sulle sponde del Ticinosulle sponde del TicinoEmoclinic Symposium

Novara, 14 e 15 gennaio 2011

Indicatori bioumorali di disfunzione renale Indicatori bioumorali di disfunzione renale d cato b ou o a d d s u z o e e a ed cato b ou o a d d s u z o e e a e

Livio GiulianiCli i C di l iClinica Cardiologica

AOU “Maggiore della Carità”

Novara

•Sindrome caratterizzata dalla rapida compromissione della funzionerenale con alterazione dell’omeostasi idroelettrolitica e catabolica

•In presenza di complicanze (edema polmonare, iperkaliemia,acidosi ) necessità di supportare il pz con trattamentiacidosi,…), necessità di supportare il pz. con trattamentisostituitivi (RRT: emodialisi, dialisi peritoneale…)

•Tra i trattamenti a rischio: interventi di cardiochirurgia maggiore (con circolazione extracorporea) e l’impiego di agenti nefrotossici in particolare i mezzi di contrasto iodati (es coronarografie TC )(es. coronarografie, TC..)

S C JD I i i li i l l f il Wh h d ?A J Kid Di 26 565 576 1995Sources: Conger JD: Interventions in clinical acute renal failure: What are the data?Am J Kidney Dis 26:565-576, 1995Star RA: Treatment of acute renal failure. Kidney Int 54:1817-1831, 1998

age

erce

nta

Pe

Numero di studi pubblicatiNumero di studi presentati

Neutrophil gelatinase-associated lipocalinNeutrophil gelatinase associated lipocalin

( Lipocalina 2 o Siderocalina )

Proteina di 25 KDa, originariamente isolata da neutrofili umani, si riscontra anche nel rene, il fegato, la prostata, e l'epitelio dei tratti respiratori, normalmente in concentrazioni molto basse.

NGAL è liberata dai granuli secondari di neutrofili attivati, ed i livelli plasmatici aumentano in circostanze infiammatorie o infettive, particolarmente nelle i f i i b tt i hinfezioni batteriche

L’espressione di NGAL e’ fortemente indotta in epiteli danneggiati, in particolare a livello tubulare renale la sua precoce espressione e’particolare a livello tubulare renale, la sua precoce espressione e particolarmente marcata dopo un insulto ischemico o nefrotossico entro 30 minuti dall’insulto.

Honore, et al. Intensive Care Med 2007- Devarajan, Expert Opin Med Diag 2008 -Waikar, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008, j , p p g , p

Chirurgia cardiacaChirurgia cardiaca

Adapted from Parikh and Devarajan, Crit Care Med 2008

Adattata da: Parikh e Devarajan, Crit Care Med 2008

NGAL e Cardiochirurgia

71 pazienti pediatrici, sottoposti ad intervento chirurgico con bypass cardiopolmonare.

P li di C i i i li i i d ti i li ti NGAL C tPrelievo di Campioni seriali urinari ed ematici , analizzati per NGAL e Creat.

Esito: AKI, Danno Renale Acuto ( 28% dei pazienti), definito come un aumento del 50% della Creatinina sierica rispetto al dosaggio base

Mishra, et al. Lancet. 2005.

aumento del 50% della Creatinina sierica rispetto al dosaggio base.

Agenti nefrotossiciAgenti nefrotossiciAgenti nefrotossiciAgenti nefrotossici

Adapted from Parikh and Devarajan, Crit Care Med 2008

Adattata da: Parikh e Devarajan, Crit Care Med 2008

NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTONEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO

terza causa di insufficienza renale acuta acquisita durante d li i d i il 10% di i i iospedalizzazione, rappresentando circa il 10% di tutti i casi

incremento della durata e dei costi di degenza ospedaliera

il ricorso al trattamento dialitico è associato ad incremento della li à i d limortalità intraospedaliera

50

40

50

20

30% in-hospital mortality

No ARFARFARF - HD

0

10ARF HD

0

ARF: serum creatinine increase > 25% from baselineARF: serum creatinine increase > 25% from baselineARF- HD: ARF requiring new dialysis in the first 5 days after coronary interventional procedures

McCullough PA et al., Am J Med 1997; 103:368-75

Nefropatia da mezzo di contrasto (CIN)Urine e Plasma NGAL

Hirsch et al. Pediatr Nephrol 2007

91 pazienti pediatrici con patologie cardiache congenite,sottoposti a cateterismo cardiaco e angiografia con mezzo di contrasto (Ioversol)

Campioni seriali di plasma ed urina – basale, 2h, 6h, 24h

Outcome: CIN (11) definita come un aumento del 50% della Creatinina i i i tt l d i bsierica rispetto al dosaggio base.

Hirsch et al. Pediatr Nephrol 2007, 22 (12); 2089 - 95

NGAL Meta-analysisNGAL Meta analysis

• 19 studies included (out of 244 studies/abstract potentially relevant)• N=2,538 patients2,538 patients (about 20% developed AKI)• Recalculation of NGAL predictive value

• using same definition of AKI (RIFLE criteria)• same timing of NGAL measurement (within 6 hours of insult when

known or 24-48 hours before AKI diagnosis when unknown)known or 24 48 hours before AKI diagnosis when unknown)

Haase et al, AJKD 2009

NGAL MetaanalysisNGAL - Diagnostic value by clinical settingNGAL to predict AKI

(no of events/total patients;

AUC-ROC

(95%CI)

DOR

(95%CI)

Sensitivity

(95%CI)

Specificity

(95%CI)

NGAL cut-off

(ng/mL)

NGAL - Diagnostic value by clinical setting

(no of events/total patients; no of studies/datasets)

(95%CI) (95%CI) (95%CI) (95%CI) (ng/mL)

Across all settings

(487/2538; N=19/23)

0.82

(0.73-0.89)

18.6

(9.0-38.1)

76.4

(70.4-81.6)

85.1

(76.6-90.9)

>190

(123-257)

After cardiac surgery

(307/1204; N=10/13)

0.78

(0.67-0.87)

13.1

(5.7-34.8)

75.5

(70.2-82.4)

75.1

(65.2-86.3)

>274

(145-289)

In critically ill patients

(123/602; N=5/5)

0.73

(0.62-0.83)

10.0

(3.0-33.1)

76.4

(59.9-87.5)

75.5

(52.2-89.7)

>155

(151-169)

After contrast infusion

(34/191; N=3/4)

0.89

(0.83-0.95)

92.0

(10.7-794.1)

77.8

(62.8-88.0)

96.3

(74.4-99.6)

>100

(80-100)

DDOR: diagnostic odd ratio

Haase et al, AJKD 2009

Partecipanti:

Dott. Livio Giuliani

Dott A Sante Bongo

Dott.ssa Lidia Rossi

Dott. A. Sante Bongo

Dott. Matteo Santagostino

Dott.ssa Natalie Chernova

Fabiola Sanna

Dott.ssa R. Rosso

Dott A Lupi

Monica Badini

Attilia CastellettiDott. A. Lupi Attilia Castelletti

Criteri di arruolamento

Pazienti con GFR (calcolata mediante formula CKD-EPI), < 60 ml/min sottoposti a procedura di angiografia/angioplastica coronarica elettiva dopo utilizzo di > 300 cc di mezzo di contrasto iodato

Pazienti con scompenso cardiaco congestizio o diabete mellito, con GFR (calcolata mediante formula di CKD-EPI), < 60 ml/min sottoposti a procedura di

f / l l d l d 5 d dangiografia/angioplastica coronarica elettiva dopo utilizzo di > 250 cc di mezzo di contrasto iodato

Criteri di arruolamento

Pazienti con IMA anteriore sottoposti a PTCA primaria

Pazienti con GFR < 60 ml/min ricoverati per IMA (non anteriore) e sottoposti a PTCA primaria che necessiti l’utilizzo di > 200 cc di m.d.c.p zz

Pazienti con segni clinici di shock cardiogeno sottoposti ad angiografia coronaricaPazienti con segni clinici di shock cardiogeno, sottoposti ad angiografia coronarica urgente (es. PTCA primaria)

Pazienti con GFR < 30 ml/min/kgPazienti con GFR < 30 ml/min/kg

PZ ARRUOLATI IN BASE AI CRITERI DI INCLUSIONEPZ ARRUOLATI IN BASE AI CRITERI DI INCLUSIONE

RACCOLTA DATI DEMOGRAFICI E CLINICI, TERAPIA ALL’AMMISSIONE E DURANTE RACCOLTA DATI DEMOGRAFICI E CLINICI, TERAPIA ALL’AMMISSIONE E DURANTE IL RICOVERO, QUANTITA’ E TIPO DI M.D.C. UTILIZZATOIL RICOVERO, QUANTITA’ E TIPO DI M.D.C. UTILIZZATO

RACCOLTA CAMPIONE DI RACCOLTA CAMPIONE DI

URINE (3 CC) A TEMPO 0, 4URINE (3 CC) A TEMPO 0, 4--8 h, 24 h8 h, 24 h

DOSAGGIO DELLA CREATININA E DEGLI ELETTROLITI SERICI (NA e K) A TEMPO 0, 24 h 48 h 72 h24 h, 48 h, 72 h

MISURA DELLA DIURESI DELLE 24 h MISURA DELLA DIURESI DELLE 24 h

Obiettivo: testare le potenzialità cliniche di questo nuovo biomarker nel:biomarker nel:

migliorare l’outcome di pazienti colpiti da AKI mediante unmigliorare l outcome di pazienti colpiti da AKI mediante un tempestivo intervento terapeutico

verificare il potenziale di NGAL nel ridurre i costi di gestione dei pazientidei pazienti

• Il danno renale acuto (acute kidney injury, AKI) costituisce un problema li i f t i t i li d l t t litàclinico frequente, associato a gravi complicanze ed elevata mortalità

• E’ caratterizzato da un rapido declino (ore o giorni) della funzionalità• E caratterizzato da un rapido declino (ore o giorni) della funzionalità renale.

• Si verifica in differenti situazioni cliniche, con incidenza variabile dal 5% ad oltre il 30%

• L’incidenza appare in aumento per il crescere degli interventi cardiochirurgici e l’impiego di mezzi di contrasto iodati in popolazione sempre più anziana e “complicata”.se p e p ù a a a e co p cata

• L’ intervento terapeutico tempestivo in caso di AKI è ostacolato dalla• L intervento terapeutico tempestivo in caso di AKI è ostacolato dalla mancanza di un biomarcatore precoce e affidabile. La diagnosi è abitualmente basata sull’elevazione della creatinina sierica e/o sulla diminuzione della produzione di urinadiminuzione della produzione di urina.

• Un biomarcatore precoce di AKI potrebbe permettere di limitare il danno p p prenale e di anticipare interventi terapeutici efficaci.

NGAL è t i t i d tt d l d i lt• NGAL è una proteina, precocemente indotta dal rene dopo un insulto ischemico o nefrotossico, con promettenti sviluppi clinici futuri

GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ATTENZIONE

Proteina a basso peso molecolare, agisce come inibitore delle cisteina proteasi.

Cystatina C viene prodotta in quantità costante da tutte le cellule nucleate, si l l l b f l d l l ltrova nel plasma e viene liberamente filtrata dai glomeruli renali.

S C i CSerum Cystatin C: ottimo biomarker funzionale, migliore della creatinina, nel soggetto affetto da CKD.

Non dipende in maniera significativa dal peso e dalla massa magra dall’etàNon dipende in maniera significativa dal peso e dalla massa magra, dall età, dal sesso o dalla razza.

-Se l’attività renale è compromessa , i livelli plasmatici di Cistatina C aumentanol fil i l l i ide la filtrazione glomerulare si riduce

-Anche in soggetti diabetici (sia tipo 1 che tipo 2) la Cistatina C viene considerata , in associazione alla microalbuminuria, un marker precoce di danno renale

Urine Cystatina C: in condizioni fisiologiche la sua concentrazione nelle urine è pressochè nulla, un suo aumento potrebbe essere un marker di tubular injury.

-ha mostrato un innalzamento 6 ore dopo chirurgia cardiaca.

- mostra una discreta correlazione con gli esiti clinici (necessità di RRT post chirurgia cardiaca e CIN; morte)p g ; )

Koyner JL, et al. Kidney Int. 2008;74:1059-1069. Bagshaw, Curr Opin Crit Care 2010. Soto et al, CJASN 2010;5:1745-1754.Soto et al, CJASN 2010;5:1745-1754Koyner JL, et al. Kidney Int. 2008;74:1059 1069. Bagshaw, Curr Opin Crit Care 2010. Soto et al, CJASN 2010;5:1745 1754.Soto et al, CJASN 2010;5:1745 1754

Serum Cystatin C è un predittore precoce di AKI in una popolazione pediatrica dopo CPB

Cyst C concentrations for AKI and non

p p p p

yAKI patients at 12 hours

Krawczeski et al, CJASN 2010

Interleukin-18 (IL-18)Interleukin 18 (IL 18)

• IL-18 è una citochina proinfiammatoria fortemente indotta dal tubulo prossimale dopo AKI indotta da fattori ischemiciprossimale dopo AKI indotta da fattori ischemici

• Si riscontra nelle urine a seguito di AKI ischemica

– Picco a 12 ore dopo CPB in bambiniPicco a 12 ore dopo CPB in bambini.

– È un marker predittore di AKI ed è correlato alla mortalità in ICU

Predice lo sviluppo di AKI 24 ore prima della creatinina sierica– Predice lo sviluppo di AKI 24 ore prima della creatinina sierica

• I livelli non sono influenzati da CKD, infezioni urinarie, agenti nefrotossici.

Soni et al, Blood Purif 2009. Cruz et al, JTCS 2010.

Urine IL-18 ha un moderato predictive value per AKI dopo CPB in popolazione pediatricap p p p

IL-18 Predictive value for AKITime post CPB (hours)

AUC-ROC

4 614 6112 7524 73

N=71; 20 patients developed AKI, defined as >50% increase in serum creatinine. AKI developed 48-72 hours after surgery

Adapted Parikh et al, Kidney International 2006;70:199-203.

Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1)y j y ( )• Glicoproteina di membrana fortemente espressa dal tessuto del tubulo prossimale dopo un insulto ischemico otessuto del tubulo prossimale dopo un insulto ischemico o nefrotossico in modelli animali.

• Picco a 12 ore dopo chirurgia cardiaca nei bambini• Picco a 12 ore dopo chirurgia cardiaca nei bambini.

• I livelli urinari di KIM-1 non sono influenzati da infezioni delle vie urinarie ne da CKDdelle vie urinarie ne da CKD.

• Buona capacità predittiva di outcomes clinici ( necessità di dialisi mortalità)di dialisi , mortalità).

• È associato al grado di severità di AKI.

• Viene suggerito come biomarker di established AKI piuttosto che un indicatore precoce di AKI

Parikh et al, Ann Clin Biochem 2010. Cruz et al, JTCS 2010.

L-FABP (liver-fatty acid binding protein)( y g p )Liver-type Fatty-Acid Binding Protein, 14 kD

Inizialmente identificata negli epatociti e poi trovata nell’epitelio dei tubuli renali prossimali.

Il suo ruolo non è ancora completamente noto.

Potrebbe essere un regolatore chiave dell’omeostasi degli acidi grassi nelPotrebbe essere un regolatore chiave dell omeostasi degli acidi grassi nel citoplasma.

In studi preclinici

L’espressione di Renal L-FABP protegge da danni tubulari interstiziali e da ostruzioni uretrali unilaterali.

In un modello di AKI indotta da cisplatino uL FABP eraIn un modello di AKI indotta da cisplatino, uL-FABP era statisticamente elevata entro le 24 ore e 2 giorni prima della creatinina sierica.

Picco a 4 ore in chirurgia cardiaca.

Predittore di RRT in un cross-sectional study e di mortalità in un ICU study

Fergusson et al, Kidney International 2010;77(8):708-714. Portilla et al, Kidney International 2008; 73:465-472. Nakamura et al, Am J Kid Did 2006;47(3):439-444.

In the present study, we observed that (1) a CyC increasep y, ( ) y10% at 24 hours is a reliable marker for ruling out CI-AKIand (2) a CyC increase 10% at 24 hours is an independent

di f 1 MAEpredictor of 1-year MAE. The first observation may allow physicians an earlier discharge of the majority (80%) of patients thusdischarge of the majority (80%) of patients, thus avoiding an unnecessary prolonged hospitalization with associated practical and economic advantages.p g

Briguori et al, Circulation 2010;121:2117-2122