STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI A.O. Santobono-Pausilipon Napoli Un lattantino con insufficienza renale acuta Tutor :Dott C. Pecoraro AIF :

STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI

A.O. Santobono-Pausilipon Napoli

Un lattantino con insufficienza renale acuta

Tutor :Dott C. PecoraroAIF : Dott ssa C. Silvestre

Ludovica Nata a termine Gravidanza spontanea normocondotta TC di elezione Peso Kg 3100

Anamnesi familiare: non contributoria Anamnesi patologica remota: negativa Anamnesi patologica prossima:

- Comparsa improvvisa di febbre (38.5 °C)

- Nei giorni precedenti automedicazione con Niflam per “raffreddore”

- Il pdf rileva iperemia faringea: Augmentin e Tachipirina

- Comparsa di Anuria

- Ricovero OSP di Reggio Calabria:

Emocromo: Hb 10g/dl;GB 22.050(N 76%-L 17%);PLT 403.000;

Azo 61 mg/dl;Crea 2.6mg/dl; Na 121mEq/L;K 6.8mEq/L; PT 4.5g/dL; Alb 2.4g/dL

Giunge alla nostra osservazione, trasferita con l’eliambulanza, dall’Osp di Reggio Calabria

Età :4 mesi e1/2 Peso: 8.080 Kg(95° pct) H: 63.5 cm(50° pct) PA100/40mmHg

A ricovero pratica: Urinocoltura: neg Rx torace: nella norma Consulenza cardiologica: nella norma Eco reni e vescica: reni morfologicamente ai limiti alti per

l’età (DL rene dx 63mm; sx 68mm)

Per persistenza di iperpotassiemia (5.7mEq/L) ed anuria, aumeto della creatininemia (3.62mg/dl), posiziona

catetere venoso centrale ed inizia dialisi extracorporea

DEFINIZIONE AKI

L’Acute Kidney Injury è caratterizzata da un improvviso e reversibile aumento nel sangue della concentrazione di Creatinina e dei prodotti del metabolismo azotato, dalla inadeguatezza nella regolazione e nel mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica.

L’Acute Kidney Injury può essere,quindi, definita come un disordine complesso con manifestazioni cliniche che variano dalla disfunzione renale lieve-media alla forma più grave (RRT).

In letteratura !

Per ottenere una definizione univoca è stato pertanto creato un gruppo di studio (Acute Dialysis Quality Initiative o ADQI) con lo scopo di creare delle linee guida per la definizione, la prevenzione ed il trattamento della IRA.

Questo gruppo ha proposto un criterio denominato RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease), successivamente ampliato e modificato dal gruppo di studio denominato Acute Kidney Injury Network (AKIN) che ha stabilito criteri più completi.

Il problema della definizione di IRA

Criteri pRIFLE*

*Ackan-Arikan et al: Kid Int 2007

sCr – GFR Diuresi

R iskaumento di sCr di 1,5 volteriduzione del GFR del 25%

<0,5 ml/kg/ora per oltre 8 ore

I njuryraddoppio di sCrriduzione del GFR del 50%

<0,5 ml/kg/ora per oltre 16 ore

F ailureaumento di tre volte di sCrriduzione del GFR del 75%

<0,3 ml/kg/ora per oltre 24 ore o anuria per 12 ore

L oss perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di quattro settimane

E nd-stage

uremia, cioè perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di tre mesi

Stadio sCr Diuresi

1aumento di sCr > 0,3 mg/dl o1,5 - 2 volte rispetto al basale

< 0,5 ml/kg/ora per > 6 ore

2 aumento di sCr 2 - 3 volte rispetto al basale < 0,5 ml/kg/ora per > 12 ore

3aumento di sCr > 3 volte rispetto al basale (> 4,0 mg/dl con un incremento acuto > 0,5 mg/dl

<0,3 ml/kg/ora per > 24 ore o anuria per > 12 ore

Criteri AKIN

Utilizzo GFR AKIN : no RIFLE : sì

Variazione della creatininemia: AKIN : 0,3 mg/dl RIFLE : 0,5 mg/dl

Intervallo di tempo: AKIN : variazioni di creatininemia entro 48h RIFLE : “ “ “ “ una settimana

Stato di idratazione: AKIN : Valutare il flusso urinario solo dopo adeguata “fluid

resuscitation”

Differenze tra RIFLE e AKIN

Epidemiologia-Incidenza AKI Per la mancanza di una definzione “univoca” di AKI Pediatrica,

incidenza e prevalenza difficili da calcolare sui dati della letteratura.

Una analisi retrospettiva: incidenza AKI di 2.7% (definita come necessità di dialisi) in bb cardioperati in bypass (Picca NDT 1995].

Nello studio prospettico per la validazione del Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score in PICU, la incidenza di AKI (come pCr > 55 mol/L to 140 mol/L secondo età) era 129 per 1000 (13%) ricoveri [Leteurtre lancet 2003].

PICU prospective trial ha riportato una incidenza di AKI di 44.7/1000 ricoveri [Bailey reanimation 2005].

Epidemiologia-Incidenza AKI

Responsabile dell’1 - 2% dei ricoveri in ambiente ospedaliero

Si verifica in circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri

Complica fino al 30% i ricoveri in Unità Intensive

PERCENTUALE / 100.000 / ANNO


A review of ARF in children:incidence,etiology and outcome.Moghal;Clinical Nephrology;1998:91-95

L’incidenza nel periodo neonatale è la più alta di tutta l’età pediatrica.


Revisione dei bb ricoverati c/oTexas Children’s Hospital Gennaio1998- Giugno 2001

Selezionati pz <20 anni con IRA come diagnosi di dimissione

AKI definita come GFR con Schwartz < 75 ml/min/1.73m2 (n=254)

Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

Dati revisionati

Età (anni) e Peso (kg) Malattia/Condizione causa di IRA Consulenza Nefrologo Pediatra (si/no) GFR (ml/min/1.73m2) con formula Schwartz

nadir durante decorso IRA GFR al momento della consulenza Nefr.Ped.

Trattamento sostitutivo-dialisi (si/no) Necessità ICU (si/no)

necessità vasoattivi (si/no) durata degenza ICU (giorni)

Sopravvivenza definita come dimissione ospedale



Pediatric ARF: Age Distribution

22%

15%

13%

34%

16%0 - 30 gg 1 - 12 m1- 5 aa6 - 14 aa15 - 20 aa

AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente

IRA pediatrica: Distribuzione per età


Age (n) GFR Survival n (%)

ICU Stay n (%), LOSa

RRTb

n (%) Commonest ARF Cause

n (%) 0 – 30 d (62) 11.5 9.8 34 (56%) 59 (97%), 46 34 (58%) Ischemic

16 (26%) 1 – 12 mos (37) 18.4 14.3 22 (59%) 32 (86%), 26 10 (32%) Ischemic

13 (35%) 1 – 6 yrs (43) 32.9 20.1 36 (84%) 30 (70%), 21 8 (27%) Ischemic

10 (23%) 5 – 16 yrs (83) 29.3 20.4 61 (73%) 49 (59%), 18 28 (57%) Nephrotoxins

22 (26%) 16 – 21 yrs (29) 35.5 17 23 (79%) 15(52%), 23 8 (53%) Nephrotoxins

6 (21%) TOTAL (254) 35.2 39.2 176 (70%) 185 (73%), 26 80 (43%) Ischemic

45 (22%)



AKI Pediatrica:Epidemiologia RecenteCause più frequenti di IRA Nec.Tub.Ac.-Disidratazione (21%) Farmaci Nefrotossici (16%) Sepsi (11%) Sconosciuta (14%)

Sopravvivenza Paziente 176/254 pz (70%) 110/185 pz in ICU (60%) 43/77 pz con trattamento sostitutivo (56%)


Funzione Renale alla dimissione

116/176 (66%) guarigione completa50/176 (29%) funzione renale migliorata o

Insufficienza Renale Cronica11/176 (5%) necessita trattamento sostitutivo

AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente


Letteratura AKI Pediatrica: EpidemiologiaCosa viene fuori? Dati originali relativi tutti a singoli centri

Antecedenti alle attuali tecnologie e terapie ICU

Antecedenti alle più recenti strategie: Trapianto di midollo Trapianto Cardiaco Cardiochirurgia

SEU e altre NEFROPATIE primitive come cause più frequenti

Maggior parte degli articoli dopo 1995: revisioni della letteratura

Classificazione AKI

In base al Flusso Urinario

In base alla Causa Scatenante

CLASSIFICAZIONE DELL’ IRA :

Forme di IRA in relazione al flusso urinario :

15%

60 %

25%

Forme di IRA in relazione alla causa scatenante

Pre-RenaleFunzionale

Renale

Organica

Post - RenaleOstruttiva

5-10%70-80%

10-20%

Diminuzione della volemia :

emorragie

ustioni

perdite gastrointestinali

perdite cutanee

perdite urinarie

perdite nel terzo spazio

ipoalbuminemia

insuff. epatica

sepsi; CID

vasodilatatori

AKI pre-renale (funzionale)

Diminuzione della gittata : insufficienza cardiaca

congestizia tamponamento pericardico shock cardiogeno Ipossia-Ischemia (asfissia)

AKI renale (organica)

VASCOLARI

Trombosi vena renaleTrombosi arteria renaleSEU

ATN-Ipossia-Ischemia-TossineCause prerenali persistentiFarmaciNefropatie CongeniteIRA transitoria del neonatoAssunzione materna di

farmaci

Valvole dell’uretra post.

Prepuzio imperforato

Ostruzione del giunto pielo-ureterale o del giunto uretero- vescicale (in rene unico)

Vescica neurologica

Calcolo ostruente in rene unico

Ureterocele ostruente

Neoplasie

AKI post-renale (ostruttiva)

Non differenzia La natura e il tipo di danno renaleSede del danno renale

Riflette nel neonato la f.renale materna.

Non rispecchia nel pretermine il reale GFR, che migliora progressivamente nei primi mesi di vita.

Varia per massa muscolare,idratazione e sesso

Variazioni di pCr in ritardo rispetto a quelle di GFR e, quindi, indicatore del danno renale tardivo.

La rimozione con Dialisi annulla la efficacia del marker.

Differenti metodi di dosaggio producono valori diversi.

La pCr marker ideale di AKI ?

Idealmente AKI dovrebbe disporre di un biomarker come l’infarto del miocardio

(Es. troponin-1)

Attualmente non c’è un marker come Troponin-I per individuare sede e severità del danno: vari markers in valutazione

Kidney Injury Molecule (KIM-1) Neutrophil gelatinase-associated lipocalcin (NGAL) IL-18 Cystatin C

Biomarkers di AKI

NoneNot TestedNot testedNot testedIntermediateUrineKIM-1

NoneIntermediateIntermediateAbsentIntermediateUrineIL-18

Abbotta EarlyEarlyEarlyEarlyUrineNGAL

Dade-BehringIntermediateIntermediateIntermediateIntermediatePlasmaCystatin C

Biositea EarlyEarlyEarlyEarlyPlasmaNGAL

Commercial Test?

Kidney Transplant

Sepsis or ICUContrast Nephropathy

Cardiac Surgery

Sample Source

Biomarker Name

Nguyen- Ped Neph 2007

Stato attuale di promettenti Biomarkers di AKI in varie situazioni cliniche

NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin, IL-18 interleukin 18, KIM-1 kidney injury molecule 1 aIn development

71 pazienti pediatrici, sottoposti ad intervento chirurgico con bypass cardiopolmonare

Prelievo di campioni seriali urinari ed ematici, analizzati per NGAL e Scr

Esito: AKI (28% dei pazienti), definito come un aumento del 50% di sCr rispetto al dosaggio basale

Mishra J et al: Lancet 2005

Dosaggio di NGAL urinario-Elisa

1514131211109876543210

25

50

75

100

125

150

175

200

225

Uri

ne N

GA

L (n

g/m

l) Serum Creatinine Rise

ARF(n=20)

No ARF(n=51)

2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120Post CPB Time (hours)

Urine NGAL is upregulated 15-fold within 2 hours after CPB in patients who later develop ARF

Mishra J et al: Lancet 2005

MANAGEMENT DELLE AKI

Adeguato intake nutrizionale.Correzione acidosi metabolica.Correzione iperkaliemia (non infondere Potassio fino

alla normalizazione della diuresi).Trattare gli altri disturbi elettrolitici.Trattare iperuricemia.Trial con Furosemide per la promozione e il

mantenimento di una diuresi adeguata.Aggiustamento dosi farmaci con escrezione renale.Supporto al mantenimento di adeguata PA.Terapia tromboliticaRRT.

La stimolazione della diuresi facilita la gestione di AKI, ma la conversione da AKI oli- a non-oligurica non influenza il decorso

Furosemide: flusso urine ostruzione tubulare In adulti: Furosemide ripristino diuresi più veloce del placebo, ma nessun impatto sulle percentuali di trattamenti dialitici e/o in termini di sopravvivenza

Infusione continua: meno tossicità (Oto) di boli

Diuretici

Dose Renale: da 0.5 mcg/Kg/min a 3-5 mcg/Kg/min è molto comune in ICU

Dopamina FPR e diuresi e uNa, ma non benefici su dialisi e sopravvivenza-Metanalisi

Landoni G: Beneficial Impact of Fenoldopam in critically ill patients with or at risk for ARF: a mtanalysis of 16 RCT. Am J K D (2007)

Poche segnalzioni nei bambini

Agonisti Recettori Dopamina

Nell’uomo NO terapia attuale specifica per prevenire o risolvere ATN

Nell’animale terapie potenziali in studio. Melanocyte-stimulating hormone, Insulinlike

GH (IGF1), Epidermal Growth Factor. Antiossidanti, antiadesione, Cellule Staminali Anaritide (Fattore Atriale Natriuretico) e IGF1:

risultati ambigui nell’uomo

Prospettive Terapeutiche

Durate la degenza:

le condizioni cliniche sono migliorate

Ritornando a Ludovica…...

14/7 15/7 16/7 17/7 18/7 20/7 22/7 25/70

100

200

300

400

500

40

390

mg

/24h

14/7 15/7 16/7 17/7 18/7 20/7 22/7 25/70

1

2

3

4

3.62

0.72

CreatininaDialisi extracorporea

mg

/dl

La funzionalità renale

Il quadro elettrolitico

14/07 16/07 17/07 18/07 20/07 22/07 25/07

mE

q/L

2

4

6

5.7

4

K+

La piccola è stata,poi, affidata ai colleghi dell’OSP di Reggio Calabria

Diagnosi di dimissione: insufficienza renale acuta indotta verosimilmente da tossicità determinata dall’assunzione di FANS (Ac niflumico-Niflam)

Farmaci AntinfiammatoriNon Steroidei (FANS)

Sono un ampio gruppo di farmaci,

chimicamente differenti tra di loro, che hanno

come meccanismo d’azione comune l’inibizione

dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi

della sintesi delle prostaglandine.

Acido arachidonico

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Prostaciclina Trombossano A2

Prostaglandine E2, F2α, D2

Cicloossigenasi(COX-1 e COX-2)FANS

Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS

x

Azione antinfiammatoria: l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX-2), e quindi di prostaglandine, prostacicline e trombossani, porta a diminuzione della vasodilatazione, edema e dolore. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico.

Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo, stimolati dal pirogeno IL-1, prodotto dai macrofagi.

Azione analgesica: dolore associato all’infiammazione o a danno tissutale. Attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali la bradikinina. L’effetto è rapido.

Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina.

EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS

Reazioni Avverse da FANS

Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o l’emorragia gastrointestinale

Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si possono verificare nefropatie e insufficienza renale

Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base allergica anche indipendentemente dalla dose assunta

Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS (anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico

Blocco dell’aggregazione piastrinica: Tendenza alle emorragie soprattutto con l’aspirina

FUNZIONALITA' RENALE

Effetto citotossico diretto a carico delle cellule del tubulo renale, che può evolvere in necrosi papillare.

inibizione della sintesi di prostaglandine a livello del rene, che a sua volta determina: * diminuzione dell'effetto antagonista esercitato dalle prostaglandine nei confronti dell'azione vasocostrittitrice di Angiotensina II e noradrenalina (ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare); * riduzione dell'inibizione esercitata dalle prostaglandine sul riassorbimento del cloro e sull'attività dell'ormone antidiuretico (ritenzione di sodio e acqua)

Alterazioni della tossicità renale possono anche essere il risultato di fenomeni di tossicità tubolare immunomediata, o legate alla precipitazione di cristalli di acido urico.

Effetti avversi

LETTERATURA ed acido Niflumico…………

case age Expos(days)

Cr (µmol/l)

Prot (g/24h)

haemat ARF day recovery

M 11 m 4 566 0.32 0 15

F 6 y 3 538 1.00 micro 14

M 8 y 5 176 o micro 30

F 7 y 1 750 5.00 macro 28(CRF)

F 12 y 2 246 0.50 micro 10

M 8 y 2 800 4.00 micro Never(CRF)

M 2 y 2 150 0.20 macro 4

B. Lantz et al: Nephrol Dial Transplant (1994)

La prognosi di AKI è fortemente dipendente dalla causa

I bb che hanno avuto AKI sono a rischio di sviluppare IRC anche dopo anni

Al momento le terapie nei bb con AKI sono deludenti

La migliore comprensione della fisiopatologia di AKI, dei biomarkers precoci e una migliore classificazione sono necessari per avere successo nel trattamento di AKI.

Conclusioni

GRAZIE PERL’ATTENZIONE

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