SULFAS E

QUINOLONAS

Prof Miguel Lemos

SULFONAMIDAS: Histórico 1935 – Dogmak – Sulfanilamida (um metabólito do prontosil) inibia o crescimento bacteriano. (BACTERIOSTÁTICO – Inibe a síntese do folato)

Seu uso isolado não é mais recomendado em razão das taxas elevadas de resistências e da disponibilidade de antibióticos superiores.

Década de 70 – TRIMETOPRIMA – isolado ou associado ás Sulfonamidas

BAIXO CUSTO

SULFONAMIDASESTRUTURA QUÍMICA

CLASSES DE SULFONAMIDASClasses SULFONAMIDAS T1/2 (h)1. Pobremente absorvidas

Sulfasalazina -

2. Uso tópico SulfacetamidaSulfadiazina de prata

-

3. Absorvida e excreta rapidamente

Sulfisoxazol

Sulfametoxazol

5-6

11

4. Longa duração Sulfadoxina 100-300

Antiinflamatório: Colite ulcerativa e enterite

Profilaxia de infecções de feridas e queimaduras

Tratamento da malária (Plasmodium falciparum)Sulfadoxina + pirimetamina

Anti-séptico do trato urinário

Infecções sistêmicas e do trato urinário

SULFASALAZINA

N N

HOOC

HO S - NO

O

H

N

Clivagem através das bactérias intestinal

MESALAZINA SULFAPIRIDINA

Sulfasalazina – desenvolvida como antiinflamatório Tratamento das infecções intestinais colite ulcerosa e ileítite terminal

Não-absorvível

absorvível

MECANISMO DE AÇÃO

PABA Ác. Dihi-drofólico

Ác. Tetrahi-drofólico

Timidina, algumas purinas, metionina e

glicina

DNABacteria

no

Dihidropteroatosintetase

Dihidrofolatoredutase

SULFAS(Compete com

o PABA)TRIMETOPRIMA

BLOQUEIO DA SÍNTESE DO ÁCIDO FÓLICO(BACTERIOSTÁTICO)

Ác. Fólico Ác. Folínico

MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS

PABA Ác. Dihidro-fólico

Ác. Tetrahi-drofólico Purinas DNA

Bacteriano

DHFs DHFr

SULFAS TRIMETOPRIMA

Resistência bacteriana às Sulfas:1. Produção de DHFs com baixa afinidade às Sulfas2. Baixa permeabilidade às Sulfas /efluxo das sulfas3. Superprodução de PABA

Resistências ao Trimetoprim:1. Produção de DHFr com baixa afinidade a Trimetoprima

Sulfas: Espectro de AçãoEFEITO BACTERIOSTÁTICO

BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-) Nocardia sp, Chlamydea trachomatis Alguns protozoários (Toxoplasma gondii, Plamodium falciparum)

Enterobacteriaceae (E. coli+, Klebsiella+, Salmonella +, Shigella+ e Enterobacter)

+Resistência às sulfonamidas

Sulfas: Indicações Clínicas SULFAS ABSORVIDAS: (ORAL ou parenteral)- Infecções não complicadas aguda do trato urinário (Escherichia coli)- Infecções respiratórias: pneumococcos, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus, Morasella Catarrhalis.- Infecções intestinais (raramente usada - cepas resistentes)- NOCARDIOSE pulmonar, cutâneas, articulares, ósseas- TOXOPLASMOSE- MALÁRIA

SULFAS DE USO TÓPICO:- Colite ulcerativa aguda e enterite regional (sulfasalazina)- Profilaxia de infecções em queimados (sulfadiazina de prata)- Conjuntivite bacteriana (sulfacetamina – sol. Oftálmica)

Sulfas: Farmacocinética

SULFAS + Ptns (20-90%) – 40-100g/mL

ORAL PARENTERAL (IV) TÓPICA

TÓPICA: Sulfasalazina (pobre absorção; infecções do trato GI)Sulfadiazina de prata (queimaduras)Sulfacetamida (uso oftálmico – conjuntivite bacteriana)

Ampla distribuição pelos líquidos

corporaisLCR

PlacentaFeto

Metabolização hepática (acetilação;

oxidação e glucorinidação)

Abs. e excr. rapida: SulfametoxazolLonga duração: Sulfadoxina

Sais de sódio (sulfametoxazol)

Parâmetros Farmacocinéticos e Esquema de Administração oral

Fármaco T1/2 (h) Dose Oral

Cp (g/mL)

Intervalo

Sulfadiazina 10 h 2-4 g 50 6 h

Sulfisoxazol 5-6h 2-4 g 110-220 6 h

Sulfametoxazol 11h 0,8 g 40 12 h

Sulfadoxina 100-230 h 0,5 g 50-75 7-9 dias

TRIMETOPRIM

PABA

Ácidodihidrofólico

Ácidotetrahidrofólico

Timidina, algumas purinas, metionina e glicina

DHFs

DHFr TRIMETOPRIMA

Sulfas

Via de síntese do folato e sítio de ação da trimetoprima e sulfas

Importância da associação trimetoprima + sulfametoxazol

Sulfametoxazol

Trimetoprima

Sulfametoxazol + Trimetoprima

Efeito Sinérgico

Inib

ição

do

cres

cim

ento

ba

cter

iano

Espectro de Ação: Sulfa + trimetoprima

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Listeria monocytogenes; bactérias aeróbicas gram (-) como E. coli e Klebsiella, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Shiguella, Aeromonas; Pneumocytes carinii.*Não tem atividade contra P. aeruginosa ou bactérias anaeróbicas.

INDICAÇÕES CLÍNICASTRIMETOPRIMA (80-160 mg) + Sulfametoxazol (400-800 mg)

Infecções urinárias não complicadas induzidas por Enterobacteriaceae Alternativas: Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Amoxicilina + Clavulanato160 mg (T) + 800 mg (S) 3 vezes ao dia (3-7 dias) oudose única de 320 mg (T) + 800-1200mg (S) Infecções GI:-Shigella+ – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas-Febre tifóide+ – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+

-Diarréia por E. coli + – -lactâmicos ou cotrimoxazol+ Pneumonia por Pneumocytis carinni Infecções respiratórias: Pneumococos+, Haemophillus+, Morasela catarrhalis+ e K. pneumoniae160-240 mg (T) + 800-1200 mg (S) – 3 vezes ao dia Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose

REAÇÕES ADVERSASSULFONAMIDAS: Distúrbios GI Hipersensibilidade (erupção macupapular prurítica) Anemia por deficiência de ácido fólico, agranulocitose, e trombocitopenia.Cianose devido a metemoglobinemiaCristalúria – hematúria – obstrução urinária Hepatotoxicidade Hiperbilirrubinemia no neonato (icterícia)TRIMETOPRIMA: Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia) Hipercalemia por redução da secreção de K Aumento da concentração de creatinina plasmática Anemia megaloblástica, trombocitopenia e leucopenia.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

SULFONAMIDAS

WARFARINFENITOÍNA

SUFONILURÉIA

+POTENCIALIZAÇÃO

DO EFEITO- Competição pela albumina- Competição pelas enzimas hepáticas de metabolização

CONTRA-INDICAÇÕES

NO FINAL DA GRAVIDEZ DURANTE A AMAMENTAÇÃO NO NEONATO

Bilirrubina +

Sulfonamidas

Albumina+

HIPERBILIRRU-BINEMIA

+

Depósito de bilirrubina no gânglio basale núcleos talâmicos – Kernicterus.

Roteiro de Estudo: Sulfonamidas1. Quais as vantagens da associação da sulfametoxazol com a

Trimetoprima?

2. Baseado no espectro de ação e no desenvolvimento de cepas resistentes, descreva as indicações clínicas das sulfonamidas isoladas e associadas com a trimetoprima.

3. Quais os cuidados a serem observados em pacientes fazendo uso de sulfametoxazol + trimetoprima?

4. Quais as contra-indicações da sulfametoxazol + trimetoprima?

INDICAÇÕES CLÍNICAS Infecções do trato urinário por EnterobacteriaceaeSulfonamidas isoladas – não é mais usadaTrimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Ampicilina160 mg (T) + 800 mg (S) 3 vezes ao dia ouDose única de 320 mg (T) + 800-1200mg (S) Pneumonia por Pneumocytis carinni Infecções respiratórias: Pneumococos, Haemophillus, Morasela catarrhalis e K. pneumoniae160-240 mg (T) + 800-1200 mg (S) – 3 vezes ao dia Infecções GI:-Shigella – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas-Febre tifóide – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+

-Diarréia por E. coli – cotrimoxazol+ ou -lactâmicos Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose

QUINOLONAS

INIBIDORES DA DNA GIRASE (Topoisomerase)BACTERICIDA

QUINOLONAS Inibidores das DNA girases (topoisomerases)

Efeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA.

Efetivas após a administração oral para o tratamento de diversas infecções.

Poucos efeitos adversos

Resistência não se desenvolve rapidamente

QUINOLONAS: Estrutura

QUINOLONAS

FLUOR-QUINOLONAS

Ácido Nalidíxico

CiprofloxacinaLevofloxacinaOfloxacina

NorfloxacinaTrovafloxacinaMoxifloxacina

N

COOHO

R1

R6

R7 1 2

3

45

8

R6 = H

R6 = F

QUINOLONAS: Classificação1a

geração2a

geração3a

geração4a

geraçãoÁcido nalidíxico

CiprofloxacinoNorfloxacinoEnoxifloxacinoLomefloxacinaOfloxacinoLevofloxacino

EsparfloxacinoGatifloxacinoPefloxacino

TrovafloxacinoMoxifloxacino

Cada geração apresenta especificidade de espectro, farmacocinética mais favorável e menor indução de resistência bacteriana.

Quinolonas: Espectro de AçãoQuinolonas: Espectro Antimicrobiano

1a geração: ex.Ác. Nalidíxico

Restrito para bactérias aeróbicas gram (-), usada primariamente no tratamento de infecções urinárias por E. coli, Klebsiela e Proteus.

2a geração: ex.Ciprofloxacino

Excelente atividade contra gram (-) e atividade moderada contra gram (+).Pouco ativa contra anaeróbios.H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Morasella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa+, E. coli, Klebsiella sp, S. typhi, Shiguella sp.

3a geração:Esparfloxacino

Maior atividade contra gram (+) como S. pneumoniae, Staphylococcus aureus+ resistentes à meticilina

4a geração: ex.Moxifloxacino

Semelhante à anteriorAtividade ampliada contra bactérias anaeróbicas

MECANISMO DE AÇÃOEfeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se

BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA.

Inibição da DNA girases impede o relaxamento positivo da superespiral de DNA que é necessário para a

transcrição e replicação normal.

Inibição da topoisomerase IV interfere com a separação do DNA replicado em células filhas durante a divisão

celular.

MECANISMO DE AÇÃO

Cromossoma

Cromossomadobrado

Cromossomadobradosuperespiralado.

Cada alça é indepen-dentemente espiralada

DNA giraseQuinolonasParede celular

DNA Girase

Espiralamento através daabertura, enrolamento e fechamento da fita de DNA

Lesão do DNANITROIMIDAZOLEx. Metronidazol

RNA polimeraseDNA dependente RIFAMPICINA

Dupla hélice de DNA

FLUORQUINOLONAS

(inibe a transcrição do RNA)

(Bactérias anaeróbicas)

Micobactérias (tuberculose e lepra)

MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS

REDUÇÃO DE PERMEABILIDADE

ALTERAÇÕES DA DNA GIRASES E TOPOISOMERASE IV

Principais microorganismos – Resistência:Staphylococcus, Pseudomonas, Serratia, Streptococcus pneumoniae.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Potente contra aeróbios gram (-): E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Serratia, Neisseria, Campylobacter e H. influenzae (Fluorquinolonas MIC90 = 0,2 g/ml)

Baixa eficácia: P. Aeruginosa+ (Cipro > Norfl) MIC90 = 0,5-6 g/ml)

Aeróbios Gram (+): Staphylococcus + (inclusive cepas resistentes à meticilina) MIC90 = 0,1-2 g/ml - Streptococcus + (pyogenes, pneumoniae e viridans) e enterococcus +

Atividade contra Streptococcus limitada para levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina

Bactérias intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium.

Novas fluorquinolonas – Ativa contra ANAERÓBIOS (Trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina)

Indicações ClínicasINFECÇÕES DO TRATO URINÁRIOFluorquinolonas é equipotente com o cotrimoxazolPROSTATITISDOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMITIDASN. gonorrhoeae, C. trachomatis e Haemophilus ducreyi(alternativa para azitromicina)INFECÇÕES GI E ABDOMINAISE. Coli (diarreia do viajante), Shigella, Salmonella, S. typhi INFECÇÕES RESPIRATÓRIASPatógenos respiratórios - S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae e P. aeruginosa INFECÇÕES ÓSSEAS, JUNTASOsteomielite e artrite séptica (S. aureus e bastonetes gram (-)Doses altas – tempo prolongado (semanas-meses)

Aspectos FarmacocinéticosFLUORQUINOLONAS

ORAL

Concentram em tecidos: Rim,

próstata e pulmão, tecido ósseo,macrófagos e

neutrófilos

Maioria nãoChega SNC

Metabolismo hepáticoEliminação renal

FLUORQUINOLONAS

Maiores níveis que aconcentração sérica

Na meningite:Ciprofloxacina

Ofloxacina(40-90%)

Bem absorvidasNão interagem com alimentos

Propriedades FarmacocinéticasFármacos T1/2

(h)Biodisp. (%)

Pico Cp ug/ml

D. oral (mg)

Excreção

CIPROFLOXACINA(O, P, Oft)

3-5 70 2-4 250-750 R

ENOXACINA (O) 3-6 90 2 400 RGATIFLOXACINA (O, P)

8 98 3,4 400 R

LEVOFLOXACINA (O, P, Oft)

5-7 95 5,7 500 R

MOXIFLOXACINA (O, P)

9-10 >85 3,1 400 Não-R

OFLOXACINA (O, P, Oft)

5-7 95 2,9 200-400 R

Efeitos Adversos DISTÚRBIOS GASTRO-INTESTINAIS (3-5%) Náuseas e Vômitos (1 – 2,2%) Desconforto abdominal (0,9-1,2%) Diarréia (0,5-2%)

NEUROLÓGICOS (1-4,4%): Cefaléia (0,3-1%); vertigem (0,2-1,2%) Distúrbios do sono (0,2-0,6%) Alteração do humor (0,1-0,6%) Convulsões (0,02-1,4%)

CUTÂNEAS / ALÉRGICAS (0,5-1,4%) Exantema (0,3-0,7%); prurido (0,1-0,3%)

CONTRA-INDICAÇÕES

GESTANTESPACIENTES PEDIÁTRICOS

-Lesões das cartilagens e articulações em animais jovens (cães, ratos e coelhos)-Abortamento fetais dos animais tratados com doses elevadas de ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA CIPROFLOXACINA + TEOFILINA inibe o metabolismo da teofilina (TOXICIDADE)

AINES + Quinolonas potencializa os efeitos neurológicos das quinolonas

Os antiácidos contendo alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas

NITROIMIDAZOLExemplo: METRONIDAZOL

Agente anti-protozoário – AntibacterianoBACTERICIDA – Anaeróbios

METRONIDAZOLESPECTRO DE AÇÃO:

BACTÉRIAS ANAERÓBICAS:Não tem atividade contra aeróbios

PROTOZOÁRIOS:Giardíase – Amebíase - tricomoníase

METRONIDAZOL - INDICAÇÕES

Tratamento das infecções graves por ANAERÓBICOS(ex. septicemia secundária a doenças intestinais)

Tratamento da vaginose bacteriana (corrimento) – por anaeróbios (tricomoníase)

Droga de eleição na Enterite por C. difficile

Tratamento da Colite membranosa por infecção por Clostridium sp e algumas associadas a antibioticoterapia.

Metronidazol: Contra-indicações

Pacientes com hipersensibilidade aos imidazóis

No primeiro trimestre de gestação – carcinogênico em animais