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Stratégies antihyperalgésiques périopératoires et Effets sur les douleurs chroniques postopératoires Mise au point en 2015 Philippe Richebé, M.D., Ph.D., Professeur Agrégé Département d’Anesthésiologie Université of Montréal Hôpital Maisonneuve-Rosemont [email protected]

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Stratégies antihyperalgésiques périopératoires et

Effets sur les douleurs chroniques postopératoires

Mise au point en 2015

Philippe Richebé, M.D., Ph.D.,

Professeur Agrégé

Département d’AnesthésiologieUniversité of Montréal

Hôpital [email protected]

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Seattle : 2008-2014

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Montreal : 2014-présent

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Disclosures• Grants from:

– INSERM, France– Universite de Bordeaux, France– SFAR– SFETD– Compagnies Pharmaceutiques (Investigator Initiated Research

Grants) en France, USA, Canada: Air Liquide, Biocodex, Cadence Pharmaceuticals, Pfizer, Medasense LTD

– National Institute for Health research (NIH)– The Department of Anesthesiology at UWMC, Seattle– The University of Washington, Seattle

• I have no financial interest in any of the companies above mentioned

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Definition PPSP(PPSP = Persistent PostSurgical Pain)

Les PPSP ont été définies par la“International Association for the Study ofPain (IASP)” comme un disconfort cliniquequi dure depuis plus de deux mois aprèschirurgie.

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Incidence

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• Schug et al., 2012: prévalence PPSP:

– Reduction de 40% a 18% si on ne prend en compte que les douleurs de plus de 3/10 dans la zone de la chirurgie

– Seulement 6% si on exclut tous les patients qui avaient déjà des douleurs chroniques dans la zone opérée avant la chirurgie

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Facteurs de Risqueet

Spécificités de Populations

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Facteurs de Risque• Les facteurs de risque classiques :

– Douleur préopératoire– Consommation d’analgésique préopératoire importante,– Et haut niveaux de douleur postopératoire

• Corrélation entre PPSP et le degré préopératoire de :– “Catastrophizing” (tendance a exagerer le pessimisme sur le

devenir), – Anxiété, – Peur de la chirurgie et de la Douleur PostOp (DPO), – Absence de support dans l’environnement du patient, – Et/ou réponse exagérée au stimuli expérimentaux (quantitative

sensory testing: QSTs)

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• Variations dues à la génétique :

– COMT (catecholamine-O-methyl-transferase) polymorphisme : est associé avec des variations de sensibilité à la douleur

– melanocortin-1 receptor gene polymorphisme : chez les femmes rousses, est associé à une plus haute réponse à certainsopioïdes

– Cependant aucun “single nucleotide polymorphism” (SNP) n’aété réellement corrélé avec le risque de développer des PPSP

Facteurs de Risque

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p < 0,05

Lavand’homme P, Current opinion in Anesthesiology 2006Eisenach J, RAPM 2006

Correlation entre

Hyperalgésies Précoces

et

PPSP

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“Hyperalgésie”

5 CM

5 CM

2 CM

5 CM

5 CM

10 CM

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Pathophysiologiedu

développement des PPSP

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A- Influx nociceptifs

B- Opioides

Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse

« PPSP »

- trauma chirurgical

- absence d’analgésie multimodale

- hautes doses d’opioïdes intraopératoires

- absence de stratégies anti-sensibilisantes

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Costigan M. and Woolf C.J. The Journal of Pain, 2000

Sensibilisation périphérique

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Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation centrale

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Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation

centrale

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Latremoliere and Woolf J Pain 2009

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Récepteurs NMDA

Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003

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Saline group

D+1D0D-2 D+5D+3 D+7

2 4 60Hours

0

100

200

300

400

500

600

Time

Paw

pre

ssur

e (g

)Fentanyl group (4x100 µg/kg)

or Fentanyl Saline+

Incision

Richebé et al. Anesthesiology (2005) 102 (2) 421-428

*

Opioid Induced Hyperalgesia OIH

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Opioid Induced Hyperalgesia

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In vivo Ephy on WDR neurons, rats treated with fentanyl + GA + Incision

“Incised” Rats under GA without fentanyl

Richebe et al. 2012

Opioid Induced Hyperalgesia

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120min30min

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TrkB

PKC

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NK-1

Ca2+

PLCERK

PP

CaMKII

NMDAAMPA

1st neuron fron periphery

2nd sensory neuron

Inflammation

ERK p38

GLT1Glast

BDNF

NOPGE2

MicrogliaAstrocyte

SPBDNF

GLU

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Approche pratique en

Anesthésie

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Opioid-InducedHyperalgesia (OIH)

chez l’homme?

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- Induction: 1 versus 15mcg/kg IV fentanyl

- Maintenance: 0 versus 100mcg/h

Premières études…

Chia Y.Y. et al, CJA 1999

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Abaissement seuil nociceptif

Augmentation des aires d’hyperalgésie

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

Remifentanil0.05 mcg/kg/min

vs0.4 mcg/kg/min

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Lien entre doses d’opioïdes intraop. et PPSP

L. van Gulik et al, BJA 2012

120 patients, thoracotomies, evaluation précoce et à 1 un

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Solutions pratiques quotidiennes

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A- Influx nociceptifs

B- Opioides

Sensibilisation périphérique et centrale _ lésion nerveuse

« PPSP »

- trauma chirurgical

- absence d’analgésie multimodale

- hautes doses d’opioïdes intraopératoires

- absence de stratégies anti-sensibilisantes

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1/ Anesthésie Régionale

a) pour limiter les opioïdes intraop.

b) pour bloquer la sensibilisation à la douleur

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Postop hyperalgesia = Postop CHRONIC PAIN

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Salengros JC et al, JCVA 2010

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De plus, Liu SS et al., Int Orthop 2012 (acute pain) And Liu SS et al., RAPM 2012 (chronic pain)

- 1) AG versus bloc neuraxial central = facteur de risque pour plus de douleurs aigues après chirurgie de hanche et genoux :

- OR 8.5 pour douleur au repos - OR 9.0 pour douleur durant l’activite

- 2) AG augmente le risque de PPSP à un an de la chirurgie : OR of 2.5

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2/ Donner moins d’opioïdes intraop.

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Variations des stimuli durant anesthésie…Variations des stimuli durant anesthésie…

INTUBATION

INCISION

(from GLASS et coll.)

CHIRURGIE

REVEIL

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Opioide: « target concentration » / doses

Synergie Maximale

Hypnotiques en excès

Opioïdes en excès?

Interaction opioïdes et hypnotiques

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Guignard et al. Anesthesiology 2000

//2 4 8 160.5 24

0

20

40

60

80

100

//

**

1

Desflurane

Remifentanil

Post - extubation time (h)

Visual Analog

Scale (mm)

0

20

40

60

0.5 10 4 12 20

/

2

///

//

Morphine (mg)

Post - extubation time (h)

P < 0.05 vs. desflurane

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Nociceptive threshold is lowered

Area of Hyperalgesia is bigger

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

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Mieux Monitorer

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Mieux Monitorer

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3/ Traitements Spécifiques

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Ji RR et al, Trends in Neurosciences 2003

Sensibilisation Centrale

peripheral neuron

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Ketamine

(Antagoniste des rec. NMDA)

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Ketamine en anesthésie chez l’homme

Joly, Richebé et al, Anesthesiology 2005

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etc….

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De Kock M. and al.

Pain, 2001. 92: 373-80

Ketamine in humans and Chronic Pain

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Protoxyde d’azote (N2O)

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0

100

200

300

400

500

600

Inci

sed

paw

pre

ssur

e (g

)

Time

D -2 D 0 D 2 D 4 D 8

0

Days DaysHours2 4 6 8

D 1 D 6

Min0 60

*

**

*** *

#

#

#

#

Min0 50

Naloxone

MorphineN2 O 50%

Incision

Fentanyl+

+

0

60

120

Ana

lges

ic in

dex

(%)

Richebé et al, Anesthesiology 2005

Decreases postop HA and Acute Morphine Tolerance

N2O chez le rat…: un autre NMDA antagoniste

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Collaboration avec W. Koppert

Erlangen – Nürnberg University

Germany Remifentanil IV alone

Remifentanil IV + inhaled N2O

Inhaled N2O alone

Richebé et al, in preparation

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Mais aucune étude prospective pour N2O et

PPSP…

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Magnésium

(Bloqueur « naturel » des rec. NMDA au repos…)

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NMDA receptors

Krystal et al, Pharmacol. Ther., 2003

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“ We conclude that peri-operative intravenous magnesium reduces opioid consumption, and to a lesser extent, pain scores, in the first 24h postoperatively, without any reported serious adverse effects”.

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Pas de delta dans CSF!!!1h 3h 5h 1h 3h 5h

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Gabapentine, Pregabaline

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AA 2012

- 6 des études sur la GABAPENTINE ont démontré une réduction seulement modérée dans le développement des PPSP (pooled odds ratio [OR] 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.27 to 0.98; P = 0.04),

- Les 2 études sur la PREGABALINE ont rapporté une grande réduction des PPSP (pooled OR 0.09; 95% CI, 0.02 to 0.79; P = 0.007),

- CONCLUSIONS : La présente métaanalyse supporte l’utilisation des gabapentinoides pour réduire les PPSP

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Recommended doses :

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Lidocaine I.V.

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CONCLUSION

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Pre-op. Intra-op. Post-op. Tardif Post-op.

Multimodale Pre-op AnalgesieAPAPNSAIDs ?

Multimodale Intra-op Analgesiei.v. APAPi.v. NSAIDs?

Multimodale Post-op Analgesiei.v. puis P.O. APAPi.v. puis P.O. NSAIDs?i.v. opioids (PCA morphine, HM…)

P.O. pregabaline

i.v. ketaminei.v. lidocaine

i.v. ketamine 2 joursi.v. lidocaineP.O. pregabaline

Epiduraleou Bloc nerveux

Epiduraleou Bloc nerveux

EpiduraleouBloc nerveux

Du préop à aussi longtemps que possible…

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Merci pour votre attention!