comparació amb controls i amb DLB. Els pacients amb DLB amb un perfil de LCR suggestiu de copatologia Alzheimer tenien nivells més alts de YKL-40, però no sTREM2 o PGRN, que aquells sense copatologia. En conclusió, sTREM2 i PGRN no augmenten en el LCR de pacients amb DLB. YKL-40 només s'incrementa en pacients amb DLB amb un perfil de biomarcadors d'Alzheimer, el que suggereix que l'augment és impulsat per la neurodegeneració relacionada amb la malaltia d'Alzheimer. Aquestes dades suggereixen una activació glial diferencial entre DLB i Alzheimer.

Diferencias en el patrón de marcadores gliales en LCR entre demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Alzheimer

El papel de la inmunidad innata en la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) ha sido poco estudiado. Investigamos los niveles en el líquido cefalorraquídeo de las proteínas gliales YKL-40, TREM2 soluble (sTREM2) y progranulina en pacientes con DLB y su relación con los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Se incluyeron más de 200 pacientes con DLB, enfermedad de Alzheimer y sujetos cognitivamente normales. Medimos los niveles de YKL-40, sTREM2, progranulina, Aβ1-42, tau total y tau fosforilada en LCR. Los niveles de YKL-40, sTREM2 y progranulina no difirieron entre los grupos DLB y controles. Los niveles de YKL-40 fueron más altos en Alzheimer en comparación con controles y con DLB. Los pacientes con DLB con un perfil de LCR sugestivo de copatología Alzheimer tenían niveles más altos de YKL-40, pero no sTREM2 o PGRN, que aquellos sin copatología. En conclusión, sTREM2 y PGRN no aumentan en el LCR de pacientes con DLB. YKL-40 solo se incrementa en pacientes con DLB con un perfil de biomarcadores de Alzheimer, lo que sugiere que el aumento es impulsado por la neurodegeneración relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Estos datos sugieren una activación glial diferencial entre DLB y Alzheimer.

Ref: Morenas-Rodríguez E et al. Sci Rep. 2019 May 24;9(1):7803

Ref: Sci Rep. 2019 May 24;9(1):7803

60

Different Pattern of CSF Glial Markers Between Dementia With Lewy Bodies and Alzheimer's DiseaseThe role of innate immunity in dementia with Lewy bodies (DLB) has been little studied. We investigated the levels in cerebrospinal fluid (CSF) of glial proteins YKL-40, soluble TREM2 (sTREM2) and progranulin in DLB and their relationship with Alzheimer's disease (AD) biomarkers. We included patients with DLB (n = 37), prodromal DLB (prodDLB, n = 23), AD dementia (n = 50), prodromal AD (prodAD, n = 53), and cognitively normal subjects (CN, n = 44). We measured levels of YKL-40, sTREM2, progranulin, Aβ1-42, total tau (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau) in CSF. We stratified the group DLB according to the ratio t-tau/Aβ1-42 (≥0.52, indicative of AD pathology) and the A/T classification. YKL-40, sTREM2 and progranulin levels did not differ between DLB groups and CN. YKL-40 levels were higher in AD and prodAD compared to CN and to DLB and prodDLB. Patients with DLB with a CSF profile suggestive of AD copathology had higher levels of YKL-40, but not sTREM2 or PGRN, than those without. T+ DLB patients had also higher YKL-40 levels than T-. Of these glial markers, only YKL-40 correlated with t-tau and p-tau in DLB and in prodDLB. In contrast, in prodAD, sTREM2 and PGRN also correlated with t-tau and p-tau. In conclusion, sTREM2 and PGRN are not increased in the CSF of DLB patients. YKL-40 is only increased in DLB patients with an AD biomarker profile, suggesting that the increase is driven by AD-related neurodegeneration. These data suggest a differential glial activation between DLB and AD.

Scientific abstract





Gràcies per la teva col·laboració

Gracias por tu colaboración

Puedes contribuir en la continuidad de las principales líneas de investigación del grupo y ayudar en la lucha contra el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas haciendo un donativo a través de este enlace o de nuestra web.

Pots contribuir en la continuïtat de les principals línies de recerca del grup i ajudar en la lluita contra l'Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives fent un donatiu a través d'aquest enllaç o de la nostra web.

https://goo.gl/kKZBgr

You can collaborate in the continuity of our main research lines and help in the fight against Alzheimer and other neurodegenerative diseases by making a secure credit card donation in this link or in our website.

Thank you for your collaboration



https://www2.caixabank.es/apl/donativos/detalle_ca.html?DON_codigoCausa=190&JSESSIONID=sSiAPaP1TDdboLbFPiNvuvp


Documents

SPIN cohort€¦ · SPIN cohort Sant Pau Initiative on Neurodegeneration Comparació dels nivells de la proteïna TDP43, a plasma i líquid cefaloraquidi, en pacients amb demència