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工 學 碩 士 學 位 論 文
아마이드 덴드론 다이머의 유기용매내에서의 자가집
합거동에 관한 연구
Study of Self-Assembly behaviors of
Amide dendron Dimers in Organic Media
2002年 2月
仁荷大學校 大學院
高分子工學科
白 榮 根
工 學 碩 士 學 位 論 文
아마이드 덴드론 다이머의 유기용매내에서의 자가집
합거동에 관한 연구
Study of Self-Assembly behaviors of
Amide dendron Dimers in Organic Media
2002年 2月
指導敎授 金 喆 熙
이 論文을 碩士學位 論文으로 提出함
仁荷大學校 大學院
高分子工學科
白 榮 根
이 論文을 白榮根의 碩士學位論文으로 認定함
2002年 2月
主審
副審
委員
i
국문요약
아마이드 덴드론의 자가집합 거동을 보이는 것을 바탕으로 하여, 덴
드론 dimer의 자가집합 거동에 대하여 연구하였다. 긴 소수성기을 가
지는 알킬 chain을 외각에 놓고, 반복단위로는 아마이드 결합을, 중심
부분에는 COOH 기를 가지는 덴드론을 합성하여, 이것을 각각 amide
와 ester 결합으로 dimer를 합성하였다. 이는 중심부분이 자가집합에
어떠한 기여를 하는가에 대한 의문에서부터 시작하여, 결합종류와 길
이에 따라 자가집합현상의 어떻게 달라지는가에 초점을 맞추어 연구
를 진행하였다. 합성된 dimer는 1H NMR, 13C NMR, MALDI-TOF등
으로 확인하였다.
amide 결합으로 합성된 덴드론 dimer는 용매의 극성이 좋은
CHCl3 에서 gel 을 형성하였고, 극성을 줄인 용매- CHCl3와 n-
hexane의 cosolvent- 에서는 ester 결합의 덴드론 dimer 가 gel 을
형성하였다. 그리고, biphenol 로 합성한 ester 결합의 덴드론 dimer
는 같은 결합의 다른 dimer 보다 gel을 보다 잘 형성하였다.
이러한 사실은 덴드론 dimer의 중심부분이 자가집합을 이루기 위해
이루는 형태를 결정하여 준다는 것을 말해주었다. 즉, 중심부분이
folding 될 수 있는 유연한 형태를 지니게 되면, 2개의 덴드론은 자가
집합 거동을 보이기 위한 아령형태를 유지하기가 힘들고, 따라서, 두
개의 덴드론은 각각이 서로 마주보는 형태의 아령모양를 기본 구조로
하여 서로 자가집합 거동을 보임을 알 수 있었다.
또한, 덴드론이 가지는 형태에서는 나타나기 어렵다고 생각되는 수용
액내에서의 vesicle 형성은 덴드론이 새로운 형태로 서로 모여 안정
된 형태를 취할 수 있다는 것을 보여주었다.
ii
Abstract
Dendrimers are highly branched spherical macromolecules with the defined
size and structure and numerous functional groups at the outer shell of
molecules. In this thesis, synthesis and characterization of amide dendrons with
various peripheral groups were described. Various carboxylic acids were used as
starting materilas for dendrons, which reacted to N-(3-aminopropyl)-
propandiamine with 1,1'-carbonyldiimidazole as a coupling agent. Succinic
anhydride was used for carboxylation of synthesized dendons. Dendron
dimmers were coupled with diamines and diols by CDI or DCC reaction.
Dendron dimers with long alkyl chains at the peripheray self-assembled in
organic and aqueous media. The self-assembly mechanism and suprastructures
obtained were studied by using transmission electron microscopy (TEM), X-ray
diffreaction technique (XRD). The studies showed that the function of core of
dendron to be self-assembled structures. The dendron dimer was primary
building blocks for self-assembled suprastrucrues, which was coupled with
covalent bond. XRD and TEM experiments showed the the hexagonal columnar
suprastructure. Modified dendrons with propane diol formed micelles in
aqueous phase. The vesicular structures were observed by using TEM and
dynamic light scattering (DLS).
iii
목 차
국문요약…………………………………………………………………… i
Abstract ……………………………………………………………..…….. ii
목차 ………………………………………………………………….…… iii
Chapter 1. Introduction
I. 서론 ……………………………………………………………. 1
II. 이론적 배경 …………………………………………………. 2
1. 덴드리머의 합성방법…………......................................... 2
1.1 Divergebt approach ……………………………………... 2
1.2 Convergent approach …………………………………..…. 7
2. 덴드리머의 응용 ..………………………...................... 11
2.1 Molecular box ………………………………….............. 12
2.2 Sugar ball …………………………………………..….. 13
2.3 Self-assembly ………………………………………..… 14
2.4 그밖의 덴드리머의 응용 …………………..……..… 18
Chapter 2. Synthesis and Characterization of Amide Dendrons
2.1 서론 ……......................................................................... 21
2.2 실험방법 ............................................................................ 21
2.2.1 기기 및 시약 ……………………………………….. 21
2.2.2 아마이드 덴드론의 합성 …………………………… 22
2.2.3. 덴드론 dimer 합성 ...................................................... 27
Chapter 3. Self-Assembly of Dendrons dimmers in Organic Media
3.1 서론 .................................................…….......................... 34
3.2 Experimental ....................................................................... 34
3.3 Results an Discussions ..................................................... 35
3.3.1 아미이드 덴드론의 합성 ............................................ 36
iv
3.3.2 덴드론 dimer 의 합성 …............................................. 37
3.3.3 아마이드 덴드론의 자기집합 .................................. 38
3.3.1 아미이드 덴드론의 수용액내에서의 vesicle 형성
………………..........................….................. 42
IV. 결론 ………………………………………………………………… 44
References ............................................................................................. 46
Data, Figures .....………….....…………...............................…............ 56
1
I. 서론
‘dendrimer’ 또는 ‘arborol’은 일반적인 고분자와는 다른 형태-
treelike-를 가지고 있으며, 합성방법도 다르다.
덴드리머의 특징은 반복적인 단위의 branch 를 가지고 있고, 분
자량이 일정하여 분자량분포가 1이고, 전체적인 형태가 원형이라
는 점을 들수 있다.
이러한 덴드리머의 형태는 의약, 유변학적인 많은 다양한 응용을
위해 연구되었다.1-3 덴드리머는 1978년 vogtle4와 denkewalter5
에 의해 처음으로 합성되었다. 이때 그들은 덴드리머를 ‘cascade’
molecule 이라 명하였고, divergent 방법으로 합성하였다.
c
f
f
f
f
f
ff
f
ff
f
ff
f f
f
f ff
ff
ff
ff f f
f
f
f
f
f
f
f
f
ff
f
ff
ff
f
ff
fff
2
I I . 이론적 배경
1. 덴드리머의 합성방법
덴드리머를 합성하기 위해서는 두가지의 주된 방법이 이용된다.
하나는 여러 개의 작용기를 가지는 core를 중심으로 차례로 주변
으로 확산하여 나아가는 방법이고, 다른 것은 그와는 반대로 주변
으로부터 core 방향으로 합성해 나가는 방법이다.
1.1 Divergent approach
1978년 vogtle 등에 의해 최초로 덴드리틱 고분자량체에 대한 합
성이 시도되었다. 6-9divergent 방법에 의해 cascade molecule을
합성하였으나 분자량이 너무 작고 구조의 분석이 수행되지 못했다
는 점에서 최초의 덴드리머라고 말 할 수는 없다.
1980년대 초에 Denkewalter등은 sceme 2.에서와 같은
polypeptide 덴드리머를 합성하여 특허화하였다.10 단량체 단위로
bis(t-Boc)-L-lysine의 β-nitrophenyl ester를 도입하고 일반적인
peptide coupling chemistry를 이용하여 분자량이 500,000에 이
르는 10 세대의 덴드리틱 polypeptide를 합성하였다. 그러나 엄격
한 과학적 분석 결과가 논의되지 않았고 성장 과정이 조절되지 않
았다는 점과 lysine 빌딩 블록이 비대칭성이라는 점등으로 엄밀한
의미의 덴드리머 합성으로 보기에는 어려운 점이 있다.
3
A. Starburst 덴드리머
1980 년대 중반 Tomalia 등은 구조가 잘 정의되고 성장 과정
이 완전히 조절되는 poly(amidoamine) 덴드리머를 divergent
approach로 합성하여 ‘Starburst dendrimer’라는 이름으로 발
표하였다.4,11-25 그 합성 과정을 scheme 3.에 묘사하였다. 덴
드리틱 core로 암모니아를 사용하여 메타아크릴레이트에 부가
H+
NO2
OO
O
N
O
O
O NH
H
H
F3CCO2H
excessMonomer
1 2
3
NH2
NO
H2N
NH2
NNH2N
O
H
O
O
NH2
H2N
NHHN
O
O
H
O
N NH
NH
NH
NH
NH
O
OO
O
HN
O
O
H
O
N NH
NH
ONH
O
O N
N
O
OH
NHNH
O
O
O
O
O
NH
OHN
O
ONH
OONH
ONH
O
O
NH O
O
OO O
O
4
4
반응시킨 후, 과량의 ethylenediamine으로 amidation 반응을
하여 1차 아민 그룹이 3개 존재하는 1세대 PAMAM
dendrimer를 합성하였다. 반복적인 부가 반응과 amidation 반
응을 이용해 1차 아민기가 6개인 2세대, 9개 존재하는 3세대
PAMAM dendrimer를 합성하였고, 계속 세대를 증가시켜 고분
자량의 PAMAM dendrimer를 합성하였다. 이 덴드리머는
‘Starburst’ 란 이름으로 시판되고 있으며 이를 이용하여 다양
한 분야로의 응용 연구가 진행되고 있다.
NH2 NHC
CHN
NH2CNH
NH2
NH3 N(A) CH2 CH CO2Me
(B) NH2CH2CH2NH2 (excess)N
NH2
NH2
H2N
Repeat
step (A) & (B)
N
N
N
N
NH2
NH2
NH2H2N
H2N
NH2
N
N
N N
N
N
NN
N
N N
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2NH2
H2N
H2N
H2N
H2NNH2
( Etc. )
1st GenerationStarbranched Oligomer
2nd Generation
Starburst Oligomers
" Dendrimers "
1st
2nd3rd
Dendrimer Repeating Unit
Initiator Core
Terminal Groups
5
B. Arborol 덴드리머
Newkome 등은 다음과 같은 hydroxymethyl group으로
termination 되어 있는 수용성의 poly(ether amides) 덴드리머
를 합성하였다.26,29(Scheme 4.)
1,1,1-tris(hydroxymethyl)alkane을 core로, triester와
triaminomethane 을 빌딩블록으로 이용하여 최외곽에 27개의
hydroxyl group을 가지는 27-arborol을 합성하였다.
R
OH
OH
OH
ClCH2CO2Ht BuO- , t BuOH
MeOH, H+
1)
2)
OO
OR
CO2CH3
CO2CH3
CO2CH3
1)
2)
LiAlH4
TsCl, Py
R
OO
O
OTs
OTs
OTs
NaC(CO2Et)3O
OO
C(CO2Et)3
C(CO2Et)3
C(CO2Et)3
R
H2NC(CH2OH)3
K2CO3
R
O
OO
NN
N
N
NN
NN
N
OHOHOH
OHOH
OHOH
OH
OHOH
OHOHOH
OHOHOH
OHOH
HOHO
HO HO
HO
HOHOHOHO
O
O
O
OO
O
O
OO
H
HH
H
H
H HH
H
6
C. Poly(propyleneimine) 덴드리머
네덜란드의 DSM에서는 divergent approach를 이용하여
Poly(propyleneimine) 덴드리머를 합성하였다.30,32(Scheme 5.)
1,4-diaminobutane과 acrylonitrile을 부가 반응시켜 4개의
nitrile 기를 가지는 1세대 생성물을 얻고 nitrile 기를 amine
기로 환원시킨 후 다시 acrylonitrile과 반응시키는 방법을 반
복하여 2 세대에서 8 개, 3 세대에서 16 개, 4 세대에서 32 개,
5 세대에서 64 개의 nitrile 기를 가지는 덴드리머를 합성하였
다. 이렇게 합성된 덴드리머는 수용성으로 이를 이용하여
inverted unimolecular micelle33 이나 양친성 선형-덴드리틱
블록 공중합체34 등으로의 연구가 수행되었다.
CN
H2NNH2 N N
CN
NC CN
NC
Raney Co
H24+
N
N
N
N
NN N
N
N
NN
NN
N N
N
N
N
NN
N
N
NN
NN
N
N
NNN
N
NN
N
N
NN
NN
N
NN
N
N
N
N
N N
N
N
NN
N
N
N N N
N
N
N
N CN
CN
CN
CN
CNCN
CNCN
CN
CN
CNCN
CNCN
CNCN
CNCN
CN
CNCN
CNCN
CN
CN
CN
CNCNCN CN
NCNC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NCNC
NC
NC
NC
NCNC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NCNC
NCNC
NCNC
NC
NCCNCNCNCN
7
D. Polysilane 덴드리머
네덜란드의 van der Made 등은 tetraallylsilane에
trichlorosilane을 hydrosilylation하고 Grignard reagent와
alkylation하여 polysilane 덴드리머를 합성하였다.35 Seyferth
등은 tetravinylsilane으로부터 scheme 6.과 같은 carbosilane
덴드리머를 보고하였다.36-43
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
SiSi
Si
Si
Si
Si
Si SiSi
1.2. Convergent approach
지금까지 언급한 divergent approach는 덴드리머를 합성하는
데 매우 유용한 것으로 입증되었지만 합성의 다양성을 제공하
지 못하고 세대가 증가할수록 최외곽 관능기들의 밀도가 증가
8
하여 입체 장애로 말미암아 반응시의 중대한 결함의 원인이 된
다. 이런 단점들을 극복하고자 Frechet 등과 Miller와 Neenan
등에 의해 convergent appoach가 소개되었다.6,44 Scheme 7.
은 convergent approach의 일반적인 합성과정이다. Terminal
group으로부터 시작하여 이를 Abx형의 building block과 반응
하고 activation시키는 것을 반복하여 하나의 dendron을 합성
한다. 마지막에 dendron들을 여러 개의 관능기를 가지는 core
molecule과 반응하여 dendrimer를 얻는다.
1) Poly(benzyl ether) 덴드리머
Frechet 등이 발표한 poly(benzyl ether) 덴드리머의 합성 방
법을 scheme 8.에 요양하였다.45-59
OH
O
O
O
O
O
OO
O
O
O
OO
O O
O
O
O
O
OO
OO
O
OO
OO
O
O
O
OH
O
O O
O
OO
O
O
OO
O
OO
O
BrOO
O
O O
O
O O
O
OO
O
OH
HO
HOOH
O
O
Br
K2CO3
18-C-6
CBr4PPh3
K2CO3
18-C-6
[G-3]-OH18-C-6
K2CO3 CBr4
PPh3
8 910
9
위의 구조에서 마지막에 이용된 core unit의 구조에 따라 다양
한 구조의 덴드리머의 합성이 가능하고 선형 고분자를 도입함
으로써 블록 공중합체를 합성하였다.
2) Polyphenylene 덴드리머
1990년 AT&T Bell Labs의 Miller와 Neenan은 1,3,5-
trisubstituted benzene을 기본 구조로 가지는 polyphenylene
덴드리머를 합성하였고 이 덴드리머가 globular한 구조로 인해
선형의 poluphenylene과는 달리 일반적인 유기용매에 녹는다
는 것을 보고하였다. 60
TMS
10
3) Poly(ether ketone) 덴드리머
Kakimoto등은 엔지니어링 고분자로 사용되는 poly(ether
ketone) 덴드리머를 합성하였다.61
OHC
OC
O
OMe
O O OO
OC
OC
OH
O
OC
O
O C
O
OC
O
O C
CO
CO
OH
O O
OH
OC
HO OH
OC C
O
OHHOC
O
OMeMe2SO4 SOCl2
OMe
OC
OC
Cl Cl
OMe
OC
OC
F F
F AlCl3
(1)
K2CO3
1) AlCl3
2) H2O K2CO3
(1)
K2CO3
(1)
2) H2O
1) AlCl3
(1)
OO
OMe
OC
OC
CO
O
C O
O
CO
O
C O
O
O
OC
O
O C
O
OC
O
O C
CO
CO
OMe
O O
CO
OC O
O
CO
O
C O
O
CO
O
C O
O
CO
O
C O
O
11
4) Phenylacetylene 덴드리머
Moore등은 tetramethylsilyl기가 protecting된 3,5-dibomo-
2-phenyl-1-(trimethylsilyl)acetylene을 합성한 후 Pt촉매를
이용하여 diacetylene 그룹과 coupling반응을 이용하여 세대를
증가시켰다.62
1.3. Divergent approach와 convergent approach의 비교
두 가지 방법은 모두 단계적인 성장 과정을 거치며 dendritic 구
조를 가지는 고분자를 합성할 수 있다는 점에서는 같지만 합성 방
법의 차이에서 기인하는 장단점을 가지고 있다. Convergent
approach는 매우 규칙적이고 정확한 구조를 가지는 덴드리머를
합성할 수 있고 core 물질의 구조를 달리 해줌으로써 다양한 구조
의 덴드리머를 얻을 수 있다. 반면 divergent approach는 매우 분
자량이 큰 덴드리머를 합성하기가 용이하지만 구조적인 결합의 위
험성을 가지고 있다.
2. 덴드리머의 응용
덴드리머는 globular한 구조를 가지고 내부의 밀도가 외부의 밀도
보다 낮고, 최외곽에 많은 작용기를 가진다는 등의 독특한 특성으
로 인해 많은 응용 연구가 발표되었다고 진행되고 있다.
12
2 . 1 . M o l e c u l a r b o x
Meijer 등은 scheme 13에서와 같이 Bengal Rose와 같은 guest
molecule을 덴드리머의 내부에 고정시킬 수 있고 최외곽의 유도
체를 제거한 후에는 다시 이 guest molecule을 느린 속도로 방출
시킬 수 있다는 연구 결과를 발표하였다. 이 연구는 덴드리머의
내부의 밀도가 낮고 외부의 밀도가 높다는 점을 이용하여 덴드리
머를 분자 상자로 이용 가능하다는 이론을 실험으로서 증명하였
다.63
13
2 . 2 . S u g a r b a l l s
Okada 등은 poly(amidoamine)의 최외곽에 hepatocyte와 친화
력을 가지는 sugar를 도입하여 덴드리머를 target delivery에 이
용할 수 있다는 연구 결과를 발표하였다.64
3-6. Unimolecular micelle
Newkome 등은 분자의 내부는 소수성의 알킬 그룹으로 이루어
져 있고 최외곽은 친수성의 구조를 가지는 ‘Micellanoate’를 합성
하였다. 이 덴드리머는 수용액에서 분자 하나가 미셀의 역할을 하
는 단분자 미셀의 거동을 보임을 확인하였다.65
Frechet 등은 poly(benzyl ether) 덴드리머의 최외곽을 친수성
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
CO2-
-O2C-O2C
-O2C-O2C
-O2C
-O2C
-O2C-O2C
-O2C
-O2C
-O2C
-O2C
-O2C
-O2C-O2C -O2C
-O2C
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4
+NR4+NR4
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+
R4N+R4N+ R4N+
CO2-
14
으로 치환시켜 형광 분석 결과 단분자 미셀로 작용함을 확인하였
다.22,66
Meijer 등은 친수성의 poly(propyleneimine) 덴드리머의 최외곽
에 소수성의 알킬 그룹을 도입하여 유기 용매에서 미셀의 거동을
가지는 inverted unimolecular micelle에 대한 연구 결과를 발표하
였다.
2 . 3 . S e l f a s s e m b l y
자연계에서는 self-assembly 거동을 보이는 물질이 많이 있다.
예를 들면, 세포의 벽을 일루는 lipid, 이중나선 구조의 DNA, 바이
러스의 단백질막 등 생명체에서 쉽게 관찰된다. 이러한 과정은
공유결합이 아닌 수소결합이나 서로간의 인력에 의해 형성된다.
15
앞의 그림은 자연계에서 볼 수 있는 Tobacco Mosaic Virus 의
자기집합 거동을 보여주는 것이다.
이러한 거동은 합성된 물질에서도 관찰할 수가 있다.
Newkome 등은 다음과 같이 외각은 친수성이고, 그것을 소수성의
rigid chain 으로 이루어진 분자가 서로 차곡차곡 쌓여 수용액내에서
gel 을 형성하는 것을 관찰하였다. Newkome 등은 이를 bola-
amphiphile 이라 하였고, 이를 유도하는 힘은 이 분자가 가지는
아령형태의 독특한 모양으로부터 각각 소수성기, 친수성기 상호간의
인력에 의해 형성된다고 발표하였다.
16
앞의 그림에서 언급한 바와 같은 형태의 분자중에서 덴드리머는
bolaamphiphile 의 외각을 확장한 형태로 되어있으며, 합성 방법에
따라 외각과 core 를 다양한 형태로 바꿀 수 있다는 점에서
Newkome은 덴드리머의 자가집합 거동을 연구하는 데 중요한
정보를 제공해 주었다.
Percec 등은 덴드론이 기본 단위을 이루어 형성되는 고차
구조에 대하여 발표하였다.56,57 이는 덴드론이 가지는 형태에 따라
자기집합의 형태가 달라지며, 가장 안정한 형태로 자기집합이
이루어짐을 보여준다. 다음과 같은 분자를 모델로 제시하였는데,
유사한 두 분자는 최외각의 alkyl chain 에 의해서 구조적인 제약을
받아 각각 판형과 cone 형의 기본 형태를 가지게 된다. 이런 기본
형태는 자가집합 거동을 보임에 따라 서로 다른 형태로 자가집합을
이루며, 결국 다른 고차구조를 형성하게 된다.
O
O
O
O
OH
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
OH
O
O
O
CH3(CH2)11O O(CH2)11CH3
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
CH3(CH2)11O
O(CH2)11CH3
17
아래에서 보는 바와 같이 하나는 판형을 이루어 서로 자가집합을
하여 결국에는 column 모양의 구조를 형성하고, 또 이를 기본구조로
하여 가장 안정한 hexagonal 형태로 고차 구조를 이루게 된다. 또
다른 것은 분자의 구조적 제약에 구형태로 모여 앞의 분자와는 다른
형태로 고차 구조를 형성하게 된다.
위에서 언급한 Newkome 과 Percec의 연구는 본 실험에서 실시
하는 아마이드 덴드론의 유기용매 내에서 자가집합 거동을 관찰하
는데, 중요한 기초 정보를 제공해 줄 뿐 아니라, 다양한 덴드리머
의 합성을 통해 새로운 연구방향을 제시하는 데, 큰 도움을 주었
다.
18
2 . 4 . 그 밖의 덴드리머의 응용
요전에 언급한 덴드리머의 응용으로 다양한 것을 들 수가 있다.
그 중 가장 많이 연구될 수 있는 것이 덴드리머의 최외각 특징을
이용한 것이다. 앞에서 언급한 바와 같이 최외각의 밀도가 높기
때문에, 최외각의 기능에 따라 여러가지 응용이 가능하다.
아래의 그림과 같이 대표적인 예가 촉매를 붙여 덴드리머 촉매를
만드는 것이다. 촉매작용은 거의 촉매의 표면에서 이루어지기 때문에
촉매는 최대한 표면적을 넓게 가지는 것이 유리하다. 따라서, 최외각
에 촉매를 달아, 최소한의 부피로 최대한의 면적을 유도함으로써 촉매
의 역할을 극대화 시킬수 있다.
이러한 덴드리머는 비단 산업체에서 쓰이는 공업용 뿐만 아니라, 생체
효소를 탐지하여, 생명체의 생명유지활동에 도움을 줄 수 있다.
생물체의 응용한 예는 다음과 같은 것이 있다.
덴드리머의 외각에 자기공명영상(MRI) 에 쓰이는 contrast agent 을
19
부착하여, 보다 쉽게 내부를 관찰할 수 있도록 도움을 주는 것이다.
이 뿐만 아니라, 덴드리머가 가지는 고분자 특징-분자량이 크다-
을 이용하여, 암세포에 대한 targeting 물질로도 사용이 가능하다.
이는 암세포 조직이 다른 조직에 비해 엉성한 세포구조를 이루므
로, 덴드리머에 약물을 탐지해 다른 세포에 피해를 주지않고, 암
세포 조직으로 자연스럽게 유도되도록하여, 약물의 전달확률을 향
상시키는 연구로 현재 진행중에 있다. 또한, 생명공학의 한 분야에
서는 기존의 기계적인 방법을 통한 유전자 삽입방법과는 다른 방
법으로 덴드리머를 이용하여, 유전자를 삽입할 수 있는 덴드리머
의 gene vector 로의 응용에 관한 연구도 활발하다.
ce ntral moi ety
Lys Lys
LysL ys
LysLysL ys
Lys
Lys
Lys
L ys L ys
LysLys
Lys
Lys
L ys
Lys
G d
G d
Gd
G d
G d
G d
G d
G d
G d
G d
G dG d
G d
G d
G d
G d
GdG d
G d
G dG d G d
G d
G d
20
앞에서 설명한 것들을 정리하면, 덴드리머는 다른 고분자와는 다
른 특징을 가지고 있으며, 아직 많은 연구가 진행되지 않아서 새
로운 분야로의 응용에 관한 연구가 활발하다는 것이다.
본 연구에서는 덴드리머의 여러 특성에 관한 연구 중에서 자가집
합 현상에 관한 연구를 진행하였다. 덴드리머가 자가집합거동을
하여 나아가 규칙적인 고차구조를 형성하는 것에 대하여 관찰하였
다. 우리는 고차구조를 형성하는 여러가지 요인들에 대해 관찰, 덴
드리머를 이루는 각각의 부분들이 어떠한 역할을 하는지 연구하였
다.
21
II. synthesis and character ization of amide dendrons
2 . 1 서론
새로운 형태와 작용기를 가지는 덴드리머와 덴드론에 관해 그동안
많은 관심이 있어왔다. 새로운 형태의 고분자량체는 단위체인 덴드론
을 설계하여 합성함으로써 가능하다. 본 연구에서 사용된 외각에 알킬
사슬을 가지는 아마이드 덴드론은 유기용매내에서 자기집합의 현상을
보였다. 덴드론이 가지는 극성은 반복단위체인 아마이드 그룹-분자간
수소결합을 유도-과 core에 다양한 작용기의 focal point를 도입하여
구분지을 수 있다. 여기서 언급되는 아마이드 덴드론은 convergent
방법에 의해 합성하였다. 그리고, 덴드론 dimer는 amide , ester 결합
으로 연결되었다.
2 . 2 실험방법
2 . 2 . 1 기기 및 시약
시약 : 덴드론 합성에 필요한 시약인 lauric acid, 1,1’-
carbonyldiimidazole(CDI),succinic anhydride, N-(3-aminopropyl)-
propanediamine (APPDA) 는 알드리치사의 것을 사용하였다.
Succinic anhydride, APPDA는 문헌에 따라 정제하여 사용하였고, 다
른 시약은 별도의 정제과정없이 사용하였다.
덴드론 다이머를 만드는데 필요한 시약 1,3-diaminopropane, 1,4-
22
diaminobutane, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol은
distillation하여 사용하였고, 4,4’-biphenol은 정제없이 사용하였다.
합성에 쓰인 용매는 문헌대로 정제하여 사용하였다.
기기 : 1H 와 13C NMR은 Bruker AC250 250Mhz, 63MHz를 사용하
였다.
MALDI-TOF는 Perseptive Biosystems Voyager DE mass
spectrometer를 사용하였다.
2 . 2 . 2 아마이드 덴드론의 합성
아마이드 덴드론의 합성은 convergent 방법으로 합성하였다. 기본적
인 합성은 mild한 조건에서 work-up과 정제과정을 거쳤다. 아마이드
덴드론의 일반적인 합성은 1세대 아마이드 덴드론인 12-1G-COOH
(3) 의 합성방법을 사용하여 세대수를 증가시켰다. 모든 반응은 질소
기류하에서 진행하였다.
Lauryl imidazole(1). Glove box에서 CDI (17.8g, 110mmol) 을 500ml two-
neck round bottom flask 에 넣고 질소기류하에서 CHCl3 150ml를 넣었다.
CHCl3 100ml 에 lauric acid (20.3g, 100mmol)를 녹여 dropping funnel에 넣
는다. magnetic bar로 stirring를 시키면서 dropping funnel 에 있는
solution을 천천히 dropping 시켰다. 상온, 질소기류하에서 4시간동안
반응하였다. 반응 후 CDI, Imidazole을 제거하기 위해 물로 3번
23
extraction 하고, 무수 magnesium sulfate를 CHCl3 solution에 넣어 잔여수
분을 제거하고 glass filter를 이용하여 걸렀다. 용매를 evaporation 하여,
하얀색의 product를 얻었다. 얻은 product는 n-hexane과 methylene
chloride를 사용하여 바늘모양의 재결정을 잡았다. 재결정을 잡은
product는 진공오븐에서 8시간동안 drying 하였다. drying 후 product는
바로 다음 반응에 사용되었다. (24.2 g, 97 % yield). 1H NMR (250MHz,
CDCl3) ä 0.80-0.85 (t, J=6.8Hz, 3H, CH3-CH2-), 1.20-1.40 (s, 16H, -CH2-),
1.69-1.80 (p, J=7.3Hz, 2H, -CH2-CH2-CO-), 2.77-2.83 (t, J=7.4Hz, 2H, -CH2-
CO-), 7.03 (s, 1H, -N-CH-N-), 7.42 (s, 1H, -CO-N-CH-CH-N-), 8.10 (s, 1H, -
CO-N-CH-CH-N-); 13C NMR (63MHz, CDCl3) ä 169.4, 136.0, 130.8, 115.8,
35.1, 31.7, 29.4, 29.2, 29.1, 28.8, 24.0, 22.5, 13.9.
12-1G-NH(2). 500ml 2-neck round bottom flask 에 APPDA(4.55g,
45mmol) 을 넣고 150ml의 CHCl3 을 첨가하여 녹였다. 여기에 Lauryl
imidazole (24g, 95mmol) 을 100ml CHCl3 에 녹인 solution을 재빨리 넣
는다. 반응은 질소 기류하에서 45 °C 에서 8시간동안 진행하였다. 반응
후 소량의 methanol 을 첨가, 60°C 2시간동안 반응을 진행하여 남은
Lauryl imidazole 을 methyl ester로 만들었다.용매를 제거하여 하얀색의
solid를 얻었다. 이 solid는 THF에서 3번 재결정을 잡았다. White
product는 진공오븐에서 12시간 동안 drying 하고, 다음반응에 사용되
었다. (20.3g, 91 % yield). 1H NMR (250MHz, CDCl3) ä 0.81-0.86 (t, J=6.8Hz,
24
6H, CH3-CH2-), 1.10-1.35 (s, 32H, -CH2-), 1.55-1.70 (m, 8H, -CH2-CH2-CO-, -
NH-CH2-CH2-CH2-NH-), 2.09-2.16 (t, J=7.9Hz, 4H, -CH2-CO-), 2.57-2.62 (t,
J=6.2Hz, 4H, -CO-NH-CH2-CH2-CH2-NH-), 3.27-3.55 (m, 4H, -CO-NH-CH2-),
6.3-6.4 (br, 1H, -NH-); 13C NMR (63MHz, CDCl3) ä 173.3, 47.2, 37.5, 36.8,
31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 25.8, 22.6, 14.0.
12-1G-COOH (3). 12-1G-NH (20g, 40mmol) 와 succinic anhydride (4.5g,
45mmol) 를 CHCl3 200ml에 넣어 녹인후, triethylamine (4.55g, 45mmol)
을 첨가하여 반응을 진행하였다. 반응은 질소기류하에서 45 °C 에서
12시간동안 진행하였다. 반응 종료후, 용매를 제거하여 crude product
를 얻었다. 얻은 crude product 는 hot THF에 녹인 후 상온으로 식혀서
하얀색의 침전물을 얻었다. 이것을 filter 로 거르고, THF를 부어 씻어
주었다. 진공오븐으로 말린 후, 이것을 methylene chloride 와 methanol
(1:9 by volume)으로 재결정을 잡았다. White product는 진공오븐에서 12
시간동안 drying 하였다.(22.1g, 93 % yield). 1H NMR (250MHz, CDCl3) ä
0.83-0.88 (t, J=7Hz, 6H, CH3-CH2-), 1.20-1.35 (s, 32H, -CH2-), 1.59-1.81 (br,
8H, -CH2-CH2-CO-, -NH-CH2-CH2-CH2-NH-), 2.12-2.18 (t, J=7.9Hz, 4H, -
CH2-CO-), 2.61-2.67 (m, 4H, -CO-CH2-CH2-CO-), 3.12-3.40 (m, 8H, -CO-NH-
CH2-, -CH2-N-CO-), 6.2-6.3 (br, 1H, -NH-), 6.55-6.66 (br, 1H, -NH-); 13C NMR
(63MHz, CDCl3 :CD3OD (9:1 by volume)) ä 174.5, 174.4, 174.2, 171.8, 44.8,
42.6, 35.9, 35.7, 35.5, 35.3, 31.0, 28.7, 28.6, 28.5, 27.6, 26.9, 26.4, 25.1, 21.7,
25
12.8.; IR(KBr) õ = 3304, 2955, 2919, 2850, 1741, 1719, 1639, 1593, 1555, 1466,
1186, 721.; MS(MALDI-TOF) calcd for C34H65N3O5 595.91, found 597.4
(M+H), 616.9 (M+Na).; Anal. Calcd for C34H65N3O5 C:68.53 H: 10.99 N: 7.05,
found C: 68.64, H: 11.23, N: 7.09.; Mp 131-132 °C.
12-1G-Im (4). 12-1G-COOH 를 사용하여 Lauryl imidazole 을 만든
방법과 동일한 방법을 사용하여 반응하였다. 반응후 CHCl3 을 더 넣
어 묽힌 후 따뜻한 물로 extraction 하였다. Work-up 과정은 Lauryl
imidazole 반응때와 동일하게 진행하여, 하얀색의 powder를 얻었다.
(98 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.86 (t, J=6.8Hz, 6H, CH3-
CH2-), 1.18-1.30 (s, 32H, CH3-CH2-), 1.58-1.87 (broad, 8H, -CH2-CH2-CO-, -
NH-CH2-CH2-CH2-NH-), 2.06-2.17 (m, 4H, -CH2-CO-), 2.76-2.81 (t, J=5.6Hz,
2H, -CO-CH2-CH2-CO-N-), 3.10-3.39 (m, 10H, -CO-CH2-CH2-CO-N-, -CO-
NH-CH2-, -CH2-N-CO-), 5.99 (broad, NH), 6.41(broad, NH), 7.06(s, 1H), 7.46(s,
1H), 8.18(s, 1H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 14.03, 22.60, 25.71, 27.00,
27.43, 28.98, 29.29, 29.44, 29.54, 30.48, 31.83, 35.70, 36.65, 36.84, 42.55,
45.30, 115.99, 131.05, 136.16, 168.00, 170.90, 173.68, 173.64.
12-2G-NH (5). 12-1G-Im을 이용하여 12-1G-NH를 만드는 방법과 동
일한 방법을 사용하여, 하얀색의 powder를 얻었다. (85 % yield). 1H NMR
(250 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.84 (t, J=6.8 Hz, 12H), 1.19 (s, 64H), 1.58-1.79
(broad, 20H), 2.08-2.15 (m, 8H), 2.47-2.59 (m, 12H), 3.08-3.33 (m, 20H), 6.68-
26
6.73 (broad, NH), 7.03(broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 14.01, 22.59,
25.77, 27.50, 28.13, 28.44, 29.04, 29.34, 29.47, 29.55, 31.27, 31.81, 36.00,
36.53, 36.72, 37.99, 42.44, 45.12, 47.32, 172.34, 173.38, 173.86
12-2G-COOH (6). product (5)를 사용하여 product (2)의 합성방법을
사용하였다. Product 는 THF 와 methanol (9:1 bu volume) 로 2번 재결정
을 잡았다. 진공오븐에서 12시간 건조하여 하얀색의 solid를 얻었다.
(87 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 12H), 1.21
(s, 64H), 1.56-1.79 (broad, 16H), 2.12 (broad, 8H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-
3.32 (broad, 20H), 6.88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92,
22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95,
31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59,
173.96, 174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379,
1250, 1177, 721 ; MS(MALDI-TOF) calcd for C78H147N9O11 1387.08, found
1388.23, 1409.33; Mp 140 - 141℃.
12-2G-Im (6). (4)의 합성방법과 동일한 방법을 사용하여 하얀색의
solid 를 얻었다.(93 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.77 (t,
J=6.8 Hz, 12H), 1.15 (s, 64H), 1.51-1.74 (broad, 20H), 2.03-2.08 (m, 8H), 2.44-
2.74 (broad, 12H), 3.06-3.26 (broad, 24H), 6.99 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 8.17(s,
1H) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.88, 22.45, 25.65, 26.92, 27.07, 27.48,
27.80, 28.31, 29.12, 29.21, 29.34, 29.40, 30.37, 30.86, 31.68, 36.37, 36.56,
27
42.56, 42.97, 45.07, 115.97, 130.65, 136.16, 169.33, 170.59, 172.06, 172.22,
172.65, 173.41, 173.79.
2.2.3. dendron dimer 의 합성
12-2G-PrN (7). 12-2G-Im ( 1.86 g, 1.3 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹인 후
1,3-diaminopropane ( 0.044 g, 0.59 mmol) 을 첨가하였다. 반응은 질소기류
하에서 45 °C 에서 8시간동안 진행하였다. 반응 종료후, 용매를 제거하
여 crude product 를 얻었다. 얻은 crude product 는 hot THF에 녹인 후
상온으로 식혀서 하얀색의 침전물을 얻었다. 이것을 filter 로 거르고,
THF를 부어 씻어주었다. 진공오븐으로 말린 후, 이것을 methylene
chloride 와 methanol (1:9 by volume)으로 재결정을 잡았다. White product
는 진공오븐에서 12시간동안 drying 하였다. 얻은 product를 CHCl3 ml
에 12-2G-Im ( 0.2 g, 0.14 mmol) 를 녹힌 solution에 첨가하여 질소기류하
에서 45 °C 에서 8시간동안 진행하였다. 반응후 소량의 methanol 을 첨
가, 60°C에서 2시간동안 반응을 진행하여 남은 12-2G-Im을 methyl
ester 형태로 만들었다. 용매를 제거하여 하얀색의 solid를 얻었다. 얻은
crude product 는 hot THF에 녹인 후 상온으로 식혀서 하얀색의 침전물
을 얻었다. 이것을 filter 로 거르고, THF를 부어 씻어주었다. 진공오
븐에서 말린 후, methanol 에 넣고 2시간동안 stirring하였다. filter 로
거른 후, 진공오븐에서 12시간동안 drying 하여 하얀색의 powder를 얻
28
었다. (78 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H),
1.21 (s, 128H), 1.56-1.79 (broad, 34H), 2.12 (broad, 16H), 2.60 (broad, 24H),
3.11-3.32 (broad, 48H), 6.88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92,
22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95,
31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59,
173.96, 174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379,
1250, 1177, 721 ; MS(MALDI-TOF) calcd for C159H300N20O20 2812.25., found
2830.72
12-2G-BuN (8). 12-2G-Im ( 1.86 g, 1.3 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹인 후
1,4-diaminobutane ( 0.052 g, 0.59 mmol) 을 첨가하여 product (7)을 합성할
때와 동일한 방법으로 합성하였다. (75 % yield). 1H NMR (250 MHz,
CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H), 1.21 (s, 128H), 1.56-1.79 (broad, 36H),
2.12 (broad, 16H), 2.60 (broad, 24H), 3.11-3.32 (broad, 48H), 6.88 (broad,
NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00,
28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69,
45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr):
v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250, 1177; MS(MALDI-
TOF) calcd for C160H302N20O20 2826.28, found 2844.18
12-2G-EtOH (9). 12-2G-Im ( 1.0 g, 0.72 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹인
후 ethylene glycol ( 0.3 g, 2 mmol) 을 첨가하였다. 반응은 질소기류하에
29
서 60 °C 에서 12시간동안 진행하였다. 반응 종료후, 용매를 적당량 제
거하고 ethyl acetate를 사용하여 침전물을 얻었다. 침전물은 filtering하
여 ethyl acetate로 씻어주었다. 진공오븐에서 drying 하여 하얀색의
product를 얻었다. (78 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t,
J=6.8 Hz, 12H), 1.21 (s, 64H), 1.56-1.79 (broad, 16H), 2.12 (broad, 8H), 2.60
(broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 20H), 3.77-3.79 (t, 2H), 4.18-4.22 (t, 2H), 6..88
(broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50,
28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68,
42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr):
v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721 ;
C80H151N9O12 1421.15
12-2G-EtO (10). product (9)에 12-2G-COOH ( 1 g, 0.72 mmol) 와 DCC
( 0.17 g, 0.865 mmol) , DMAP ( 0.013 g, 0.1 mmol) 를 넣고, CHCl3 ml 에 녹
였다. 반응은 질소기류하에서 60 °C 에서 12시간동안 진행하였다. 반응
종료후, 생성된 urea 를 filter로 거른후, methylene chloride 에 녹여 ethyl
acetate를 사용하여 침전물을 얻었다. 침전물을 filter로 거른 후, crude
procduct는 silica gel을 사용하여 column 하였다. column 에 사용된 용매
는 methylene chloride 와 methanol (8:2 by volume)를 사용하였다. 얻은
product는 ethyl acetate를 사용하여 침전시켜서 거른후 진공오븐에서
drying 하였다. 하얀색의 powder 를 얻었다. (43 % yield). 1H NMR (250
30
MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H), 1.21 (s, 128H), 1.56-1.79 (broad,
40H), 2.12 (broad, 16H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 40H), 4.22 (s,
4H), 6.88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69,
27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38,
36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96,
174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250,
1177, 721; C158H296N18O22 2800.12
12-2G-PrOH (11). 12-2G-Im ( 1 g, 0.72 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹인
후 1,3-propane diol ( 0.27 g, 3.6 mmol) 을 첨가하여 product (9)의 방법과
동일한 방법으로 합성하여 하얀색의 product를 얻었다. (84 % yield). 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 12H), 1.21 (s, 64H), 1.56-
1.79 (broad, 18H), 2.12 (broad, 8H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 20H),
3.69-3.71 (t, 2H), 4.04-4.08 (t, 2H), 6..88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz,
CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39,
29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38,
172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639,
1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721 ; C81H153N9O12 1445.16
12-2G-PrO (12). product (11)을 사용하여 product (10)을 합성하는 방
법과 동일한 방법을 이용하였다. (65 % yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3)
δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H), 1.21 (s, 128H), 1.56-1.79 (broad, 42H), 2.12
31
(broad, 16H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 40H), 4.08-4.12 (t, 4H), 6.88
(broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50,
28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68,
42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr):
v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721;
C159H298N18O22 2814.22
12-2G-BuOH (13). 12-2G-Im ( 1 g, 0.72 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹인
후 1,4-butane diol ( 0.32 g, 3.6 mmol) 을 첨가하여 product (9)의 방법과
동일한 방법으로 합성하여 하얀색의 product를 얻었다. (84 % yield). 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 12H), 1.21 (s, 64H), 1.56-
1.79 (broad, 20H), 2.12 (broad, 8H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 20H),
3.69-3.71 (t, 2H), 4.04-4.08 (t, 2H), 6..88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz,
CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39,
29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38,
172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639,
1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721 ; C82H155N9O12 1459.19
12-2G-BuO (14). product (13)을 사용하여 product (10)을 합성하는 방
법과 동일한 방법을 이용하였다. (56 % yield). ). 1H NMR (250 MHz,
CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H), 1.21 (s, 128H), 1.56-1.79 (broad, 44H),
2.12 (broad, 16H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32 (broad, 40H), 4.08-4.12 (t, 4H),
32
6.88 (broad, NH) ; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18,
27.50, 28.00, 28.39, 29.16, 29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56,
36.68, 42.69, 45.17, 172.00, 172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96, 174.75;
IR(KBr): v=3310, 2920, 2850, 1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721;
C159H298N18O22 2828.15
12-2G-BiPhO (15). 12-2G-COOH ( 1 g, 0.72 mmol) 을 CHCl3 ml 에 녹
인 후, DCC ( 0.17 g, 0.865 mmol) , DMAP ( 0.013 g, 0.1 mmol) 를 넣고,
4,4’-biphenol ( 0.67 g, 3.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응은 질소기류하에서
45 °C 에서 12시간동안 진행하였다. 반응 종료후, urea 를 거르고, 용매
를 제거하여 crude product 를 얻었다. 얻은 crude product 는 hot THF에
녹인 후 상온으로 식혀서 하얀색의 침전물을 얻었다. 이것을 filter 로
거르고, THF를 부어 씻어주었다. White product는 진공오븐에서 12시
간동안 drying 하였다. 얻은 product를 CHCl3 ml 에 12-2G-COOH ( 1 g,
0.72 mmol), DCC ( 0.18 g, 0.9 mmol) , DMAP ( 0.015 g, 0.12 mmol) 를 녹힌
solution에 첨가하여 질소기류하에서 60 °C 에서 12시간동안 진행하였
다. 반응후 소량의 methanol 을 첨가, 60°C에서 2시간동안 반응을 진
행하여 남은 12-2G-COOH를 methyl ester 형태로 만들었다. urea 를 거르
고, 용매를 제거하여 하얀색의 solid를 얻었다. 얻은 crude procduct는
silica gel을 사용하여 column 하였다. column 에 사용된 용매는
methylene chloride 와 methanol (8:2 by volume)를 사용하였다 column 으
33
로 얻은 product 는 ethyl acetate 로 침전을 잡아, filter로 거른 후, 진공
오븐에서 12시간동안 drying 하여 하얀색의 powder를 얻었다. (42 %
yield). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.83 (t, J=6.8 Hz, 24H), 1.21 (s,
128H), 1.56-1.79 (broad, 40H), 2.12 (broad, 16H), 2.60 (broad, 12H), 3.11-3.32
(broad, 40H), 6.88 (broad, NH), 7.06-7.10 (d, 4H),8.20-8.24 (d, 4H) ; 13C NMR
(63 MHz, CDCl3) δ 13.92, 22.48, 25.69, 27.18, 27.50, 28.00, 28.39, 29.16,
29.25, 29.39, 29.45, 30.95, 31.71, 36.38, 36.56, 36.68, 42.69, 45.17, 172.00,
172.24, 172.38, 172.66, 173.59, 173.96, 174.75; IR(KBr): v=3310, 2920, 2850,
1739, 1639, 1553, 1466, 1379, 1250, 1177, 721; C164H300N18O22 2924.34
34
I I I . Self-Assembly of Dendron dimers in Organic Media
3 . 1 . 서론
dendron 의 self-assembly 현상과 새로운 형태로 구조를 형성하는
것은 많은 화학자나 재료를 연구하는 사람들에게 흥미를 갖게 한다.
Perce를 비롯한 연구자들이 dendrimer 가 building block 이 되어
supramoleculelar sructure 를 형성하는 것에 대해 많은 연구를 진행
해 왔다. 본 연구에서는 외각에 alkyl chain을 가지는 amide dendron
이 유기 용매내에서 aggregate되어 고차구조가 형성되는 것을 기본으
로 하여, amide dendron dimer가 유기용매내에서 어떠한 구조를 형성
하면서 assemble 되는지에 관해 연구하였다. 연구는 TEM., XRD를
이용하였다.
3 . 2 . E x p e r i m e n t a l s
기기 : TEM(transmition electron microscopy)는 80 kV 로
operation 되는 re Philips CM200 ecectron microscope를 사용하였
다. sample은 탄소가 coating 된 200- mesh copper grid를 사용하였
고, 20°의 각을 기울여 Au/Pd로 두께 10Å 로 shadowing 하였다.
X-Ray Diffraction (XRD)는 포항 가속기에서 SAXS beam 을 사용하
여 측정하였다.
35
3 . 3 . R e s u l t a n d D i s c u s s i o n
3.3.1. 덴드론의 합성
O
OH N
O
N NN+
O
N N
12-Im
12-Im +
NH2
NH
NH2
O
NH
NH
NH
O
12-1G-NH
12-1G-NH +OO O
O
NH
N
NH
O
O
O
OHTEA
12-1G-COOH
O
NH
N
NH
O
O
O
OH
12-1G-COOHO
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
OH
12-2G-COOH
36
아마이드 덴드론의 합성은 convergent 방법을 사용하였다. Acid 와
CDI 를 이용하여 acid를 활성화시킨 후, amine 과 반응하여 amide bond
를 유도하였다. 반응은 1차아민과 3차 아민의 반응성의 차이에 의해 1
차 아민과 반응하며, 쉽게 얻을 수 있었다.
3차 아민은 succinic anhydride 와 반응하여 1세대 덴드론이 합성되
었다. 이때, TEA (triethyl amine)을 넣어 반응을 진행하였다. 이러한
과정을 1세대 덴드론을 가지고 반복하여 2세대의 덴드론을 얻었다.
실험에 사용된 2세대 아마이드 덴드론은 다음과 같다.
외각쪽에는 알킬기가 11개이며, 각각의 반복단위는 아마이드 결합으
로 이루어져 있다. core 는 carboxylic acid 로 수소결합이 가능한 형
태로 되어있다. 이는 아마이드 덴드론이 2개가 서로 수소결합에 의해
자가집합 현상을 보인다는 것으로 증명된 바 있다.
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
OH
37
3.3.2 덴드론 dimer 의 합성
(1) amide dendron dimmer : amide bond
대표적인 합성은 다음과 같다.
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
N
N HN
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
HN
N
NH
O
O
HN
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
ONH
N
NH
O
O+ NH2NH2
12-2G-COOH 덴드론을 CDI 반응하여 활성화 시킨후 이것을 과량의
diamine 과 반응하여 한쪽만 붙도록 유도하였다. 다시 이것을 가지고
과량의 12-2G-Iim 과 반응시켜 dendron dimer 를 합성하였다. 반응
후 남은 12-2G-Im 은 methanol 과 반응시켜 methyl ester 형태로
만들었다. 이는 정제과정에서 solubility 가 좋은 ester 형태의 덴드론
이 제거가 용이하기 때문이다.
(2) amide dendron dimmer : ester bond
대표적인 합성은 다음과 같다.
OHHO+DCC/DMAP O
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
HN
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
O
NH
N
NH
O
O
O
NH
N
NH
O
O
OH
38
12-2G-COOH 덴드론을 CDI 반응하여 활성화 시킨후 이것을 과량의
diol 과 반응하여 한쪽만 붙도록 유도하였다. 다시 이것을 가지고 과
량의 12-2G-COOH 와DCC, DMAP을 이용하여 dendron dimer 를
합성하였다. 반응후 남은 12-2G-COOH 는 methanol 과 반응시켜
methyl ester 형태로 만들었다. Amide bond를 형성하는 것과는 달리
ester bond 인 경우 양쪽에 붙이는 것이 CDI 반응으로는 어려웠고,
반응시간도 길게 걸렸다.
각각의 characterization data 는 부록에 기재하였다.
3.3.3. 아마이드 덴드론의 자기집합 거동
유기용매-THF, C HCl3 -내에서 아마이드 덴드론은 흥미로운 거둥
을 보였다. 12-1G-COOH, 12-2G-COOH, 12-3G-COOH 의 덴드론
은 온도가 올라가면, 유기용매에 녹으나, 온도가 상온으로 내려가면
gel 을 형성하였다.
덴드론이 다이머를 형성하여 gel을 형성하고, 그 구조는 TEM을 통
하여, 이미지를 확인하였고, SAXS 로 그 구조를 확인하였다.
여기서는 덴드론 2개가 공유결합에 의하여dimer를 형성하여, 유기용
매내에서 결합의 종류에 따라 어떠한 차이가 있는지 관찰하였다.
sample은 다음과 같은 방법으로 만들었다. 0.1g의 덴드론 dimer 를
vial에 넣고, 용매 1ml를 첨가하여, 약간의 열을 가하여 완전히 녹인
39
후, 서서히 상온으로 식혔다. 하루에서 2주 정도 상온에서 gel 의 형
성 여부를 관찰하였다.
이전의 실험에서 두개의 덴드론을 아미드 결합으로 연결하였는데, 각
각 ethylene diamine, 1,6-hexamethylene diamine을 사용하였다. 그
결과 탄소수가 6인 후자의 경우 유기용매(CHCl3)내에서 gel이 형성되
지 않았다. 여기서는 탄소수가 3,4 인 경우 어떠한 현상이 일어나는지
보았다.
덴드론은 C HCl3 에서 온도가 올라가야 투명하게 녹았는데, 덴드론
dimer 도 온도가 올라가야 용해되었다. gel은 3일 정도 지난부터 형
성되기 시작하여 나중에 완전한 gel 을 형성하였다.
또 하나의 덴드론은 ester 결합을 형성하도록, ethylene glycol, 1,3-
propane diol, 1,4-butane diol, 그리고 rigidity를 부여하기 위해
4,4;-biphenol 을 사용하였다. 탄소수가 2개인 ethylene glycol 로 합
성한 경우 ethylene diamine 으로 합성한 것과 비교하여 유기용매
(CHCl3)에 잘 녹았다. gel은 CHCl3과 n-hexane 을 7:3 으로
polarity 를 낮추어 사용하였다. gel 은 1주일이 지나 형성되기 시작하
였다. 투명한 형태의 gel 형성되어 diamine 을 이용한 덴드론 dimer
와는 다른 양상을 보였다. Biphenol로 연결한 경우에는 gel 형성이 금
방 이루어졌고, 불투명한 형태로 나타났다.
40
table 1.
Dendrons chloroform Chloroform/
n-Hexnael 비고
12-2G-PrN
l l
12-2G-
BuN l l
12-2G-
EtO m l
12-2G-
PrO m l
12-2G-
BiPhO m l
Chloroform/
n-Hexnael = 7:3
l : self-aggregating at RT
m : soluble at RT
gel이 형성된 시료에 대해서는 TEM을 사용하여 이미지를 관찰하였다.
samling 을 다음과 같은 방법으로 실시하였다. 먼저 탄소가 코팅된
200-mesh copper grid를 gel 위에 살짝 눌러 gel를 묻혔다. 대기중
에서 몇분정도 dry 를 실시한 후, Au/Pd 를 이용하여 metal
shadowing 을 하였다. 이때, grid의 각을 20도 기울이고, 10Å의 두
께로 deposition 하였다. Shadowing에 사용한 기기는 GATAN
Precision Etching System 이며, 기압은 10—5 torr 였다.
얻은 TEM 이미지는 아래와 같다.
41
gel의 구조는 XRD를 이용하여 그 구조를 분석하였다.
figure 1.
덴드론 dimer는 결합종류가 바뀜에 따라 solubility 가 변하였고, 같
은 결합에서도 길이에 따라 다른 거동을 보였다.
1 μm
42
이 결과 수소결합이 가능하고, rigidity 를 가지는 amide 결합이나
aromatic ring으로 연결하는 경우 덴드론 dimer 가 용매내에서 움직
일수 있는 자유도를 감소시킴으로 gel 형성을 잘 하도록 해 주며, 아
령형태의 모양을 유지시킴으로 hexagonal 형태로 assemble 하도록
유도한다는 것을 발견하였다.
3.3.4. 아마이드 덴드론의 수용액내에서의 vesicle 형성
합성된 덴드론중12-2G-COOH 의 acid 형태를 methyl ester 로 만든
경우 수용액내에서 vesicle 형태로 분산되어 존재한다는 것을 관찰하
였다. 이 사실을 바탕으로하여 diol을 이용한 덴드론 dimer 합성의 중
간에 합성되는 12-2G-PrOH를 가지고, 수용액 내에서의 거동을 관찰
하였다.
덴드론을 THF에 녹여, 물에 천천히 dropping 하여 잘 분산시켰다.
이것을 rotary evaporator로 THF를 완전히 제거하여, 1mg/l의
solution 을 만들었다.
solution은 맑고 투명한 푸른 빛을 띄고, 이 사실로부터 작은 size
로 물 속에서 미셀과 비슷한 어떤 형태로 존재함을 짐작할 수 있었다.
particle의 size는 DLS(Dynamic Light Scattering)을 이용하여 측정하
였다.
TEM 이미지는 덴드론 dimer와 같은 방법으로 sampling 하여 관찰하
43
였다.
앞의 데이터와 TEM 사진은 12-2G-COOMe을 관찰한 것이다.
합성한 12-2G-PrOH 의 경우, 분산된 것을 육안으로 확인할 수 있
었고,
44
DLS(Dynamic Light Scattering)를 통하여 size 가 일정한 것을 관찰
하였다. 그러나, TEM image 상으로는 뚜렷하게 vesicle 모양을 관찰
하지는 못하였다. 하지만, 낮은 농도에서 물에서 분산된 형태로 장시
간동안 침전이 일어나지 않고, 안정한 상태로 계속 유지하는 것으로
보아, vesicle 로 존재하는 것으로 추측된다.
45
I V . 결론
본 연구에서는 아마이드 덴드론이 유기용매에서 자기집합 거동을 보
이는 것을 바탕으로 하여, 덴드론의 core 부분을 공유결합으로 연결
한 dendron dimer의 자기집합 현상을 연구하였다. dimer의 결합종류
는 각각 amide 와 ester 형태로 하였으며, 반응은 aimde 결합은 CDI
반응으로, ester 결합은 CDI, DCC 방법을 사용하였다. 각각의 덴드론
dimer 는 1H, 13C NMR 로 구조를 분석하였고, 분자량은 MALDI-
TOF를 사용하여 확인하였다. 덴드론 dimer 의 solubility는 결합의
길이가 길어짐에 따라 좋아졌고, amide 결합에서 ester 결합으로 바
뀜에 따라 좋아졌다. 이는 덴드론 dimer가 자가집합 거동을 보이기
위해 갖추어야 하는 형태가 chain 의 길이가 길어짐에 따라 변화되어
자가집합을 막는다는 것을 증명하여 주었다. 또한 덴드론 dimer의
결합이 수소결합이 가능한 형태에서 불가능한 형태로 바뀜에 따라 자
가집합현상이 나타나는 용매가 바뀌는 것 또한 이를 뒷받침해 주었다.
형성된 Gel은 처음에는 투명하였으나, 용매가 서서히 제거됨에 따라
불투명한 흰색으로 바뀌었으며, 보다 많은 시간이 지남에 따라 덴드론
dimer 가 안정한 형태의 자기 집합을 이루는 것을 확인하였다.
수용액 내에서의 거동은 보다 흥미로운 결과를 보여주었다. 합성된
덴드론은 그 형태상-소수성부분이 상대적으로 큰-으로 수용액내에서
안정한 형태로 존재하기 힘들다는 것이었는데, vesicle의 형태로 안정
46
하게 분산되어 있는 것을 관찰하였다. 이는 덴드론의 소수성 부분이
수용액내에서 어떠한 형태로든 변화하여 자신의 부피를 최소화하는
방향으로 진행되고, 친수성 부분과 반복단위인 아마이드 부분이 수용
액내에서 안정화에 도움을 주는것으로 생각된다.
47
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P P M
8 6 4 2 0
P P M
59
1H and 13C NMR spectra & MALDI-TOF data of 12-2G-COOH.
8 6 4 2 0
ppm
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
ppm
60 40 20
ppm
60
1H data of 12-2G-BuN.
1H spectra of 12-2G-EtO.
8 6 4 2 0
p p m
61
1H data of 12-2G-PrOH.
1H data of 12-2G-PrO
62
1H data of 12-2G-BuO
1H data of 12-2G-BuO
63
Dendrimer의 MRI contast agent 로의 응용
64
Self-assemble into suprastructure
O
N H
N
N H
O
O
O
O
N H
N
N H
O
O
O
N H
N
N H
O
O
O H
Demdron dimmer 의 자가집합 거동의 모식도
