Upload
dinhkien
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie
22. Dresdner Symposium » Herz und Gefäße – Innovationen 2016 «
18. – 19. November 2016 / Hotel Hilton Dresden
Prof. Dr. med. Reinhardt Sternitzky
Orale Antikoagulation bei venösen Thromboembolien - aktuelle Aspekte zur Diagnostik und Therapie
Lungenembolie (LE)
Tiefe Venenthrombose (TVT)
Thromboembolien lösen sich, gelangen über das rechte Herz in die Lungenstrombahn und blockieren dort Gefäße
Migration
Embolus
Thromben entstehen überwiegend in
den Taschen der Venenklappen oder
an anderen strömungsarmen Arealen
in den Venen
1
2
1. Tapson VF. N Engl J Med. 2008;358:1037-1052.
Abbildung adaptiert nach Tapson VF.
Thrombus
VTE: Gerinnselbildung im venösen Kreislauf
Venöse Thromboembolie (VTE) = weit verbreitete und vergleichsweise schwere Krankheit
Durch das klinische Umfeld bedingte
Risikofaktoren
Patientenbedingte Risikofaktoren
Klinisch Vererbt Erworben
Art oder Dauer der Operation
Orthopädische Operation
Becken- oder Hüftgelenksfraktur
Art der Anästhesie
Kongestive Herzinsuffizienz
Intensivmedizinische Behandlung
Multiples Trauma
Frühere VTE
Varizen
Alter > 70 Jahre
Adipositas
Länger dauernde Bettruhe
Hydratisierungsniveau
Schwere Krankheit
Krebs
Infektion oder Sepsis
Schwangerschaft oder Entbindung
Kombinierte orale Kontrazeptiva
Schlaganfall
Myokardinfarkt
Resistenz gegen aktiviertes Protein C
Mangel von: Antithrombin, Heparin-Cofaktor II, Protein C, Protein S
Prothrombin-Mutation
Hyperhomo-cysteinämie
Lupus-Antikoagulans
Anticardiolipin-Antikörper
Myeloproliferative Krankheit
Hyperhomo-cysteinämie
Risikofaktoren für Thrombosen
1. Arcelus JI et al. Orthopedics. 2006;29(6):506-516.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Jeder klinische Verdacht auf Venenthrombose soll umgehend so weit abgeklärt werden, dass eine therapeutische Entscheidung erfolgen kann.
Anamnese und körperliche Untersuchung allein sind hierzu nicht ausreichend.
7
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Klinische Diagnostik
Der diagnostische Prozess sollte mit einer Einschätzung der sogenannten klinischen Wahrscheinlichkeit beginnen.
Hierzu eignen sich insbesondere validierte Scores (siehe Beispiel Well-Score).
Alternativ dazu kann eine untersucherbasierte empirische Beurteilung herangezogen werden.
Das Ergebnis sollte dokumentiert werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Validierter klinischer Score zur Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose – Wells-Score
Klinische Charakteristik Score
Aktive Tumorerkrankung 1,0
Lähmung oder kürzliche Immobilisation der Beine 1,0
Bettruhe (> 3 Tage); große Chirurgie (< 12 Wochen) 1,0
Schmerz/Verhärtung entlang der tiefen Venen 1,0
Schwellung ganzes Bein 1,0
Unterschenkelschwellung > 3 cm gegenüber Gegenseite 1,0
Eindrückbares Ödem am symptomatischen Bein 1,0
Kollateralvenen 1,0
Frühere, dokumentierte TVT 1,0
Alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich wie Venenthrombose -2,0
Score ≥2,0: Wahrscheinlichkeit für TVT hoch Score < 2,0: Wahrscheinlichkeit für TVT nicht hoch TVT: tiefe Venenthrombose
1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016
2. Wells PS et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345(8961):1326–1330
9
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
D-Dimer-Tests
Ein D-Dimer-Test soll nur nach vorheriger Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit durchgeführt werden.
Bei nicht hoher (niedriger/mittlerer) klinischer Wahrscheinlichkeit und normalen D-Dimeren ist keine weitere Thrombose-Diagnostik erforderlich.
Bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit soll kein D-Dimer-Test durchgeführt, sondern gleich weiter diagnostiziert werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Kompressionsultraschall (KUS)
Der Kompressionsultraschall soll als primäre Bildgebung eingesetzt werden, um eine Venenthrombose festzustellen bzw. auszuschließen.
Für die Diagnostik von proximal des Leistenbandes gelegenen Thrombosen soll die Flussinformation hinzugenommen werden.
Der Befund soll nachvollziehbar dokumentiert werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose; MR:.Magnetresonanz; CT: Computertomographie
MR- und CT-Phlebographie
Bei einer Beckenvenen- und/oder Vena-cava-Thrombose kann zur exakten Ausdehnungsdiagnostik ein Schnittbildverfahren eingesetzt werden.
Vor invasiven Maßnahmen sollte es durchgeführt werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Diagnostische Algorithmen
Die vorgenannten Methoden (klinische Wahrscheinlichkeit, D-Dimer-Test, Kompressionsultraschall) sollten in einer logischen Abfolge zu einem Algorithmus verbunden werden; eine Empfehlung gibt der Algorithmus „Verdacht auf TVT“.
Alternativ kann bei Verdacht auf eine Venenthrombose direkt zum Kompressionsultraschall übergegangen werden.
Wenn bildgebende Diagnostik notwendig wird, aber nicht zeitgerecht zur Verfügung steht, sollte bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit mit einer Antikoagulation begonnen werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Venenthrombose
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016
KW: Klinische Wahrscheinlichkeit KUS: Kompressionsultraschall der Beinvenen TVT: Tiefe Venenthrombose
KUS positiv
behandeln
Verdacht auf Venenthrombose (TVT)
nicht hoch
positiv
negativ
hoch
D-Dimer KW nicht behandeln
KUS-Kontrolle nach 4–7 Tagen
positiv behandeln
negativ nicht behandeln
nicht eindeutig
negativ nicht behandeln
Diagnostischer Algorithmus in der neuen S2 LL Überspringen der 1.Stufe
bei Zuweisung an Spezialisten
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT) – Therapie
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Initiale Antikoagulation
Sofort nach Diagnosestellung soll eine therapeutische Antikoagulation begonnen werden. Die in Deutschland zugelassenen Medikamente sind in der Tabelle „Initiale Antikoagulation und Erhaltungstherapie“ aufgeführt.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Initiale Antikoagulation und Erhaltungstherapie bei Venenthrombose/Lungenembolie (= 3–6 Mon. nach Ereignis), Stand Sept. 2015
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016.
NMH: Niedermolekulare Heparine; UFH: Unfraktionierte Heparine; FDX: Fondaparinux; I.E.: Internationale Einheiten; KG: Körpergewicht
Wirkstoff/ -gruppe
Initiale Dosis/ Startmedikation
Erhaltungsdosis Anwendung Laborkontrolle/ Test
NM-Heparine
Certoparin 8000 I.E. * 8000 I.E. 2 x s.c./d
i.d.R. nicht erforderlich, ggf. Anti-Xa-Test
Dalteparin 100 I.E./kg KG * 100 I.E./kg KG 2 x s.c./d
200 I.E./kg KG * 200 I.E./kg KG 1 x s.c./d
Enoxaparin** 1,0 mg/kg KG * 1,0 mg/kg KG 2 x s.c./d
Nadroparin 0,1 ml/10 kg KG * 0,1 ml/10 kg KG 2 x s.c./d
0,1 ml/10 kg KG * 0,1 ml/10 kg KG 1 x s.c./d
Reviparin 0,6 ml bei KG 45–60 kg * 0,6 ml bei KG 45–60 kg 2 x s.c./d
0,6 ml bei KG > 60 kg * 0,6 ml bei KG > 60 kg 1 x s.c./d
Tinzaparin 175 I.E./kg KG * 175 I.E./kg KG 1 x s.c./d
Pentasaccharid
Fondaparinux 7,5 mg
5 mg bei KG < 50 kg 10 mg bei KG > 100 kg
* 7,5 mg 5 mg bei KG < 50 kg
10 mg bei KG > 100 kg 1 x s.c./d
i.d.R. nicht erforderlich, ggf. Anti-Xa-Test
UF-Heparine
Heparin-Calcium Bolus 5000 I.E.,
dann 15–20 I.E./kg KG/h * ca. 15-20 I.E./kg KG/h Bolus i.v.,
dann i.v.-Infusion oder 2 x s.c./d
immer erforderlich mit aPTT Heparin-Natrium
Direkte orale Antikoagulanzien
Dabigatranetexilat NMH, UFH oder FDX mind. 5 Tage 150 mg 2 x oral/d
i.d.R nicht erforderlich, ggf. Spiegel bestimmen
Rivaroxaban 15 mg 2 x/d oral 3 Wo. 20 mg 1 x oral/d
Apixaban 10 mg 2 x/d oral 1 Wo. 5 mg 2 x oral/d
Edoxaban NMH, UFH oder FDX mind. 5 Tage 60 mg 1 x oral/d
Vitamin-K-Antagonisten***
Phenprocoumon 6 mg/d am 1. und 2. Tag;
NMH, UFH od. FDX parallel bis INR ≥ 2,0 ca. 1,5–4,5 mg
allein weiter bei INR ≥ 2,0 1 x oral/d immer erforderlich, INR-Zielbereich 2,0–3,0
Warfarin-Natrium 2,5–5 mg/d am 1. und 2. Tag;
NMH, UFH od. FDX parallel bis INR ≥2,0 ca. 2,5–10,0 mg
allein weiter bei INR ≥ 2,0 1 x oral/d
* Präparatespezifische Zulassungssituation beachten, s. auch Fließtext; ** Enoxaparin mit 1,5 mg/kg KG/d und ***Acenocoumarol (Sintrom®) zugelassen in A/CH
Vor Therapiebeginn sind die Fachinformationen der Hersteller zu beachten, insbesondere wg. der vorgegebenen Dosisreduktionen in Risikogruppen und Kontraindikationen. Tumorpatienten mit Thrombose sollten mit NMH behandelt werden.
VTE-Therapie mit NOAC‘s*
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu283. Table11 * Es existieren keine „Head-to-Head“ Studien, daher können keine Vergleiche zwischen den Wirkstoffen gezogen werden
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT) – Therapie
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
An die initiale Antikoagulation soll sich eine Erhaltungstherapie von 3 bis 6 Monaten anschließen.
Erhaltungstherapie
Wird ein Patient aus dem Krankenhaus in die ambulante Versorgung entlassen, ist zu entscheiden, ob eine im Krankenhaus begonnene Prophylaxe fortgesetzt werden muss. Dabei sollte auf den Empfehlungen des Krankenhauses basierend gehandelt werden
<Expertenkonsens> Sondervotum der DEGAM:
Wird ein Patient aus dem Krankenhaus in die ambulante Versorgung entlassen, ist zu entscheiden, ob eine im Krankenhaus begonnene Prophylaxe fortgesetzt werden muss. Dabei sollen im hausärztlichen Beratungsgespräch einerseits die Empfehlung des Krankenhauses und andererseits die Tatsache erörtert werden, dass es nur bei einigen Erkrankungen / Eingriffen überhaupt Studien mit Prüfung der Dauer einer Thromboseprophylaxe im ambulanten Bereich gibt. Daher soll die jeweilige Indikation unter Einbeziehung des individuellen Thromboserisikos des Patienten nochmals geprüft werden.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT)
Verlaufsuntersuchung
In den ersten Wochen nach Therapieeinleitung sollte zur Überprüfung der Therapie eine klinische Untersuchung erfolgen. Klinisch sinnvoll ist eine Kontrolle in den ersten 5 bis 21 Tagen der Thrombosebehandlung. Dafür eignet sich z. B. der Zeitpunkt der Umstellung von niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux auf ein orales Antikoagulans (betr. Kumarin, Dabigatran, Edoxaban) bzw. der Dosisreduktion bei Monotherapie mit einem direkten oralen Antikoagulans nach 1 Woche (betr. Apixaban) bzw. nach 3 Wochen (betr. Rivaroxaban). Die Kontrolluntersuchung dient einerseits der Überprüfung der Verträglichkeit der Medikation und andererseits der Begutachtung des Lokalbefundes an der betroffenen Extremität einschließlich der Optimierung der Kompressionstherapie. Sonographische Kontrollen sind in den ersten 4 Wochen einer Thrombosebehandlung in der Regel nicht erforderlich, da es daraus keine therapeutischen Konsequenzen ergeben. Ausnahmen sind Patienten mit klinischen Zeichen einer Thrombus-Aszension oder mit der Frage der (späten) mechanischen Rekanalisation bei fehlender Befundbesserung einer konservativ behandelten deszendierenden Beckenvenenthrombose.
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT) – Therapie
1. Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html, letzter Zugriff am 31.05.2016. TVT: tiefe Venenthrombose
Nach 3 bis 6 Monaten soll eine Entscheidung über die Beendigung oder Fortführung der Antikoagulation getroffen werden.
Mögliche Entscheidungskriterien finden sich in der Tabelle „ Kriterien für bzw. gegen eine verlängerte Erhaltungstherapie“.
Verlängerte Erhaltungstherapie
Modifiziert nach AWMF-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie; Registernummer 065-002, Stand 10.10.2015. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/065-002.html; letzter Zugriff am 31.05.2016
Kriterium für fortgesetzte Therapie gegen fortgesetzte Therapie
Risikofaktor fortbestehend passager
Genese unklar getriggert
Rezidiv ja nein
Blutungsrisiko gering hoch
Bisherige Antikoagulationsqualität gut schlecht
D-Dimere (nach Therapieende) erhöht normal
Residualthrombus vorhanden fehlend
Geschlecht Mann Frau
Thrombus-Ausdehnung langstreckig kurzstreckig
Thrombus-Lokalisation proximal distal
Schwere Thrombophilie ja* nein**
Patientenpräferenz dafür dagegen
* z. B. Antiphospholipid-Syndrom ** z. B. Heterozygote Faktor-V- oder heterozygote Prothrombinmutation
AWMF-S2-Leitlinie 2015: Kriterien für bzw. gegen eine verlängerte Erhaltungstherapie mit
Antikoagulanzien
Jährliche Ereignisraten rezidivierender VTE
Patienten mit nicht-provozierter VTE hatten das höchste Rezidivrisiko
1. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170:1710–1716.
Nachbeobachtungs-dauer
durch Operation provoziert
durch nicht-chirurgischen Faktor
provoziert
nicht provoziert (idiopathisch)
12 Monate 1,0% / J 5,6% / J 7,9% / J
24 Monate 0,7% / J 4,2% / J 7,4 % / J
Phasen der gerinnungshemmenden Therapie bei VTE
Vitamin-K-Antagonist (VKA) oder anderer Wirkstoff† Parenteral*/NOAC
Initial1
(0 bis ~7 Tage)
Langzeit
(~7 Tage bis ~3 Monate)
Verlängert
(~3 Monate bis unbegrenzt)
Behandlung
Sekundäre Prävention
Ris
iko
ein
er
rezid
ivie
ren
den
VT
E
Zeit seit Behandlungsbeginn
Beginn von Behandlung und sekundärer Prävention2 Abschluss der Behandlung
* Heparin, niedermolekulares Heparin (NMH), Fondaparinux † Einschließlich NMH und NOAC
1. Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s; 2. Kearon C. J Thromb Haemost. 2012;10:507-511. 24
Studiendesigns VTE-Therapie mit NOACs
1.RE-COVER: Schulman S et al. NEJM 2009; 361:2342-52. 2. RE-COVER II: Schulman S et al. Lancet 2013. 3. AMPLIFY: Agnelli G. et al. NEJM 2013: 369:799-80 4. EINSTEN-DVT: The EINSTEIN. Investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510. 5. EINSTEIN-PE: The EINSTEIN-PE Investigators NEJM 2012; 366: 1287-97. 6. The HOKUSAI VTE Investigators: NEJM 2013;369:1406-15; NMH: Niedermolekulares Heparin; UFH: Unfraktioniertes Heparin.
Warfarin (INR 2-3) Parenteral NMH/UFH
Min. 5 Tage 3, 6 oder 12 Monate
Standard (Vergleichstherapie)
Dabigatran (2x täglich 150mg) Parenteral NMH/UFH
RE-COVER I1
RE-COVER II2
Min. 5 Tage 6 Monate
Einstein-DVT4
Einstein-PE5
Rivaroxaban (1x täglich 20mg)
Hochdosierung 2x täglich 15 mg
21 Tage 3, 6 oder 12 Monate
Apixaban (2x täglich 5mg) Hochdosierung
2x täglich 10 mg AMPLIFY3
7 Tage 6 Monate
Edoxaban (1x täglich 60mg) Parenteral NMH/UFH
HOKUSAI6
Min. 5 Tage 3, 6 oder 12 Monate
Es gibt keine direkten Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen NOACs. Vergleichende Aussagen sind daher nur begrenzt bzw. indirekt möglich.
AMPLIFY - Studiendesign
Be
han
dlu
ngs
en
de
30
Tag
e N
ach
be
ob
ach
tun
g h
insi
chtl
ich
de
r Si
che
rhe
it
Enoxaparin (1 mg/kg) BID s.c.*
Zeit
5 mg N=2.691
N=2.704
10 mg
Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT/LE, die eine Behandlung über ≥ 6 Monate benötigen
R
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808
T1 T7 6 Mon.
N=5.400 (randomisiert)
Stratifikation basierte auf TVT und LE; Randomisierungsziel waren zwei Drittel TVT und ein Drittel LE
26
Warfarin (INR 2–3)
Apixaban BID
* Über mindestens 5 Tage und anschließend abgesetzt, wenn die verblindete INR 2,0 oder höher war
doppelblind
AMPLIFY – Erste rezidivierende VTE/VTE-bedingter Tod
Bei mit Warfarin behandelten Patienten betrug TTR 60,9 %
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pro
zen
tsat
z d
er
Pati
ente
n
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
3
2
1
0
Apixaban (Ereignisse: 59/2691)
Enoxaparin/Warfarin (Ereignisse: 71/2704)
2691 2606 2586 2563 2541 2523 62 4 1 0 0
2704 2609 2585 2555 2543 2533 43 3 1 1 0
Apixaban
Eno/War
Tage bis zu VTE/VTE-bedingtem Tod
Anzahl der Patienten mit Risiko
TTR, Zeit im therapeutischen Bereich.
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808
AMPLIFY: Schwere Blutung
Apixaban (Ereignisse: 15/2676)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pro
zen
tsat
z d
er
Pati
ente
n 2
1
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
Enoxaparin/Warfarin (Ereignisse: 49/2689)
2676 2519 2460 2409 2373 2339 61 4 1 0 0
2689 2488 2426 2383 2339 2310 43 3 1 1 0
Apixaban
Eno/War
Tage bis zu schwerer Blutung
Anzahl der Patienten mit Risiko
RR, 0,31; 95 %-KI, 0,17–0,55
RR, relatives Risiko.
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808
Verlängerte Erhaltungstherapie mit NOAC‘s*
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu283. Table13
* Es existieren keine „Head-to-Head“ Studien, daher können keine Vergleiche zwischen den Wirkstoffen gezogen werden.
AMPLIFY-EXT – Studiendesign
– N basiert auf 90 % Teststärke für den Nachweis der Überlegenheit von Apixaban gegenüber Placebo (~60 % RRR), unter Verwendung eines zweiseitigen alpha=0,025 für den Vergleich jedes Apixaban-Arms gegenüber Placebo
* Patienten, bei denen eine Unsicherheit gegeben war bzgl. Weiterführung oder Absetzen der oralen Antikoagulation (Clinical Equipoise)
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699-708
N=2.486
30
Be
han
dlu
ngs
end
e
Sich
erh
eits
nac
hb
eo-
bac
htu
ng
Zeit
n=815
n=829
R
Tag 1 12 Monate
30 Tage
n=842
TVT/LE-Patienten, die 6-12 Monate Standard-Antikoagulation abgeschlossen haben oder die AMPLIFY Studie beendet haben*
Plazebo BID
Apixaban 5 mg BID
Apixaban 2,5 mg BID
12-monatige, doppelblinde placebokontrollierte Studie
AMPLIFY-EXT - Wirksamkeit Nicht tödliche oder tödliche VTE (sek. Endpunkt)
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699-708
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
Monate
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Baseline 840 813 826
Monat 3 836 807 796
Monat 6 825 799 768
Monat 9 818 791 743
Monat 12 533 513 471
Anzahl der Risikofälle Apixaban 2,5 mg Apixaban 5 mg Placebo
Plazebo Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
AMPLIFY-EXT - Schwere oder CRNM Blutung (sekundärer Endpunkt)
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
Monate
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Baseline 840 811 823
Monat 3 786 751 749
Monat 6 759 716 687
Monat 9 737 689 651
Monat 12 354 331 298
Anzahl der Risikofälle Apixaban 2,5 mg Apixaban 5 mg Plazebo
Placebo Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699-708
AMPLIFY-EXT - Klinische Interpretation
Apixaban 2,5 mg BID
Apixaban 5 mg BID
NNT zur Verhinderung einer rezidivierenden (tödlichen oder nicht tödlichen) VTE während 1 Jahr vs. Placebo
14 14
NNH - eine schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutung vs. Placebo
200 63
NNH: number needed to harm; NNT: number needed to treat; VTE: venöse Thromboembolie
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699-708
EINSTEIN-EXT Studiendesign
• Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte (n=30) Überlegenheits-Studie
The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510.
EINSTEIN-EXT Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Symptomatische rezidivierende VTE K
um
ula
tive
Ere
ign
isra
te (
%)
Placebo
(n = 594)
HR = 0,184; p < 0,001
RRR = 82%
Tage bis zum Ereignis
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Rivaroxaban
(n = 602)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ITT Population VTE: venöse Thromboembolie, HR: hazard ratio, RRR: relative Risikoreduktion, NNT: number needed-to-treat
NNT: 17
1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Wells et al., Int Soc Thromb Hemost 2015:13 (Suppl 2):1-997
EINSTEIN-EXT Primärer Sicherheitsendpunkt
Schwere Blutungen
Placebo
(n = 590)
Rivaroxaban
(n = 598)
Schwere Blutungen definiert als manifeste Blutung
einhergehend mit: 0 4 (0,7)*
Tödlichen Blutungen 0 0
Blutungen in ein kritisches Organ 0 0
Assoziiert mit Hb-Abfall von ≥ 2 g/dl und/oder
Transfusion von ≥ 2 Einheiten Vollblut oder EK
• Gastrointestinale Blutungen
• Menorrhagie
0
0
3 (0,5)
1 (0,2)
NNH: number needed-to-harm, EK: Erythrozyten-Konzentrat, Hb: Hämoglobin
Sicherheitspopulation
*p = 0,11
NNH: ca. 139
1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Wells et al., Int Soc Thromb Hemost 2015:13 (Suppl 2):1-997
XALIA
Studiendesign
* ClinicalTrials.gov NCT01619007; Nach EU-Zulassung für LE, für TVT mit begleitender LE erlaubt, isolierte LE ausgeschlossen. ** Die Daten wurden beim Erstbesuch und während der routinemäßigen Nachuntersuchungen oder per Post, Telefon oder E-Mail erhoben. TVT: Tiefe Venenthrombose, NMH: niedermolekulares Heparin, VKA: Vitamin-K-Antagonist, VTE: venöse Thromboembolie, LE: Lungenembolie
Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21
XALIA
• Behandlungsbedingte Primäre Endpunkte*
* Mit Propensity Score Matching adjustierte Population. HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, VTE: venöse Thromboembolie
Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21
EINSTEIN DVT und XALIA • Rivaroxaban Endpunkte
* Sekundärer Endpunkt. Primärer Sicherheitsendpunkt: Schwere und nicht-schwere klinisch relevante Blutungen – kein Unterschied vs. VKA ** Primärer Sicherheitsendpunkt # ITT-Analyse ## Nicht-interventionelle Studie, Sicherheitsanalyse, Propensity Score-adjustiert: Adjustierung der Kovariablen zur Minimisierung der Unterschiede zwischen
den Gruppen VTE: Venöse Thromboembolie
1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510., 2. Ageno et al. The Lancet Haematol 2016; 3(1):e12-e21
Kaplan–Meier-Kurven: primärer Wirksamkeitsendpunkt
*On-Treatment-Daten wurden bei der ESC 2013 vorgestellt und sind nicht vollständig publiziert TTR = Zeit im therapeutischen Bereich; # Overall = Zeitraum von der Randomisierung bis zum Ende der Studie nach 12 Monaten; * On-Treatment = Zeitraum während der Behandlung und bis 3 Tage nach Beendigung oder Unterbrechung der Behandlung The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:1406–1415 Büller H, on behalf of The Hokusai-VTE Investigators. Eur Heart J 2013;34(Suppl 1). Oral session 706
Overall
On-Treatment
TTR: 63,5 %
Patienten unter Risiko: Zeit bis zum Ereignis (Tage)
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
HR 0,89, KI 0,7 – 1,13 p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit
Edoxaban Overall# 4.118 4.050 4.024 4.002 3.985 3.974 3.959 3.885 3.692 3.524 3.358 3.190 2.918
Warfarin Overall# 4.122 4.055 4.023 4.001 3.992 3.975 3.962 3.864 3.683 3.519 3.367 3.184 2.936
Edoxaban On-Treatment* 4.118 3.892 3.793 3.724 3.539 3.478 3.200 2.320 2.169 2.029 1.890 1.769 1.308
Warfarin On-Treatment* 4.122 3.893 3.791 3.703 3.499 3.423 3.170 2.305 2.140 2.015 1.880 1.740 1.306
Warfarin
Edoxaban
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Kaplan–Meier-Kurven: Primärer Sicherheitsendpunkt klinisch relevante Blutungen
KI = Konfidenzintervall; Hep = Heparin; HR = Hazard-Ratio
The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:1406–1415
Warfarin 4.122 3.757 3.627 3.522 3.313 3.218 2.979 2.165 2.007 1.883 1.754 1.613 1.212
Edoxaban 4.118 3.840 3.695 3.587 3.382 3.308 3.038 2.192 2.043 1.904 1.764 1.650 1.241
Patienten unter Risiko:
Hep / Edoxaban
(n/N)
Hep / Warfarin
(n/N)
HR
(95%-KI)
349/4.118
8,5 %
423/4.122
10,3 %
0,81
(0,71–0,94)
Zeit bis zum Ereignis (Tage)
Ku
mu
lati
ve E
reig
nis
rate
(%
)
HR: 0,81; 95%-KI: 0,71 bis 0,94; p = 0,004 für Überlegenheit.
Warfarin Edoxaban
Therapie mit VKA hat sich in der jahrzehntelangen Anwendung bewährt, es gibt jedoch auch verschiedene Nachteile:
Überwachung mit einem Gerinnungstest obligat
INR-Korridor häufig, d.h. in 20 bis 80% der Fälle, nicht in stabiler Weise erreicht [Wan et al. 2008]
Lange Halbwertszeit ungünstig bei häufigem Ab- bzw. Umsetzen („Bridging“, „Switching“) bei invasiven Eingriffen
Hohe Interaktivität mit anderen Medikamenten
Direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) den VKA in diesen Aspekten überlegen
Resüme I
Resüme II
In allen Einzelstudien und in verschiedenen Metaanalysen Wirksamkeit der Behandlungsregimes mit DOACs ebenso gut wie mit der Sequenz aus NMH und VKA, dargestellt im Studienziel der Nicht-Unterlegenheit
Entsprechend der unterschiedlichen Wahl der Sicherheitsendpunkte unterschiedliche Ergebnisse bezüglich der Blutungshäufigkeiten
Metaanalysen belegen jedoch für gesamte Gruppe der DOACs signifikante Reduktion der Majorblutungen um ca. 40% gegenüber VKA [van der Hulle et al. 2014b], [van Es et al. 2014], insbesondere für intrakranielle Blutungen, tödliche Blutungen und klinisch relevante Nicht-Majorblutungen.
Bei Betrachtung verschiedener Subgruppen von Patienten (Lungenembolie vs. Beinvenenthrombose, Körpergewicht > 100 kg, moderate Niereninsuffizienz mit GFR >30 bzw. <60 ml/min, Alter > 75 Jahre und Tumorerkrankung) zeigte sich bisher Konsistenz.
Von Nachteil sind die deutlich höheren Kosten der DOACs gegenüber VKA.
Resüme III
Die venöse Tromboembolie (VTE) ist eine weit verbreitete und vergleichsweise schwere Krankheit.
Sinnvolle diagnostische Verfahren zur Erfassung von VTE sind in den aktuellen Leilinien abgebildet.
Es gilt aus den vielfältigen medikamentösen Behandlungsmethoden die möglichst passende auszuwählen.
Vielen Dank
für Ihre
Aufmerksamkeit!
www.praxisklinik-dresden.de
Strategieupdate im Management der venösen Thromboembolie
22. Dresdner Symposium » Herz und Gefäße – Innovationen 2016 «
18. – 19. November 2016 / Hotel Hilton Dresden
Prof. Dr. med. habil. Reinhardt Sternitzky
Orale Antikoagulation bei venösen Thromboembolien - aktuelle Aspekte zur Diagnostik und Therapie
EINSTEIN gepoolte Daten
Einsatz von Rivaroxaban Onkologische Patienten
Prins et al. The Lancet Haematology, 2014;Vol. 1, Issue 1, e37 - e46.