Gençer Genç, Semai Bek, Tayfun Kaşıkçı, Ümit Hıdır Ulaş, Şeref Demirkaya, Zeki Odabaşı

Gülhane Askeri Tıp Akademisi Nöroloji AD.

Mult Scler Int, 2012 vol. 2012 pp.390157

Giriş:İyon kanalları

Anyon yada katyonların membran trafiğini kontrol ederek Aksiyon potansiyelinin oluşumu Sinyal iletimi

Sinir sisteminin uyarılabilir dokularının normal fonksiyonu için çok önemli

Moleküler genetik çalışmalar sonucunda;Hücre membranındaki Na, K, Ca, Cl kanallarını

kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı gelişen hastalıklar (kanalopatiler) tanımlanmıştır

Nörolojik kanalopatiler Sıklıkla genetik geçişli, son zamanlarda otoimmün

mekanizmalarPeriyodik paraliziler, myotoni konjenita, malign hipertermi,

Lambert-Eaton myastenik sendrom iyi tanımlanmış kanalopatiler

Son zamanlarda migren ve epilepsi gibi yaygın nörolojik hastalıkların da kanalopati olduğuna dair güçlü kanıtlar

Multipl sklerozun (MS) kanalopati olduğu ortaya konmasa da yakın zamandaki bazı çalışmalarda santral sinir sistemi (SSS) yanında periferik sinir sistemini (PSS) de etkileyebildiği ileri sürülmektedir

Giriş:

Kullmann DM, Waxman SG. Neurological channelopathies: new insights into disease mechanisms and ion channel function. Journal of Physiology. 2010;588(11):1823–1827

Amaç:Sinir uyarılabilirlik çalışmaları

Membran potansiyeline ve aksonların diğer biyofizik özelliklerine dayanır

Periferik aksonlardaki ileti bozuklukları Nörolojik hastalıkların patofizyolojisinin araştırılması

Strength-duration time constant (SDTC) ölçümü Aksonal uyarılabilirlik ölçümü Na kanal fonksiyonu hakkında bilgi Araştırmalarda kullanılan bir ölçüm

Biz MS’ in SDTC üzerine olası etkilerini araştırmayı hedefledik

Burke D, Kiernan MC, Bostock H. Excitability of human axons. Clinical Neurophysiology. 2001;112(9):1575–1585.Yerdelen D, Uysal H, Koc F, Sarica Y. Effects of sex and age on strength-duration properties. Clinical Neurophysiology. 2006;117(9):2069–2072

Gereç ve Yöntem:Ataklarla seyreden klinik olarak kesin MS tanılı 16 hastaYaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 19 sağlıklı gönüllü

Periferik sinir hastalığı olanlar ile sistemik/metabolik hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı

Çalışma öncesi muayeneleri ile alt ve üst ekstremite sinir iletim incelemeleri yapıldı

Sağ median sinirin bilek seviyesinden uyarılması ile sağ APB kasından kayıt alındı ve SDTC değerleri hesaplandı

A. Örnek hastada uyarı süresi (ms) ve uyarı şiddeti (mA) arasındaki ilişki.

B. Aynı hastada uyarı süresi ile uyarı şiddetinin uyarı süresi ile çarpılması ile elde edilen değer (charge) arasındaki ilişki. SDTC y’nin 0 kabul edildiğinde x’in aldığı değerdir.Bostock H, Cikurel K, Burke D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle & Nerve. 1998;21:137–158.

MS Hastalarının Klinik ÖzellikleriHasta Yaş Atak sayısı Süre (yıl) EDSS

Bulgular:SDTC ve rheobase değerleri

MS hasta grubunda 408.3 ± 60.0 s ve 4.0 ± 1.8 mA Kontrol grubunda 408.0 ± 62.4 s ve 3.8 ± 2.1 mA

Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı

SDTC için p=0,988Rheobase için p=0,722

MS’de SSS’de Na kanal paternlerinde değişikliklerMyelinli aksonlarda Na kanalları daha fazla

MS lezyonlarında Na kanal sayılarının arttığı gösterilmiştir Na kanallarının nöronlara Na girişini sağladığı, Ca iyonlarının

da hücre içine girmesini tetiklediği ve sonuçta MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda aksonal hasarı oluşturduğu ileri sürülmekte

Na kanal ekspresyonu bozukluğunun MS semptomlarının

ortaya çıkmasına katkıda bulunduğu bildirilmekte

Tartışma:

Waxman SG. Mechanisms of disease: sodium channels and neuroprotection in multiple sclerosis—current status. Nature Clinical Practice Neurology. 2008;4(3):159–169.

Tartışma:Na kanallarının sayısı, alttipi ve dağılımı ile

ilgili tüm bilgiler, hastalığın etyolojisini ve patofizyolojisini anlamamıza ve bu konuda yeni tedavi stratejilerini geliştirmemize sebep olabilir

Halen Na kanal blokerlerinin MS’de

potansiyel nöroprotektif ajanlar olabileceği öngörüsü ile çalışmalar devam etmekte

MS’in periferik sinir sistemini de etkilediği konusunda yayınlanan vaka bildirileri ve küçük olgu serileri

2004 yılında yapılan bir çalışmada 77 MS hastasının 22’sinde SSS’deki demyelinizasyona paralel olarak periferik sinirlerde de harabiyet meydana geldiği, ancak periferik sinirlerde remyelinizasyonun daha belirgin olduğu saptanmış

Başka bir çalışmada da MS ve herediter duyusal motor polinöropati arasındaki immünohistokimyasal benzerlikler iki hastada gösterilmiştir

Tartışma:

Hidasi E, Diószeghy P, Csépány T, Mechler F, Bereczki D. Peripheral nerves are progressively involved in multiple sclerosis—a hypothesis from a pilot study of temperature sensitized electroneurographic screening. Medical Hypotheses. 2009;72(5):562–566.

Petrov I. ECTRIMS 2004 Congress; Acta Histochem 2004;106(5):363-71

Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları Literatürde 5 adet çalışma mevcut

Sadece 1 tanesinde SDTC incelenmiş

Diğerleri refractoriness, supernormality, threshold tracking gibi uyarılabilirlik ölçümleri ile

Boërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2007;118(8):1753–1758.Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414.Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833.Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.

SDTC’in incelenmediği çalışmalarda MS hastalarının periferik sinirlerinde supernormality azalmış olarak saptanmış

Çalışmamızın sonuçlarında farklılık saptanmaması bu çalışmalarda SDTC’den farklı uyarılabilirlik ölçümlerinin kullanılması olarak değerlendirilmiştir

Zira supernormality temel olarak paranodal K fonksiyonunu yansıtmaktaBoërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology.

2007;118(8):1753–1758.Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414.Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833.

Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları

SDTC da dahil olmak üzere birçok uyarılabilirlik ölçüm parametreleri (recovery cycle (relative refractory period, refractoriness at 2ms, supernormality, late subnormality), threshold electrotonus to ±40% currents, and the current-threshold (I/V) relationship) ile yapılan çalışma ise;

SDTC açısından çalışmamız ile benzerlik göstermekte olup, diğer parametreler açısından anlamlı farklılık saptanmış ve MS hastalarında K kanal fonksiyon bozukluğu ile ilgili güçlü kanıtlar sunmuştur Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional

channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.

Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları

Sonuç:Biz MS hastalarında SSS’de gösterilmiş olan Na kanal

değişikliklerinin PSS’de de olabileceğini öngörerek bu çalışmayı planladık

Çalışmada aksonal membranın uyarılabilirliğinin değerlendirildiği, periferik sinir Ranvier boğumlarındaki Na kanallarının fonksiyonlarının bir göstergesi olan SDTC çalışılmıştır

Elde ettiğimiz veriler MS hastaları ile sağlıklı bireylerin periferik sinirlerindeki Na kanal fonksiyonları arasında bir farklılık olmadığını göstermekte

Sonuçlarımız MS’de PSS’nin de etkilendiği şeklindeki raporlarla uyuşmamakla birlikte hastalığın ileri dönemlerinde bu etkilenmenin olabileceğini öngörmekteyiz.