Statine oder Nicht-Statine welche Möglichkeiten bietet die ...dge-mv.de/html/wp-content/uploads/2017/10/C.-Brückner-Vortrag-Schwerin... · 20. Ernährungsfachtagung Deutsche Gesellschaft

Claudia Brückner

Nephrocare Hamburg-Barmbek GmbH

Statine oder Nicht-Statine – welche Möglichkeiten bietet die medikamentöse Therapie?

20. Ernährungsfachtagung Deutsche Gesellschaft für Ernährung Sektion Mecklenburg-Vorpommern 12.10.2017 Schwerin

Interessenkonflikte

Angestellt in 2017 bei

• Nephrocare / FMC

Vortragshonorare in 2017 durch

• AMGEN

Kongressbesuche in 2017 unterstützt durch

• keinen


Nephrocare Hamburg-Barmbek - Lipidambulanz


Übersicht

1.) Einteilung der Fettstoffwechselstörungen

2.) Diagnostik

3.) Risikostratifizierung

4.) Therapie

- Statine

- Nicht-Statin basierte Therapie

- PCSK-9-Inhibitoren

- Apherese


Einteilung der Fettstoffwechselstörungen

- Primär

- Sekundär


Primäre Fettstoffwechselstörungen

Vorwiegende LDL-C-Erhöhung

Polygene Hypercholesterinämie [sehr häufig]

Familiäre Hypercholesterinämie (homozygot/heterozygot) [heterozygot 1:500]

Kombinierte Hyperlipoproteinämie

Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FCHL) [1:100]

Familiäre Dysbeta- oder Typ-III-Hyperlipoproteinämie

Vorwiegende Hypertriglyceridämie

Familiäre Hypertriglyceridämie (FHTG) [1:500]

Chylomikronämiesyndrom


Sekundäre Hyperlipidämien

Grunderkrankung LDL HDL TG

Hypothyreose

Diabetes Mellitus

Akromegalie

Alkoholismus

Adipositas

Anorexie

Niereninsuffizienz

Nierentransplantation

Medikamente


Diagnostik


Diagnostik: Nüchtern?

In der Lipidambulanz schon…


Diagnostik: Welche Laborwerte?

Basis

Gesamtcholesterin

LDL-C (nach Friedewald bei TG< 400 mg/dL)

HDL-C

Triglyzeride

non-HDL-C

Erweitert

Lp(a)

ApoB

ApoB/ApoA1 ratio

Non-HDL-C/HDL-C

2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2016) 37, 2999–3058


Lipoprotein (a) = Lp(a)

• Bestandteil der LDL-Fraktion

• beim Gesunden bis ca. 30% des LDL

• Unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor

• Nicht durch Ernährung oder (zur Zeit) Medikamente zu beeinflussen

• Wird nicht empfohlen für allgemeines Risikoscreening

• Sollte bestimmt werden bei Pat. mit hohem CV-Risiko oder einer familiären Belastung für prämature CV-Ereignisse

1Lp(a) edited by Angelo Scanu, AP Press 1990

Kringle Domäne = sehr große interindividuelle

Unterschiede


Risikostratifizierung


Neue Guidelines 2016


Risikostratifizierung

• Keine Unterscheidung in Primär- und Sekundärprävention in der Risikostratifizierung mehr

• Es gibt 4 Risikoklassen (nach ESC)

Sehr hohes Risiko

Hohes Risiko

Moderates Risiko

Niedriges Risiko


Risikoklassifikation

Sehr hohes Risiko • Bekannte kardiovaskuläre Erkrankung • DM mit Endorganschaden oder mit RF (Rauchen, Hypertonus, Dyslipidämie) • CKD ≥ 4 (GFR ≤ 30 ml/min/1,73qm) • SCORE ≥ 10% • PROCAM ≥ 30%

Hohes Risiko • Vorliegen ausgeprägter RF (z.B. TC > 310 mg/dl, FH, Blutdruck ≥ 180/110 mmHg, FCHL mit pos. FA, Lp(a) > 150 nmol/l)

• DM (ggf. haben junge Pat. mit DM1 nur niedriges bis moderates Risiko) • CKD 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73qm) • SCORE ≥ 5% und < 10% • PROCAM ≥ 15% (20% nach AMR) und < 30%

Moderates Risiko • SCORE ≥ 1% und ≤ 5% • PROCAM ≥ 3% und < 15% (20% nach AMR)

Niedriges Risiko • SCORE < 1% • PROCAM < 3%

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J (2016) 37 (39): 2999-3058. Chapter 2.2

Blau = Ergänzungen unserer Ambulanz


Interventionsstrategien

LDL-C <70 mg/dl

LDL-C 70 bis <100 mg/dl

LDL-C 100 bis < 155 mg/dl

LDL-C 155 bis < 190 mg/dl

LDL-C ≥ 190 mg/dl

Sehr hohes Risiko

Lifestyle ggf. Medikation

Lifestyle und Medikation




Hohes Risiko Keine Lifestyle ggf. Medikation




Moderates Risiko

Keine Keine Lifestyle ggf. Medikation



Niedriges Risiko

Keine Keine Keine Keine Lifestyle ggf. Medikation

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J (2016) 37 (39): 2999-3058. Chapter 2.2


AACE 2017 Guidelines … Folgen von FOURIER und IMPROVE-IT

Endocr Pract. 2017:Suppl2;23:1-87


Therapie


Treatment targets / Ziele zur kardiovaskulären Prävention

Rauchen Keine Tabakexposition irgendeiner Art

Ernährung Niedriger Anteil gesättigter FS, Focus auf Vollkorn, Gemüse, Früchte und Fisch

Sport 2,5–5 h moderate physikalische Aktivität pro Woche täglich 30–60 min

Gewicht BMI 20–25 kg/qm, Hüftumfang <94 cm (m) und <80 cm (w)

Blutdruck <140/90 mmHg

Diabetes HbA1c: <7% (<53 mmol/mol)

Lipide …

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J (2016) 37 (39): 2999-3058. Chapter 4


Säulen der Lipidtherapie

Ernährungsberatung Orale Therapie

Parenterale Therapie Invasive Therapie


Arzneimittel-Richtlinie Anlage III

Übersicht über Verordnungseinschränkungen und –ausschlüsse in der Arzneimittelversorgung durch die Arzneimittel-Richtlinie und aufgrund anderer Vorschriften (§ 34 Absatz 1 Satz 6 und Absatz 3 SGB V)

35. Lipidsenker,

• ausgenommen bei bestehender vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK)

• ausgenommen bei hohem kardiovaskulärem Risiko (über 20% Ereignisrate/ 10 Jahre auf der Basis der zur Verfügung stehenden Risikokalkulatoren).


Risikoreduktion und LDL-C

nach O‘Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004; 11: 2142-46

Improve-IT


Statine

Therapie


Statine: Wirkmechanismus

- Hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase und senken dadurch den Cholesterinspiegel

- >>> HMG-CoA wird für die körpereigene Cholesterinsynthese benötigt


Medikamentöse Standardtherapie (Statine)

Ergänzung bei unzureichender Wirksamkeit: Ezetimib (Ezetrol®) 10 mg, weitere Senkung um ca. 15-25%


Statintherapie

- Einnahme abends, da nachts Cholesterinproduktion höher als am Tage

- Mögliche Interaktionen beachten (Vitamin-K-Antagonisten, Grapefruitsaft etc.)

- Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Clarithromycin, bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren etc.)

- Besondere Überwachung bei Kombinationstherapie mit Fibraten


Statin-Nebenwirkungen

Die Statine verursachen weniger oft UAW als die meisten anderen Lipid-senkenden Arzneimittel und sind i. A. gut verträglich

Häufigste UAW: Vorübergehender Anstieg der Leberwerte (< 1%) Asthenie, Myopathie

(mit/ohne CK-Anstieg, 0.01% (niedrig dosiert) bis 1% (hochdosiert); in Beobachtungsstudien melden bis zu 10% der Patienten Muskelbeschwerden

Patienten berichten außerdem über: Hautveränderungen, Schlafstörungen, Antriebslosigkeit

Schwerwiegende UAW: Hepatotoxizität, Rhabdomyolyse


Grundsätze bei SAMS (Statin-assoziierte Muskelbeschwerden)

Es ist das primäre Ziel, die Statintherapie nicht zu beenden.

• Bis CK <1500 U/l (bzw. < 10x oberer Referenzbereich) kann bei gegebener Indikation und erträglicher Symptomatik bei ausreichendem Monitoring die Therapie fortgeführt werden.

Das Statin muss abgesetzt werden, wenn:

• CK-Erhöhung >1500 U/l (bzw. > 10x oberer Referenzbereich)

• Y-GT oder Transaminasen > 2fach der Norm (w >80,m >100 U/l)

Stroes E et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms. European Heart Journal 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv043.


Optionen bei SAMS (Statin-assoziierten Muskelbeschwerden)

1. Statin Reexposition

2. Statin Wechsel

3. Nicht-Statin basierte Therapie


Statin Reexposition

• Die erste Reexposition sollte mit dem gleichen Statin durchgeführt werden und eine ausführliche Gespräch über die Notwendigkeit der Therapie erfolgen.

• Es sollte ein Versuch mit 3 Statinen durchgeführt werden (Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin, in jedem Fall Fluvastatin)

• Wenn CK < 750 U/l 4 Wochen nach Beendigung der Therapie und Symptomfreiheit kann eine Re-Exposition in niedriger Dosis erfolgen.

• Wenn CK dauerhaft > 1000 U/l, dann neurologische Diagnostik.

• Nach Rhabdomyolyse sollte keine Reexposition erfolgen.


Statin Wechsel

• Versuch mit Fluvastatin 20 mg (in niedrigster Dosis) und Einnahme nur jeden zweiten Tag.

• Bisher sind keine Rhabdomyolysen unter Fluvastatin berichtet worden (Andere Abbaumechanismus)

• Bei zentral-nervösen Nebenwirkungen (Schlafstörungen und Alpträume): Pravastatin 10 mg (passiert nicht Bluthirnschranke).


Therapie

Nicht-Statin-basierte Alternativen


Nicht-Statin basierte Alternativen (1)

• Eine Diätberatung sollte in jedem Falle (erneut) durchgeführt und dokumentiert werden.

• Ezetimib 10 mg/d (senkt LDL-C um ca. 15-20%) in Monotherapie.

• TG > 250 mg/dl Kombination mit Bezafibrat 400 mg/d (senkt LDL-C auch um 15%!) (Kreatinin-und CK-Kontrollen)

• (TG < 250 mg/dl Gallensäurebinder: Colesevelam (Colestagel®) 625 mg (senkt LDL-C um ca. 15-25%) unter Beachtung der Kontraindikationen (kein Cyclosporin A, kein Marcumar, keine TG über 300 mg/dl, keine CED, keine Cholestase; Aufklärung über Obstipation))


Nicht-Statin basierte Alternativen (2)

• Coenzym Q oder Vitamin D in dieser Indikation werden nicht empfohlen, wobei aber der Ausgleich eines Vitamin D Mangels immer erwogen werden sollte.

• Die Einnahme von rotem Reis kann eine Option (z.B. ArmoLIPID*) sein. 60 Kps. kosten etwa 25 € und müssen privat verordnet werden. Einnahme 1x tgl. Fortführung der Therapie je nach LDL-C.


Nicht-Statin-basierte Therapie (3)

Rote Reis-Produkte:

- z.B. Armolipid

- Wird mit dem Pilz Monascus purpureus versetzt >>> Fermentation>>> Produktion von Monakolin K („Lovastatin“)

- Ist ein Nahrungsergänzungsmittel, das aber ein Statin enthält! (Dosierung ca. 3mg pro Tablette)

Therapie mit rotem Reis

14.08.2017

10.05.2017

LDL 96 113


Neue Therapieoptionen

PCSK-9-Inhibitoren


LDL-R-Recycling


PCSK9 reguliert die Expression der hepatischen LDL-Rezeptoren


Antikörper blockieren die PSCK9/LDL-Rezeptor-Bindung


PCSK9-Inhibitoren

Evolucumab – Repatha® (Amgen)

Alirocumab – Praluent® (Sanofi)


PCSK-9-Inhibitoren

GBA-Beschluss vom 21.07.2016 (Verordnungseinschränkung/-ausschluss)

35a. Evolocumab

Dieser Wirkstoff ist nicht verordnungsfähig, solange er mit Mehrkosten im Vergleich zu einer Therapie mit anderen Lipidsenkern (Statine, Fibrate, Anionenaustauscher, Cholesterinresorptionshemmer) verbunden ist. Das angestrebte Behandlungsziel bei der Behandlung der Hypercholesterinämie oder gemischten Dyslipidämie ist mit anderen Lipidsenkern ebenso zweckmäßig, aber kostengünstiger zu erreichen. Für die Bestimmung der Mehrkosten sind die der zuständigen Krankenkasse tatsächlich entstehenden Kosten maßgeblich.


PCSK9-Inhibitoren


Dies gilt nicht für Patienten

- mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind


PCSK-9-Inhibitoren


Dies gilt nicht für Patienten

- mit heterozygot familiärer oder nicht‐familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie bei therapierefraktären Verläufen, bei denen grundsätzlich trotz einer über einen Zeitraum von 12 Monaten dokumentierten maximalen diätetischen und medikamentösen lipidsenkenden Therapie (Statine und/oder andere Lipidsenker bei Statin-Kontraindikation) der LDL-C-Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann und daher davon ausgegangen wird, dass die Indikation zur Durchführung einer LDL-Apherese besteht. Es kommen nur Patienten mit gesicherter vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) sowie regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Diabetes mellitus, Nierenfunktion GFR unter 60 ml/min) infrage sowie Patienten mit gesicherter familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung


Verordnungseinschränkung – LDL-C senkende Therapien

Einleitung und Überwachung der Therapie:

• Kardiologen

• Nephrologen

• Endokrinologen und Diabetologen

• Angiologen

• FÄ in Lipidambulanz

Evolocumab/Alirocumab


Fall männlich 63 Jahre alt

- 2-Gefäß-KHK, Z.n. 2fach Stenting

- Arterieller Hypertonus

- Ex-Raucher

- >> Ziel-LDL <70mg/dl bei sehr hohem Risiko nach ESC



- Vor ca. 15 Jahren Simvastatin 20 und 40mg: Darunter Muskelbeschwerden

- 2012 Atorvastatin 10mg: Darunter auch Muskelbeschwerden

- 2013 Fluvastatin 20mg Muskelbeschwerden

- Aktuell bei Erstvorstellung unter Ezetimib 10mg LDL von 157mg/dl



- >>> Statinunverträglichkeit

- >>> Nicht-Erreichen des Zielbereiches unter Monotherapie mit Ezetimib

- >>> Maximale diätetische und medikamentöse lipidsenkende Therapie

- >>> PCSK-9-Hemmer- Therapie indiziert

- LDL 13mg/dl nach Beginn der PCSK-9-Therapie >>> Ezetimib abgesetzt


Therapie

Lipidapherese


Apherese

LDL- Absenkung unter Behandlung 70%

Behandlung 1x pro Woche für 2-3h

Invasive Therapie, ggf. Shuntanlage

Im Zentrum

teuer

GBA-Beschluss beachten, Antrag bei der Apherese-Komission (anonymisiert)


Apherese

Indikation:

- Lp (a)-Problematik

- Ungenügende LDL-Absenkung unter den anderen Therapien und progrediente Gefäßproblematik


Potenz der Therapien

Therapie Max. LDL-C-Absenkung Max. Ausgangswert zum Erreichen eines LDL-C < 70 mg/dl

Fibrat 15% 80

Ezetimib 15% 80

Apherese 40% 115

Statin 45% 120

PCSK9-I 60% 170

Kombinationstherapie ist eine Option!


Zusammenfassung

• Immer an Lipide denken

• Fettstoffwechselstörungen sind häufig und häufig relevant

• LDL-C nüchtern bestimmt ist valider (und es können zusätzlich TG und BZ bewertet werden)

• Lipidsenkung ist in der Prävention hocheffektiv (egal wie)

• Kombinationstherapien sind sinnvoll

• PCSK9-Inhibitoren können eine Therapieoption sein

Vielen Dank!

Documents

Statine oder Nicht-Statine welche Möglichkeiten bietet die ...dge-mv.de/html/wp-content/uploads/2017/10/C.-Brückner-Vortrag-Schwerin... · 20. Ernährungsfachtagung Deutsche Gesellschaft