Sténoses des voies biliaires

Lithiase intra-hépatique

Olivier Chazouillères (Paris)

Olivier CHAZOUILLERES

Service d’Hépatologie Centre de référence des

maladies inflammatoires des voies biliaires

Paris – Saint Antoine

Conflits d’intérêt: Consultant: Mayoly Spindler Aide à la recherche: Aptalis

Lithiase Intra-Hépatique

Lithiase IntraHépatique (LIH) – Hépatolithiase Définitions

Calculs en amont de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche

(indépendamment de la présence de calculs dans la voie biliaire principale [VBP] et/ou la vésicule)

En fonction de l’origine: n  Lithiase intrahépatique secondaire :

migration rétrograde depuis la VBP (associée à calculs en place dans VBP ou résiduelle après traitement VBP)

n  Lithiase intrahépatique primitive : calculs formés de novo dans les VBIH

(D.Castaing)

Prévalence Relative de la LIH

(% des patients avec calculs)

n  Pays occidentaux: 1% (peu d’études)

n  Asie: n  Jusqu’à 50% en Chine (!?) n  5% au Japon

•  Mais en diminution: •  1970-77: 4,1% •  1985-88: 2,2% •  1993-95: 1,7%

(Mori et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006)

LIH – Classification par Composition 2 types

Calculs de Cholestérol

Calculs Pigmentaires Bruns

Composant > 50% Cholestérol Bilirubinate de Calcium Fréquence + +++

Couleur Jaunâtre à blanche

Brune à orange

Géographie Princ Occident Orient

Sex Ratio 3♀ / 1♂ ♀ = ♂

Taille Petite (le + souvent) Grande (le + souvent)

Voies biliaires Anormales

NON Habituellement

OUI (dilatation +/- sténose)

d

Calculs de Cholesterol : Spécificités Intrahepatiques vs Vésiculaires

[C] Biliaire Basse des Phospholipides

(Jacquemin, Sem Liv Dis 2001)

MDR3

Gène ABCB4 ⇒ Protéine MDR3

Calculs Pigmentaires Bruns – Pathogénie (1) Formation de bilirubine non conjuguée (peu soluble)

précipitant sous forme de bilirubinate de calcium :

Principaux facteurs identifiés: Stase biliaire et infection

(isolées ou associées) n  Bactéries: β–glucuronidase (déconjugaison bili) et

phospholipase A (hydrolyse PL → sels d’acides gras associés) n  Stase:

•  Dilatation congénitale (syndrome de Caroli en Occident) •  Sténoses de toutes causes (post-opératoire, cholangite sclérosante

primitive ou secondaire, tumeurs…) •  Lobe gauche (angle aigu VBP – canal hépatique G) ?

Calculs Pigmentaires Bruns – Pathogénie (2)

n  Facteurs additionnels : n  Infections Parasitaires (Clonorchis sinensis, Ascaris

lumbricoides): fortuit plutôt que causal n  Alimentation: pauvre en protéines → ⇓ inhibiteur β–glucuronidase

n  Calculs pigmentaires IH relativement riches en Cholestérol

(plus de cholestérol que dans les calculs pigmentaires des voies biliaires extra-hépatiques):

n  Bile sursaturée en cholestérol n  ⇓ sécretion biliaire des phospholipides (⇓ expression MDR3

mais pas d’association claire avec les mutations ABCB4) (Shoda et al, Front Biosci 2006)

Clinique et Prise en Charge

n  Hépatolithiase sans anomalies des voies biliaires: syndrome LPAC (calculs de cholesterol)

n  Hépatolithiase

avec anomalies des voies biliaires (calculs pigmentaires ou mixtes)

Syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis)

Symptômes biliaires (colique hépatique, angiocholite, pancréatite) avec les caractéristiques suivantes:

n  Début des symptômes avant 40 ans * (Sex ratio: 3♀/ 1♂) n  Récidive des symptômes après cholécystectomie * n  Matériel échogène dans les voies biliaires intrahépatiques * n  Antécédents personnels de cholestase gravidique n  Antécédents familiaux de lithiase biliaire avant 40 ans n  Début des symptômes en fin ou après une grossesse

*: forte association à présence mutation ABCB4

(Rosmorduc et al, Gastroenterology 2001, 2003)

14/60 (23%) femmes de moins de 30 ans avec lithiase symptomatique (Condat et al, Dig Liver Dis 2013)

Matériel Echogène dans les Voies Biliaires Intrahépatiques au cours du Syndrome LPAC

Queue de comète Cône d’ombre

« twinkling artifacts »

Rôle de l’expérience de l’échographiste ++ Non visible en IRM

Phénotype LPAC, n=156

Génotype ABCB4

51 % avec mutation* 49 % sans mutation

Grands réarrangements génomiques (Exons, introns) Variants dans le promoteur (PPARα, FXR) Autres gènes (ABCB11, ABCG5/G8, ABCC2)

(?) monoallélique: 80%, hétérozygote composite: 16%, homozygote: 4% (faux-sens) faux sens: 77%

(Poupon et al, Hepatology 2013)

* 37% (Pasmant et al, Eur J Hum Genet 2012)

Traitement: Acide Ursodésoxycholique (AUDC)

Cholesterol solubilization

(Marschall et al, Gastroenterology 2006)

Efficacité +++ de l’acide ursodésoxycholique (AUDC): effet bénéfique sur les symptômes

observé avant la disparition des calculs

AMM 2012: AUDC 5-10 mg/kg/j

NB: Cholecystectomie non systématique

Mutations ABCB4 dans la LIH Associée à des Dilatations non Kystiques des VBIH (~ 10%)

(Poupon et al, Gastroenterol Clin Biol 2010)

Dans les formes localisées: rôle de facteurs locaux méconnus ?

(Cetta et al, Gastroenterology 1996)

LIH avec Anomalies des Voies Biliaires (Calculs Pigmentaires)

n  Episodes de douleurs biliaires, fièvre, ictère (angiocholite, « recurrent pyogenic cholangitis »), complications septiques (abcès hépatiques, choc septique…)

n  A long terme: cholangite sclérosante secondaire, thrombose portale, atrophie lobaire, cholangiocarcinome (5 -15 %)

n  Patients asymptomatiques (jusqu’à 39%)

n  Evolution très variable

(Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)

Outils Diagnostiques n  Objectifs:

n  Non seulement présence des calculs intrahépatiques n  Mais aussi siège exact, sténose des canaux biliaires (cause ?),

cholangiocarcinome associé, aspect du parenchyme, flux sanguin…

n  Examens non-invasifs: n  Echographie n  Scanner n  Cholangio-IRM +++ (performance vs cholangio dir : 98%

pour calculs, 97% sténoses biliaires) ⇒ cartographie de l’arbre biliaire (Park et al, Endoscopy 2004)

n  Examens invasifs: gold standard mais morbidité significative n  CPRE n  Cholangiographie trans-hépatique (CTH)

Rôle principal: thérapeutique

Cholangio-IRM et Hépatholithiase

Traitement (Patients Symptomatiques)

n  Objectifs principaux: n  Suppression des épisodes d’angiocholite n  Prévenir la récidive, la progression et les complications ⇒ Elimination des calculs et correction de la stase biliaire

n  Moyens:

n  Approche endoscopique (+/- lithotritie) n  Approche per-cutanée (+/- lithotritie) n  Chirurgie (+/- anse jéjunale sous-cutanée pour

accès interventionnel) n  AUDC

n  Absence de modalités bien établies (faible niveau de preuve)

Prise en Charge Multidisciplinaire (individualisation du traitement)

Elimination des calculs: -  CTH *

-  Chirurgie -  +/- Endoscopie * (*: séances multiples)

Correction de la stase biliaire: -  CTH *

-  Résection Chir -  +/- Endoscopie *

(*: séances multiples)

Résection chirurgicale préférée en cas de: -  LIH unilobaire (gauche +++)

-  Atrophie lobaire et abcès -  Suspicion de cholangiocarcinome

-  Echec des autres traitements Parfois transplantation hépatique

(Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)

♣ 122 hépatolithiases asymptomatiques (/311) ♣ Suivi moyen: 10 ans ♣ 14 (11,5%) sont devenus symptomatiques

Conclusions: “Close observation is an alternative management at initial presentation for patients with asymptomatic hepatolithiasis without extrahepatic stones or lobar liver atrophy”.

AUDC

n  Calculs pigmentaires riches en cholestérol et faible concentration biliaire en phospholipides

n  « Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome » n  12 patients avec LIH et Caroli n  AUDC (10-20 mg/kg/j) n  Suivi: 48 mois

→ Rémission clinique → Dissolution des calculs chez tous

(9 partielles, 3 complètes) (Ros et al, Lancet 1993)

Conclusions 2 principaux types de LIH

(mais formes de passage)

n  « Nouvelle » LIH (calculs de cholestérol) ⇒ LPAC syndrome:

•  Echographie •  Test génétique (ABCB4) •  AUDC

n  « Traditionnelle» LIH (calculs pigmentaires bruns/mixtes) •  Cartographie de l’arbre biliaire (Cholangio-IRM) •  Prise en charge multidisciplinaire des patients

symptomatiques (endoscopique, percutanée, chirurgicale)