1

StudienwegweiserDie folgenden Seiten liefern einen strukturierten Wegweiser durch die verschiedenen Arbeitsschritte, die imZusammenhang mit der Planung und Durchführung einer klinischen Studie nach den Richtlinien der GoodClinical Practice (ICH GCP E6) notwendig sind. Die Darstellung bedient sich dabei der im Haus etabliertenSyntax des Prozessmanagements, die eine allgemein verständliche Darstellung komplexer Arbeitsabläufeerlaubt. Das Angebot richtet sich speziell an klinische Forscher, die selbst ein patientenorientiertesForschungsprojekt initiieren und damit im allgemeinen neben der Rolle des Hauptprüfarztes (PrincipalInvestigator) auch die Sponsorenrolle und die damit verbundene Verantwortung übernehmen müssen (z.B.Sicherstellung von Monitoring und Datenmanagement).

St udienablauf/-phasen

Konzept ion

Genehm igung

Planung

Durchführung

Abschluss

Qualit ä t s-m anagem ent

Studien-regist rierung

Selekt ionsvisite

Init iierungsvisite

Monitorvisite(n)

Abschlussvisite

Dat en-m anagem ent

CRF (Case ReportForm ) Design

Datenbankdesign

Datenerfassung

DatenvalidierungDatenbank-abschluss

SAEM anagem ent

SAE/SUSARErfassung und

Meldung

Die Darstellung deckt alle Prozesse ab, die für prospektive Interventionsstudien mit Arzneimitteln und nichtzertifizierten Medizinprodukten nach ICH GCP E6 verpflichtend sind. Bei Studienvorhaben, die nicht in dieseKategorien fallen, sind unter Umständen nicht alle aufgeführten Unterprozesse relevant. Für diesbezüglicheFragen steht Ihnen das CTU-Team gerne zur Verfügung.

Eine druckbare Version der Prozesse im PDF-Format ist ebenfalls verfügbar.

Legende

Ereignis Ereignis

Funkt ion Funkt ion

Prozess-schnit tstelle

Prozess-schnit t st e lle

UND-Verknüpfung

ODER-Verknüpfung

XOR-Verknüpfung

2

KonzeptionsphaseKlinische

Fragestellungvorhanden

Forschungsideevorhanden

Literaturrecherchieren

Idee inwissenschaft l.

Kontext gesetzt

wissenschaft l.Fragestellung

entwickeln

Projektskizzeerstellt

Studienprotokollentwickeln

Studienprotokollerstellt

CRF Design

weitereStudienunterlagenzusam m enstellen

Studiendossierfinalisiert

Genehm igungsphase

Klinische Fragestellung vorhandenDie Studienberatung ist ein Serviceangebot der CTU, das allen Abteilungen des Universitätsspitals Basel,des Universitäts-Kinderspitals beider Basel und des Kantonsspitals Bruderholz zur Verfügung steht. InAbhängigkeit von freien Valenzen ist es nach Absprache möglich, dass auch andere Einrichtungen vonuns beraten werden. Die Beratung umfasst die Klärung methodischer, statistischer, organisatorischer undregulatorischer Fragen im Zusammenhang mit einer geplanten klinischen Studie. Die Dienstleistung richtetsich sowohl an ärztliches als auch an nicht-ärztliches Studienpersonal.

• Merkblatt Studienberatung• Kontaktformular

Literatur recherchierenDie Bibliothek der Universität Basel bietet Unterstützung bei der Literatursuche. Dies beinhaltet das Suchenüber MeSH Terms in Pubmed sowie das Suchen der Artikel selbst. Diese Dienstleistung ist gratis undbedingt eine Mitgliedschaft bei der Bibliothek (Tel.: 061 267 32 00). Systematische Literatursuchen werdendurch den Leiterin der Medizinischen Bibliothek der Universität, Frau Dr. Daniela Omlin, angeboten (Tel.:061 265 2595). E-Mail: Daniela Omlin

• Bibliothek der Universität Basel

Studienprotokoll entwickeln

3

Ein Studienprotokoll ist ein standardisiertes Dokument, in dem ein Studienprojekt umfassend beschriebenwird. Als Leitlinien für den Aufbau können die 'Minimalanforderungen an ein Studienprotokoll' dienen, dievon der CTU Basel erarbeitet wurden. Für prospektive Interventionsstudien muss das Studienprotokoll fürArzneimittel gemäss den Vorgaben der ICH GCP E6 Guideline und für nicht zertifizierte Medizinproduktenach EN ISO 14155-1/-2 gegliedert werden.

• ICH GCP E6• EN ISO 14155 -1/-2

kann beim Schweizerischen Informationszentrum für technische Regeln bezogen werden• Minimalanforderungen an ein Studienprotokoll• Musterprotokoll kurz deutsch

ist bei der CTU erhältlich• Musterprotokoll kurz englisch

ist bei der CTU erhältlich• Musterprotokoll lang deutsch

ist bei der CTU erhältlich• Musterprotokoll lang englisch

ist bei der CTU erhältlich

weitere Studienunterlagen zusammenstellenZusätzlich zum Protokoll ist es je nach Studie notwendig, weitere Studienunterlagen zu erstellen. Meisthandelt es sich um die Patienteninformation und Einverständniserklärung oder Case Report Forms.

• Muster PatientenInfo• Muster Einverständniserklärung

• CRF und eCRFUnterstützung durch die CTU möglich

4

Genehmigungsverfahren (Studieneinreichung)

Konzept ionsphase

Studiendossierfinalisiert

Ethikant ragvorbereiten und

verschicken

Eingang vonEthikkom m ission

bestät igt

Entscheidung derEthikkom m ission

Votumm it Auflagen

nachzureichendeDokum ente

zusam m enstellenund verschicken

negat ivesVotum

Konzept ionsphaseposit ivesVotum

Not ifikat ionspflichtabklären

Studienot ifikat ions-

pflicht ig

Not ifikat ionsant ragvorbereiten und

verschicken

Eingang vonSwissm edic

bestät igt

Entscheidungvon Swissm edic

Nachforderung

geforderteDokum ente

zusam m enstellenund verschicken

Rückstellung

Not ifikat ionerfolgt

Studie nichtnot ifikat ions-

pflicht ig

Planungsphase

Ethikantrag vorbereiten und verschickenHierbei handelt es sich um einen standardisierten Antrag, der neben den in der Konzeptionsphase erstelltenUnterlagen eine Reihe weiterer Dokumente enthält. Es bestehen geringfügige Unterschiede zwischen denverschiedenen kantonalen Ethikkommissionen in der Zusammensetzung dieses Antrags und der Anzahlbenötigter Kopien. Nachfolgend stehen die Angaben für die Ethikkommission beider Basel (siehe auchwww.ekbb.ch). Der EKBB stehen ab Eingang der Unterlagen maximal 30 Tage zur Begutachtung zurVerfügung.

• Checkliste EKBB• Vereinfachtes Verfahren• Basisformular• Versicherungsantrag• Verpflichtung zur Geheimhaltung• Vertragsvorlagen

sind bei der CTU erhältlich• Zusammenstellung Ethikdossier

ist durch die CTU möglich

5

Notifikationspflicht abklärenGrundsätzlich besteht bei allen Interventionsstudien mit einem Arzneimittel oder einem nicht zertifiziertemMedizinprodukt eine Notifikationspflicht. Bei Beobachtungsstudien mit zugelassenen Arzneimitteln muss dieNotifikationspflicht vor Studienbeginn individuell bei der Swissmedic (www.swissmedic.ch) abgeklärt werden.

Notifikationsantrag vorbereiten und verschickenHierbei handelt es sich um einen standardisierten Antrag, der neben den in der Konzeptionsphase erstelltenUnterlagen, den positiven Ethikentscheid und eine Reihe weiterer Dokumente enthält. Swissmedic stehen abEingang der Unterlagen max. 30 Tage zur Begutachtung zur Verfügung.

• Checkliste Swissmedic für die Zusammenstellung eines Notifikationsformulars• Anleitung zur Zusammenstellung eines Notifikationsdossiers für klinische Versuche mit Arzneimitteln• Notifikationsformular für Arzneimittel• Notifikationsformular für Medizinprodukte• Zusammenstellung Swissmedicdossier

ist durch die CTU möglich, kostenpflichtig• Prüfetiketten

Unterstützung durch die Spitalpharmazie ist möglich

RückstellungWir weisen darauf hin, dass bei Swissmedic nur noch eine Rückstellung erfolgt. Sollten von der Swissmedicaufgeworfenen Fragen in der ersten Antwort nicht zufrieden stellend geklärt sein, muss das gesamte Dossierneu eingegeben werden.

6

Planungsphase

Genehm igungsphase

Studie nichtnot ifikat ions-

pflicht ig

Not ifikat ionerfolgt

Studien-regist rierung

Arbeitsanweisungenbereitstellen

Arbeitsanweisungenbereitgestellt

Personelle, zeit licheund finanzielle

Ressourcen planen

Ressourcen geplant

Monitoring-Planerstellen

Monitoring-Planerstellt

Selekt ionsvisite

Studienspez.Dokum ente und

Materialienbereitstellen

Studienspez.Dokum ente und

Materialienbereitgestellt

Alle involviertenAbteilungen und

Kooperat ionspartnerinform ieren

Alle Beteiligtensind inform iert

Init iierungsvisite

Personen- undAufgabenverteilung

fest legen

Studie beginnt

Durchführungsphase

Arbeitsanweisungen bereitstellenStudienspezifische Arbeitsanweisungen beschreiben in detaillierter Form Arbeitsaufgaben und Prozesseeines bestimmten Studienvorhabens, wie beispielsweise die Aufbereitung und Lagerung von Blutproben,die Zubereitung der Studienmedikation oder den Umgang mit der Studiendatenbank. Je nach Umfangund Komplexität der Studie sind diese Anweisungen bereits im Protokoll enthalten oder in einem Studien-Handbuch zusammengefasst.

7

Im Gegensatz zu diesen studienspezifischen Dokumenten existieren zentrenspezifischeStandardarbeitsanweisungen für klinische Studien (Standard Operating Procedures, SOPs), diestudienunabhängig die Qualitätssicherung und –kontrolle klinischer Studien nach den Richtlinien der GoodClinical Practice (ICH GCP E6) beschreiben. Es ist darauf zu achten, dass sich die studienspezifischenArbeitsanweisungen in Einklang mit den übergreifenden SOPs befinden. Grundsätzlich liegt die Erstellungder übergreifenden SOPs wie auch der studienspezifischen Anweisungen in der Verantwortung desSponsors. Für Studien ohne kommerziellen Sponsor (sogenannte Investigator-initiierte Studien) stellt dieCTU übergreifende SOPs zur Verfügung, die alle studienrelevanten Aufgabenbereiche abdecken. Alle SOPsder CTU unterliegen einer kontinuierlichen Weiterentwicklung zur Verbesserung der Qualität und Effizienz.

• SOP Liste

Personelle, zeitliche und finanzielle Ressourcen planenVor Studienbeginn muss detailliert geplant werden, welche personellen, finanziellen und vor allem zeitlichenRessourcen für die Umsetzung der Studie notwendig sind. Durch die Anfertigung eines 'Activity Plans' lässtsich dies sehr gut abschätzen. In diesem Schritt werden die im Spital benötigten Abteilungen und Stationenfestgelegt, die für die Durchführung der Studie notwendig sind.

• Activity Planist bei der CTU erhältlich

Monitoring-Plan erstellenIm Monitoring-Plan werden die logistischen Details des Monitorings festgehalten, d.h. welche und wievielProzent der Quelldaten monitoriert werden, die Häufigkeit der Visiten in den Zentren, in welcher Formdie Dokumentation der Visiten erfolgt und der Zeitrahmen in dem Visiten-Ergebnisse und Problemegeklärt werden müssen. Monitoringpläne werden insbesondere für Multi-Center Studien benutzt, um eineinheitliches Vorgehen beim Monitoring zu gewährleisten.

Studienspez. Dokumente und Materialien bereitstellenNach ICH GCP E6 müssen vor Studienbeginn vom Sponsor weitere erforderliche Dokumente wie z.B. TMF,ISF, Subject Screening/ Enrolment Log, AE/SAE Bögen etc., bereitgestellt werden. Bei nicht kommerziellenStudien müssen Sie in Ihrer Rolle als Sponsor-Investigator diese Dokumente zur Verfügung stellen.Weiterhin empfiehlt es sich, die Studienmedikation grundsätzlich durch die Apotheke bereitstellen undverwalten zu lassen.

• Subject Screening/Enrolment Logsind bei der CTU erhältlich

• AE/SAE Bögensind bei der CTU erhältlich

• Inhaltsverzeichnis Trial Master File (TMF)ist bei der CTU erhältlich

• Inhaltsverzeichnis Investigator Site File (ISF)ist bei der CTU erhältlich

Alle involvierten Abteilungen und Kooperationspartner informierenVor Studienstart sind alle involvierten Abteilungen mit der Studie vertraut zu machen. Hierfür bestehen amUniversitätsspital Basel in den einzelnen Abteilungen unterschiedliche Zeitlimite und Anmeldeprozeduren.Es empfiehlt sich, spätestens 3 Wochen vor Studienstart alle Beteiligten über die bevorstehende

8

Studie zu informieren. Prospektive Interventionsstudien müssen am USB vor Studienbeginn bei derPatientenadministration angemeldet werden.

• Anmeldung Patientenadministrationnur im Intranet des Universitätsspitals zugänglich

Personen- und Aufgabenverteilung festlegenNachdem alle erforderlichen Unterlagen zusammengestellt sind und die involvierten Abteilungen undKooperationspartner feststehen, sind die genauen Verantwortlichkeiten festzulegen und im 'Delegation ofResponsibility Log' festzuhalten.

• Delegation of Responsibility Logist bei der CTU erhältlich

9

Durchführungsphase

Planungsphase

Studie beginnt

Studienteilnehm ervorscreenen

Potent ielleStudienteilnehm er

ident ifiziert

Pat ienten-inform at ion

und Einwilligungeinholen

Studienteilnehm erlehnt ab

Studienteilnehm erst im m t zu

Studienteilnehm erscreenen

(In-/Exclusion)

Studienteilnehm erausgeschlossen

Studienteilnehm ereingeschlossen

Studienteilnehm ergem . Protokoll

behandeln

Source Daten inCRF dokum ent iert

Mont itorvisite

Datengem . Protokoll

vollständig sam m eln

Abschlussvisite

Studiendatenvollständig

Abschlussphase

Studienteilnehmer screenen (In-/Exclusion)Es ist zu beachten, dass sämtliche studienspezifische Untersuchungen wie z.B. Blutuntersuchungen,Schwangerschaftstest etc. erst nach erfolgter Information und Einwilligung des Studienteilnehmersvorgenommen werden dürfen.

Source Daten in CRF dokumentiertAls Source Data bezeichnet man die in der Krankenakte dokumentierten Quelldaten. Diese müssen in dieCRFs übertragen werden. Falls keine Krankenakte vorhanden ist (z.B. bei Phase I Studien an gesundenProbanden), müssen studienspezifische Dokumente zur Erfassung der Source Data erstellt werden. Dies istnotwendig, um im Rahmen der Qualitätskontrolle zu gewährleisten, dass eine Überprüfung und Abgleichungvon Source und CRF Daten möglich ist.

10

• Erstellung der Source Data DokumentationUnterstützung durch die CTU möglich

Daten gem. Protokoll vollständig sammelnEs ist zu beachten, dass der Sponsor während der Studiendurchführung jährliche Zwischenberichte andie zuständigen Ethikkommissionen und ggf. regulatorischen Behörden (Swissmedic) über den Stand derklinischen Prüfung einreichen muss. Gleiches gilt für die Meldung von AEs und SAEs.

11

Abschlussphase

Durchführungsphase

Studiendatenvollständig

Datenbank-validierung

Datenbankgeschlossen

und archiviert

Studie m edizinischabschliessen

MedizinischerAbschlussbericht

erstellt

Studienabschluss anEKBB/Swissm edic

m elden

Studienabschlussgem eldet

Publikat ionvorbereiten

Studie stat ist ischabschliessen

Daten stat ist ischausgewertet

Publikat ionveröffent licht

Studie medizinisch abschliessenNachdem die Studiendaten vollständig sind und die Datenbank geschlossen ist, ist durch den Sponsorein medizinischer Abschlussbericht an die zuständigen Ethikkommissionen (bei der EKBB in Briefform)und ggf. regulatorischen Behörden (Swissmedic) einzureichen. Hierbei müssen, wie bei den jährlichenZwischenberichten, Informationen über den Studienverlauf inklusive AEs uns SAEs, sowie Ergebnisse undSchlussfolgerungen enthalten sein.

12

Studienregistrierung

Planungsphase

Studie nichtnot ifikatons-

pflicht ig

Not ifikat ionerfolgt

Regist rierungspflichtabklären

Studie nichtregist rierungs-

pflicht ig

Studieregist rierungs-

pflicht ig

Zugangsdaten beiCTU anfordern

Zugangeingerichtet

Daten eingeben

Studieregist riert

Zugangsdaten bei CTU anfordernBei Frau Emilie Müller (email: Müller Emilie) können Sie Ihre Zugangsdaten zu Clinical Trials anfordern.Weitere Informationen im Merkblatt Studienregistrierung.

• Merkblatt Studienregistrierung

Daten eingebenNach Erhalt des positiven Ethikvotums und ggf. der Swissmedic Notifizierung, müssen Sie Ihre Datenvollständig eingeben. Die Studie kann von uns erst freigeben werden, wenn Sie Ihren Eintrag als 'Complete'gekennzeichnet haben.

Studie registriertDie Studie ist erst registriert, wenn eine Registrierungsnummer von Clinical Trials vergeben worden ist.

13

Selektionsvisite

Planungsphase

m öglicheZent ren

ident ifiziert

Zent ren überStudie inform ierenund Machbarkeit

prüfen

Vorauswahl derZent ren

Selekt ionsvistenplanen unddurchführen

Zent renüberprüft

Monitorberichteerstellen undan Sponsorverschicken

Sponsor ist überdas Zent rum

inform iert

Sponsor entscheidetüber Teilnahm edes Zent rum s

Zent rumabgelehnt

Monitorberichtim TMF ablegen

Zent rumakzept iert

Monitorberichtim TMF ablegen

Zent rumeingeschlossen

Init iierungsvisite

Selektionsvisten planen und durchführenSelektionsvisiten werden vom Sponsor durchgeführt. Sie sollen sicherstellen, dass ein Zentrum in der Lageist, eine Studie in jeder Hinsicht adäquat durchzuführen. Bei der 'Vor-Ort-Visite' wird erfasst, ob ausreichendqualifiziertes Personal vorhanden ist, ob die technischen Einrichtungen und die organisatorischen bzw.strukturellen Gegebenheiten den Anforderungen entsprechen und ob die Population, die in der Studieuntersucht werden soll, im benötigten Umfang zur Verfügung steht.

Monitorbericht im TMF ablegenDas Original des Monitoringberichts ist im Trial Master File (TMF) abzuheften.

Monitorbericht im TMF ablegenDas Original des Monitoringberichts ist im Trial Master File (TMF) abzuheften.

14

Initiierungsvisite

Selekt ionsvisite

Zent rumeingeschlossen

Init iierungsvisiteplanen unddurchführen

Zent rum spersonalüber Studienablauf

inform iert

Monitorberichterstellen

und an Sponsorverschicken

Sponsor überInit iierungsvisite

inform iert

Monitorberichtim TMF ablegen

Init iierungsvisiteabgeschlossenund Zent rumfreigegeben

Monitorvisite(n)

Initiierungsvisite planen und durchführenDie Initiierungsvisite ist eine formale Visite durch den Sponsor und dient der nochmaligen Klärung desStudienablaufs und der Verantwortlichkeiten vor Studienbeginn. Sie soll sicherstellen, dass ein Zentrum mitallen Aspekten das Studienablaufs vertraut ist, und alle Studienmaterialien vorhanden sind. Erst nach derInitiierungsvisite kann mit der Rekrutierung von Patienten begonnen werden.

Monitorbericht im TMF ablegenDas Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften.

15

Monitorvisite

Init iierungsvisite

Init iierungsvisiteabgeschlossenund Zent rumfreigegeben

Monitorvisite(n)planen unddurchführen

Status undQualität der

Studienunterlagendokum ent iert

CRFs anDatenm anagem ent

weitergeben

Daten anDatenm anagem ent

übert ragen

Datenerfassung

Monitorberichterstellen undan Sponsorverschicken

Sponsor überStudienstatus

inform iert

Monitorbericht imTMF ablegen

Monitorvisite(n)abgeschlossen

Abschlussvisite

Monitorvisite(n) planen und durchführenAufgabe des Monitors während einer Monitorvisite ist es, die Studien-Dokumentation mit den Quelldatenzu vergleichen, den Einschluss von Patienten anhand von Patienteninformation und Einwilligungserklärungzu kontrollieren, das Zentrum bei der Führung des Investigator Site Files (ISF) zu unterstützen und alleauftretenden Fragen und Belange vor Ort zu klären. Ziel der Monitorvisiten ist es, die Sicherheit derPatienten und die Studiendurchführung per Protokoll zu gewährleisten und einen Überblick über denaktuellen Status der Studie in den Zentren zu erhalten.

Monitorbericht im TMF ablegenDas Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften.

16

Abschlussvisite

Monitorvisite(n)

Monitorvisiteabgeschlossen

Abschlussvisiteplanen unddurchführen

Säm t licheStudienunterlagen

kom plet t iert

CRFs anDatenm anagem ent

weitergeben

Daten anDatenm anagem ent

übert ragen

Datenerfassung

Abschlussberichterstellen undan Sponsorverschicken

Sponsor überStudienabschluss

inform iert

Monitorberichtim TMF ablegen

Abschlussvisitebeendet und

Studienzent rumgeschlossen

Abschlussvisite planen und durchführenDie Abschlussvisite ist im Rahmen einer monitorierten Studie die letzte Monitoringvisite, die in der Regel4 bis 6 Wochen nach dem letzten Follow-up des zuletzt eingeschlossenen Studienpatienten erfolgt.Vorbereitung und Durchführung entsprechen denen einer Monitorvisite. Spezifisch ist, dass nach dieserVisite sämtliche Dokumente im ISF komplettiert sind und dass die Rücknahme des gesamten nichtverwendeten Studienmaterials und die Versendung der letzten Proben und Bilder organisiert sein müssenund die Drug Accountability abgeschlossen werden muss. Das Zentrum muss darüber hinaus auf die Pflichtzur Archivierung der Studienunterlagen, die Erstellung des Schlussberichtes und die Abmeldung der Studiebei der lokalen Ethikkommmission hingewiesen werden.

Monitorbericht im TMF ablegenDas Original des Monitoringberichtes ist im Trial Master File (TMF) abzuheften.

17

CRF (Case Report Form) Design

Konzept ionsphase

Studienprotokollerstellt

CRF anhand derVorgaben des

Studienprotokollserstellen

Draft CRFerstellt

CRF von Sponsorkont rollieren lassen

Korrekturennotwendig

CRF korrigieren

Korrekturenim plem ent iert

keineKorrekturennotwendig

Freigabe des CRFdurch Sponsor

CRFfreigegeben

Datenbankdesign

CRF anhand der Vorgaben des Studienprotokolls erstellen• Hilfestellung zur CRF-Erstellung

18

Datenbankdesign

CRF Design

CRFfreigegeben

CRF Layoutals grafischeVorgabe für

Webseite gestalten

Eigenschaften derDatenitem sdefinieren

(Typ, Form at , etc.)

Grafik-Dateifür Webseite

erstellt

Datenitem svollständig

beschrieben

Wertebereiche undAbhängigkeiten

definieren

SQL-Tabellen,Trigger und

Audit t rail erstellen

Datenitem serstellt

eCRF der Studiegenerieren

eCRF generiert

eCRF kont rollieren

Korrekturennotwendig

eCRF korrigieren

Korrekturenim plem ent iert

keine Korrekturennotwendig

Testversionfür Benutzerfreischalten

Testversionfreigegeben

Benutzertestsdurchführen

keine Korrekturennotwendig

Zugangsberecht i-gungen/Rollen

definieren

Zugangdefiniert undfreigegeben

eCRF freischaltenund Zugangsinfos

verschicken

Datenbank erstellt

Datenerfassung

19

CRF Layout als grafische Vorgabe für Webseite gestaltenDas Layout des eCRFs kann und sollte vom Projektteam konzipiert werden. Der Datenmanager wirdvorgängig erläutern, worauf geachtet werden muss. Das Layout bildet den grafischen Hintergrund jedereCRF-Seite (Webseite) und gibt somit auch vor, welche Information auf welcher eCRF-Seite in welcher Formerfragt wird. Alles, ausser den variablen Teilen (Datenfelder, Studientagnummer, Seitennummerierung etc.)gehört zum Layout - also auch die Fragestellungen, die Antwortmöglichkeiten, Trennlinien, Studientitel etc.Jede eCRF-Seite muss am Schluss als Grafikdatei vorliegen und sollte nicht grösser als eine DIN A4 Seitesein, da die einzelnen eCRF-Seiten auch als PDF gedruckt werden. Der Datenmanager wird entsprechendeBeispiele zeigen und kann den Projektleiter auf Wunsch bei der Formatierung unterstützen.

Eigenschaften der Datenitems definieren (Typ, Format, etc.)Der Datenmanager wird aufgrund der Art der Information, die mittels eines Datenfeldes erfragt wird, denTyp des Feldes definieren. Dazu muss er vom Projektteam über den genauen Inhalt des Feldes informiertwerden: Typ, Format, Wertebereich, Ausnahmewerte (other, not done, not applicable, ...).

eCRF der Studie generierenDies beschreibt den Prozess, den die Software beim Zusammenführen des rein grafischen Hintergrundesmit den Informationen der Datenfelder aus der Datenbank leistet. Das Endprodukt sind die einzelneneCRF-Seiten, bereit zur Erfassung der definierten Daten. Gleichzeitig werden auch die Mechanismen derZugriffsrechte, des Audit-Trails, des Schedulers etc. definiert.

eCRF freischalten und Zugangsinfos verschickenDer eCRF wird zunächst nur als Testversion freigegeben. Erst nach erfolgreichem Test durch dasProjektteam wird er mit den definierten Zugriffsrechten freigeschaltet.

20

Datenerfassung

Monitorvisite(n) Selekt ionsvisite

Daten anDatenm anagem ent

übert ragen

Datenbankdesign

Datenbankerstellt

Daten erfassen

Daten inDatenbank

erfasst

Datenvalidierung

Daten erfassenBei der Datenerfassung wird das 4-Augen-Prinzip berücksichtigt: Deshalb werden die Daten entweder vonzwei verschiedenen Personen doppelt erfasst und entsprechend abgeglichen oder nach der Erfassung durcheine zweite Person kontrolliert.

21

Datenvalidierung

Datenerfassung

Daten inDatenbank

erfasst

Daten aufVollständigkeitund Konsistenz

prüfen

Queries erstellt

Queries abarbeiten

Datenbankbereinigt

Datenbankschliessen

Datenbankgeschlossen und

archiviert

Daten auf Vollständigkeit und Konsistenz prüfenBeim Validieren der Daten prüft man auf deren Vollständigkeit, Richtigkeit und Plausibilität. Diese Checkskönnen manuell oder elektronisch durchgeführt werden. Änderungen der elektronischen Daten werden ineinem automatischen Audit-Trail festgehalten (ICH GCP E6 5.5.3), d.h., wer hat wann was geändert. BeiRückfragen an den Investigator, kommt der Query-Prozess zum Zuge: Die Frage wird in einem Formulareingetragen und an den Investigator geschickt, welcher die Antwort wiederum in das Formular einträgtund dieses unterschreibt und zurückschickt. Dieser Vorgang kann sowohl auf Papier als auch elektronischvonstatten gehen. Die Query-Formulare werden durch den Datenmanager verwaltet und abgelegt.

Datenbank schliessenDieser Vorgang bedeutet: Sicherstellen, dass Daten in der Datenbank nicht mehr geändert, ergänzt odergelöscht werden können! Dies geschieht auf Veranlassung des Sponsors dann, wenn alle Daten erfasstsind, alle Queries behandelt wurden und eine allfällige Textkodierung abgeschlossen ist.

22

SAE/SUSAR Erfassung und Meldung

Adverse Event(AE) beobachtet

Ereignis"schwerwiegend"

(SERIOUS)?

AE ist nichtschwerwiegend

AE istschwerwiegend

Ereignis"erwartet "

(EXPECTED)?

AE ist erwartet

AE ist nichterwartet

Gibt es einen Kau-salzusam m enhang

(Causally reasonablyRELATED)?

Kausalzusam m enhangnicht vorhanden

Kausalzusam m enhang

vorhanden

Lebensbedrohlich o.Tod einget reten(Lifethreatening,fatal or death)?

Es ist lebensbe-drohlich o. der Tod

einget reten

PI m eldet Ereignisan Sponsor

innert 24 Stunden

Ereignis anSponsor gem eldet

Meldung durch PIan EKBB

innert 7 Tagen

Meldungdurch Sponsoran Swissm edicinnert 7 Tagen

Es ist nichtlebensbedrohlich

PI m eldet Ereignisan Sponsor

innert 24 Stunden

Ereignis anSponsor gem eldet

Meldung durch PIan EKBB

innert 15 Tagen

Meldungdurch Sponsor

an Swissm wedicinnert 15 Tagen

PI m eldet Ereignisim Rahm en

des Monitoringsan Sponsor

Ereignis anSponsor gem eldet

Meldung durch PIan EKBB

im Jahresbericht

Meldungdurch Sponsoran Swissm edic

im Jahresbericht

Adverse Event (AE) beobachtetDefinition eines Adverse Event (Unerwünschte Arzneimittelwirkung): Ein Adverse Event (AE) ist jedesungünstige Ereignis (einschließlich z.B. abnormaler Laborwerte), jedes Symptom oder jede Erkrankung,die im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch eines Arzneimittels oder Medizinproduktes auftritt,unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel oder dem Medizinproduktangenommen wird oder nicht. Als Teilmenge der Adverse Events gelten die Adverse Reactions (AR), beidenen ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel oder Medizinprodukt vermutet wird.

Ereignis "schwerwiegend" (SERIOUS)?

23

Einschätzung des Schweregrades (Seriousness): Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SeriousAdverse Event, SAE) ist jedes unerwünschte Ereignis, das

• zum Tode führt.• lebensbedrohend ist (die Lebensgefahr muss tatsächlich bestanden haben; es reicht nicht, dass das

Ereignis, wäre es schwerer gewesen, zum Tode hätte führen können).• einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder einen bestehenden verlängert.• zu einer dauerhaften Behinderung führt.• eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsdefekt ist.• ein anderes, nach medizinischer Einschätzung klinisch relevantes Ereignis.

Ereignis "erwartet" (EXPECTED)?Einschätzung ob das Ereignis erwartet oder unerwartet auftritt (Expectedness): Als ein "unerwartetesunerwünschtes Ereignis" im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt (Arzneimittel oder Medizinprodukt)bezeichnet man ein Ereignis, dessen Natur oder der Schweregrad nicht mit den bekannten Datenüber die Sicherheit und Verträglichkeit des Produkts übereinstimmen. Bei zugelassenen Arzneimittelnund Medizinprodukten sind diese Daten in der Fachinformation niedergelegt, bei nicht zugelassenenArzneimitteln und Medizinprodukten in der Investigator’s Brochure. Für vermutete schwerwiegendeunerwartete unerwünschte Reaktionen, sogenannte SUSARs (suspected serious unexpected adversereaction) gelten besondere Meldefristen.

Gibt es einen Kausalzusammenhang (Causally reasonably RELATED)?Einschätzung des Kausalzusammenhangs: Für die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen derAnwendung eines Prüfproduktes (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und dem AE werden folgendeDefinitionen verwendet:

• Sicher: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung desPrüfproduktes folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration, die in Körpergewebe oder -flüssigkeitgemessen wurde, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfprodukt folgtund nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder auftritt.

• Wahrscheinlich: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung desPrüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfproduktfolgt und nach Absetzen oder Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale desklinischen Zustandes des Probanden/Patienten erklärt werden kann.

• Möglich: Eine Reaktion, die einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwendung desPrüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfproduktfolgt, die aber auch durch eine Reihe anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte.

• Ohne Zusammenhang: Eine Reaktion, bei der ausreichend Informationen vorliegen für die Annahme, dasskein Zusammenhang mit dem Prüfprodukt besteht.

• Nicht beurteilbar: Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich.

PI meldet Ereignis an Sponsor innert 24 StundenMeldung und Dokumentation von AEs, SAEs und SUSARs Jedes unerwünschte Ereignis muss in einemgesonderten AE bzw- SAE Formular dokumentiert werden, das vom Prüfarzt datiert und unterzeichnet wird.Das AE/ SAE Formular ist Bestandteil des CRFs. Abhängig vom Schweregrad und Erwartungsgrad des AEgelten unterschiedliche Meldefristen.

Die Beschreibung des unerwünschten Ereignisses enthält den Zeitpunkt des Auftretens, die Dauer,Schwere, Intensität, Ausgang und die Beurteilung der Kausalität mit der Studienmedikation oder

24

Studienanwendung und die notwendige Behandlung. Therapeutische Konsequenzen müssen dokumentiertwerden, z.B. medikamentöse Behandlung, Ausschluss aus der Studie o.ä. Der Prüfarzt soll die Intensitätjedes unerwünschten Ereignisses, basierend auf der folgenden Einteilung, einschätzen:

• Leicht (mild): Das unerwünschte Ereignis ist vorübergehend und vom Probanden/Patienten leicht zuertragen.

• Mässig (moderate): Das unerwünschte Ereignis bereitet dem Probanden/Patienten Unannehmlichkeitenund behindert ihn bei seinen üblichen Tätigkeiten.

• Schwer (severe): Das unerwünschte Ereignis bereitet dem Probanden/Patienten erhebliche Störungenseiner üblichen Aktivitäten. Cave: Ein in seiner Intensität schweres AE (z.B. Kopfschmerz) ist nichtunbedingt schwerwiegend.