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Stratégies antihyperalgésiques périopératoires et
Effets sur les douleurs chroniques postopératoires
Mise au point en 2015
Philippe Richebé, M.D., Ph.D.,
Professeur Agrégé
Département d’AnesthésiologieUniversité of Montréal
Hôpital [email protected]
Seattle : 2008-2014
Montreal : 2014-présent
Disclosures• Grants from:
– INSERM, France– Universite de Bordeaux, France– SFAR– SFETD– Compagnies Pharmaceutiques (Investigator Initiated Research
Grants) en France, USA, Canada: Air Liquide, Biocodex, Cadence Pharmaceuticals, Pfizer, Medasense LTD
– National Institute for Health research (NIH)– The Department of Anesthesiology at UWMC, Seattle– The University of Washington, Seattle
• I have no financial interest in any of the companies above mentioned
Definition PPSP(PPSP = Persistent PostSurgical Pain)
Les PPSP ont été définies par la“International Association for the Study ofPain (IASP)” comme un disconfort cliniquequi dure depuis plus de deux mois aprèschirurgie.
Incidence
• Schug et al., 2012: prévalence PPSP:
– Reduction de 40% a 18% si on ne prend en compte que les douleurs de plus de 3/10 dans la zone de la chirurgie
– Seulement 6% si on exclut tous les patients qui avaient déjà des douleurs chroniques dans la zone opérée avant la chirurgie
Facteurs de Risqueet
Spécificités de Populations
Facteurs de Risque• Les facteurs de risque classiques :
– Douleur préopératoire– Consommation d’analgésique préopératoire importante,– Et haut niveaux de douleur postopératoire
• Corrélation entre PPSP et le degré préopératoire de :– “Catastrophizing” (tendance a exagerer le pessimisme sur le
devenir), – Anxiété, – Peur de la chirurgie et de la Douleur PostOp (DPO), – Absence de support dans l’environnement du patient, – Et/ou réponse exagérée au stimuli expérimentaux (quantitative
sensory testing: QSTs)
• Variations dues à la génétique :
– COMT (catecholamine-O-methyl-transferase) polymorphisme : est associé avec des variations de sensibilité à la douleur
– melanocortin-1 receptor gene polymorphisme : chez les femmes rousses, est associé à une plus haute réponse à certainsopioïdes
– Cependant aucun “single nucleotide polymorphism” (SNP) n’aété réellement corrélé avec le risque de développer des PPSP
Facteurs de Risque
p < 0,05
Lavand’homme P, Current opinion in Anesthesiology 2006Eisenach J, RAPM 2006
Correlation entre
Hyperalgésies Précoces
et
PPSP
“Hyperalgésie”
5 CM
5 CM
2 CM
5 CM
5 CM
10 CM
Pathophysiologiedu
développement des PPSP
A- Influx nociceptifs
B- Opioides
Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse
« PPSP »
- trauma chirurgical
- absence d’analgésie multimodale
- hautes doses d’opioïdes intraopératoires
- absence de stratégies anti-sensibilisantes
Costigan M. and Woolf C.J. The Journal of Pain, 2000
Sensibilisation périphérique
Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003
Sensibilisation centrale
Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003
Sensibilisation
centrale
Latremoliere and Woolf J Pain 2009
Récepteurs NMDA
Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003
Saline group
D+1D0D-2 D+5D+3 D+7
2 4 60Hours
0
100
200
300
400
500
600
Time
Paw
pre
ssur
e (g
)Fentanyl group (4x100 µg/kg)
or Fentanyl Saline+
Incision
Richebé et al. Anesthesiology (2005) 102 (2) 421-428
*
Opioid Induced Hyperalgesia OIH
Opioid Induced Hyperalgesia
In vivo Ephy on WDR neurons, rats treated with fentanyl + GA + Incision
“Incised” Rats under GA without fentanyl
Richebe et al. 2012
Opioid Induced Hyperalgesia
120min30min
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TrkB
PKC
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NK-1
Ca2+
PLCERK
PP
CaMKII
NMDAAMPA
1st neuron fron periphery
2nd sensory neuron
Inflammation
ERK p38
GLT1Glast
BDNF
NOPGE2
MicrogliaAstrocyte
SPBDNF
GLU
Approche pratique en
Anesthésie
Opioid-InducedHyperalgesia (OIH)
chez l’homme?
- Induction: 1 versus 15mcg/kg IV fentanyl
- Maintenance: 0 versus 100mcg/h
Premières études…
Chia Y.Y. et al, CJA 1999
Abaissement seuil nociceptif
Augmentation des aires d’hyperalgésie
Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005
Remifentanil0.05 mcg/kg/min
vs0.4 mcg/kg/min
Lien entre doses d’opioïdes intraop. et PPSP
L. van Gulik et al, BJA 2012
120 patients, thoracotomies, evaluation précoce et à 1 un
Solutions pratiques quotidiennes
A- Influx nociceptifs
B- Opioides
Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse
« PPSP »
- trauma chirurgical
- absence d’analgésie multimodale
- hautes doses d’opioïdes intraopératoires
- absence de stratégies anti-sensibilisantes
1/ Anesthésie Régionale
a) pour limiter les opioïdes intraop.
b) pour bloquer la sensibilisation à la douleur
Postop hyperalgesia = Postop CHRONIC PAIN
Salengros JC et al, JCVA 2010
De plus, Liu SS et al., Int Orthop 2012 (acute pain) And Liu SS et al., RAPM 2012 (chronic pain)
- 1) AG versus bloc neuraxial central = facteur de risque pour plus de douleurs aigues après chirurgie de hanche et genoux :
- OR 8.5 pour douleur au repos - OR 9.0 pour douleur durant l’activite
- 2) AG augmente le risque de PPSP à un an de la chirurgie : OR of 2.5
2/ Donner moins d’opioïdes intraop.
Variations des stimuli durant anesthésie…Variations des stimuli durant anesthésie…
INTUBATION
INCISION
(from GLASS et coll.)
CHIRURGIE
REVEIL
Opioide: « target concentration » / doses
Synergie Maximale
Hypnotiques en excès
Opioïdes en excès?
Interaction opioïdes et hypnotiques
Guignard et al. Anesthesiology 2000
//2 4 8 160.5 24
0
20
40
60
80
100
//
**
1
Desflurane
Remifentanil
Post - extubation time (h)
Visual Analog
Scale (mm)
0
20
40
60
0.5 10 4 12 20
/
2
///
//
Morphine (mg)
Post - extubation time (h)
P < 0.05 vs. desflurane
Nociceptive threshold is lowered
Area of Hyperalgesia is bigger
Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005
Mieux Monitorer
Mieux Monitorer
3/ Traitements Spécifiques
Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003
Sensibilisation Centrale
peripheral neuron
Ketamine
(Antagoniste des rec. NMDA)
Ketamine en anesthésie chez l’homme
Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005
etc….
De Kock M. and al.
Pain, 2001. 92: 373-80
Ketamine in humans and Chronic Pain
Protoxyde d’azote (N2O)
0
100
200
300
400
500
600
Inci
sed
paw
pre
ssur
e (g
)
Time
D -2 D 0 D 2 D 4 D 8
0
Days DaysHours2 4 6 8
D 1 D 6
Min0 60
*
**
*** *
#
#
#
#
Min0 50
Naloxone
MorphineN2 O 50%
Incision
Fentanyl+
+
0
60
120
Ana
lges
ic in
dex
(%)
Richebé et al, Anesthesiology 2005
Decreases postop HA and Acute Morphine Tolerance
N2O chez le rat…: un autre NMDA antagoniste
Collaboration avec W. Koppert
Erlangen – Nürnberg University
Germany Remifentanil IV alone
Remifentanil IV + inhaled N2O
Inhaled N2O alone
Richebé et al, in preparation
Mais aucune étude prospective pour N2O et
PPSP…
Magnésium
(Bloqueur « naturel » des rec. NMDA au repos…)
NMDA receptors
Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003
“ We conclude that peri-operative intravenous magnesium reduces opioid consumption, and to a lesser extent, pain scores, in the first 24h postoperatively, without any reported serious adverse effects”.
Pas de delta dans CSF!!!1h 3h 5h 1h 3h 5h
Gabapentine, Pregabaline
AA 2012
- 6 des études sur la GABAPENTINE ont démontré une réduction seulement modérée dans le développement des PPSP (pooled odds ratio [OR] 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.27 to 0.98; P = 0.04),
- Les 2 études sur la PREGABALINE ont rapporté une grande réduction des PPSP (pooled OR 0.09; 95% CI, 0.02 to 0.79; P = 0.007),
- CONCLUSIONS : La présente métaanalyse supporte l’utilisation des gabapentinoides pour réduire les PPSP
Recommended doses :
Lidocaine I.V.
CONCLUSION
Pre-op. Intra-op. Post-op. Tardif Post-op.
Multimodale Pre-op AnalgesieAPAPNSAIDs ?
Multimodale Intra-op Analgesiei.v. APAPi.v. NSAIDs?
Multimodale Post-op Analgesiei.v. puis P.O. APAPi.v. puis P.O. NSAIDs?i.v. opioids (PCA morphine, HM…)
P.O. pregabaline
i.v. ketaminei.v. lidocaine
i.v. ketamine 2 joursi.v. lidocaineP.O. pregabaline
Epiduraleou Bloc nerveux
Epiduraleou Bloc nerveux
EpiduraleouBloc nerveux
Du préop à aussi longtemps que possible…
Merci pour votre attention!