Suprelorin Dossier Técnico (1)

Todos los beneficios de la castracin

sin ciruga

Suprelorin

SUPRELORIN: PUNTOS CLAVE Y VENTAJAS 4

INTRODUCCIN 5

1. LA ALTA TECNOLOGA DE SUPRELORIN 6

1.1 Ladeslorelina-unsuperagonistadelaGnRH 6 1.2 UnnuevosistemadeadministracindeagonistasdelaGnRH 7 1. Farmacocintica 8

2. MECANISMO DE ACCIN Y MODO DE ADMINISTRACIN 9

2.1 PapeldelaGnRH:fisiologa 9

2.2 Unlugardeaccinespecficoanivelcentral 10 2.2.1 Unainyeccinsubcutneaparaunaaccincentral 10 2.2.2 Regulacinnegativa/desensibilizacindelosreceptoresdelaGnRH 11

2.2.3 Reduccindelaproduccindetestosteronaydelaespermatognesis 12

2. Laventajadeunaliberacinprolongadaunlargotiempodeaccin 12 traslaadministracindeunadosis 2.4 Unaadministracinfcil 1

2.5 Unenvaseadaptadoyunalmacenamientofcil 14

3. UNA CASTRACIN SIN CIRUGA 16

.1 Reduccindelatestosteronemiayrelacinconlainfertilidad 16

.2 Unnicoimplanteyalmenosseismesesdetranquilidad 17 3.2.1 Reduccindelatestosteronemia 17 3.2.2 Unainfertilidadtemporaltraslacolocacindelimplante 18

4. PERFIL DE SEGURIDAD 22

4.1 Ungranmargendeseguridad 22

4.2 Unaseguridaddemostradaencondicionesclnicas 22 4.2.1 Efectossecundariosmnimosdurantelosensayosclnicos 22 4.2.2 Unareduccinmoderadadeltamaodelostestculos 23 4.2.3 Utilizacinsimultneaconotrosmedicamentos 23

4. Reversibilidad 24 4.3.1 Despusdelaintroduccindeunimplante 24 4.3.2 Despusdevariasimplantaciones 25

4.4 Seguridadparaelusuario 26

SUPRELORIN, EN RESUMEN 27

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 28

4Suprelorin,puntos clave y ventajas

Todos los beneficios de la castracin sin ciruga

Todas las ventajas de la castracin sin ciruga

Unamolculainditaenmedicinaveterinaria

Productodealtatecnologa

Modo de accin novedoso a nivel central

Administracin tan sencilla como la colocacin de un chip electrnico

Inhibicin reversible de la reproduccin en el perro macho

Disminucinrpidayduraderadelatestosteronemia

Infertilidadtemporal

Seguridad probada

5Introduccin

Eldesarrollodeunmedicamentoseguroyeficazparalacontracepcinnoquirrgicade losanimalesdomsticoses,desdehacemucho tiempo,unobjetivo de la comunidad cientfica y de la industria farmacutica veterinaria.Estedesarrolloseconsiderageneralmentecomounodelosmsimportantesenmedicinaveterinariaysaludanimal.Lacastracinquirrgicanocarecederiesgosy,unavezrealizada,yanoesreversible.Aunqueestatcnicaseaevidentementeeficaz,muchospropietariosestnpreocupadosporelbienestardesusanimalesdecompaaymuestranreticenciasantelaciruga.

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) soncompuestosextremadamentepotentes,conocidosporsucontroldelafertilidadmediante la interrupcin funcional del eje hipofisario-gonadal. El obstculoprincipaldelaaplicacindeestaestrategiaagranescalahasido,durantemuchotiempo,laimposibilidaddedesarrollarunsistemavectorapropiadoquereunieralascaractersticassiguientes: facilidaddeadministracin,biocompatibilidad,estabilidadalargoplazo,liberacindecantidadessuficientesdeagonistasdelaGnRHalolargodelperiodorequeridoyrelacincoste-beneficiofavorable.Suprelorinesunafrmulaquerespondeaestosretos,liberandounagonistade la GnRH, deslorelina, de forma prolongada. Esta tecnologa, declaradasegurayeficaz,constituyeasunaestrategiaprcticaparainducirenelperroelreposodelejehipofisario-gonadalalargoplazo.

LaliberacincontinuadepequeasdosisdedeslorelinamedianteSuprelorinevitalaproduccindelasgonadotropinas,tantolahormonafoliculoestimulante(FSH)comolahormonaluteinizante(LH).Seinhibelaproduccindetestosteronadeformasegura,loqueofrecelasventajasdelaesterilizacin,principalmentelaprdidadelafuncinreproductora,sinlascomplicacionesvinculadasalacirugayasucarcterdefinitivo.

VirbactienelasatisfaccindepresentarSuprelorin,unaalternativanovedosafrentealacastracinquirrgicadelosperrosmacho.

61.La alta tecnologa de Suprelorin

Suprelorin es un implante peptdico registrado para el control de la fertilidad del perro macho. La tecnologa Suprelorin utiliza un potente agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) que se libera progresivamente para bloquear la liberacin de las gonadotropinas hipofisarias. En el perro macho, este efecto provoca un bloqueo de la liberacin de testosterona y, como resultado, la infertilidad.

1.1Deslorelina-unsuperagonistadelaGnRH

La GnRH es la hormona clave que controla la fisiologa de la reproduccin en losmamferos1.Estahormonaneuropeptdica(decapptido)esdenaturalezahomogneaentodoslosmamferos.Lasmodificacionesrealizadasenlasecuenciadeaminocidosconelfindeaumentarsupotenciahansidoelobjetodevariosaosdeinvestigaciones.

(p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt)

Figura 1: Deslorelina (crculos rojos = secuencia de aminocidos que difieren de la GnRH endgena)

Enlasecuenciadedeslorelina,sehanintroducidomodificaciones,conrespectoalaGnRHendgena,enlasposicionesseisynueve(Figura 1),loconllevadosconsecuencias:

Lanuevamolculaseescindeconmayordificultadyporlotantosupotenciaaumenta,

LaafinidaddeuninalosreceptoresdelaGnRHesmuysuperioraladelaGnRHendgena(sietevecesmayor)1.Deslorelinaes,portanto,unsuperagonista.

GnRHUn pptido endgeno clave producido en el hipotlamo y que controla la fisiologa de la reproduccin en los mamferos

Anlogo de la GnRHMisma accin que la GnRH pero :1. Mayor afinidad de unin por

los receptores2. Mayor potenciaMediante un vehculo

apropiado

Estabilidaddelamolcula

Mayorafinidadporelreceptor


1.2UnnuevosistemadeadministracindeagonistasdeGnRH

Desde hace tiempo se sabe que, cuando se administran de forma prolongada, losanlogosdelaGnRHprovocaninfertilidadporelbloqueodelosreceptoresdelaGnRHen la hipfisis2. Este es precisamente elmecanismo de accin de Suprelorin, queliberael superagonistadeslorelinagraciasaun implante inyectablebiocompatibleyseguro.El implante (Figura)esuncilindroslido,opaco,decolorblancoaamarilloplido,de2,mmdedimetrox(aproximadamente)12,5mmdelongitud.Lamatrizlipdica biocompatible (triglicrido saturado) permite una liberacin prolongada delprincipioactivoalolargodeltiempo.

Tamao2,mmdedimetro,12mmdelongitud

Apariencia:slida,opaca

Figura 2 : Dimensiones del implante Suprelorin

00

20

40

60

80

100

10

100

30

50

70

90

50 150 200 250 300

DR050 In vivo (% Liberacin en ratones)

DR050 Tiempo Sotax (Multiplicador 8x)



Tiempo (das)

% de Deslorelina liberada

Figura 3 : La matriz lipdica de Suprelorin permite una liberacin prolongada del agonista de la GnRH

81.Farmacocintica

Aunque ms estables que la propia GnRH, sus anlogos se absorben y eliminanrpidamentetrassuadministracinparenteral.Setransformanmediantemetabolismoheptico,convirtindoseenfragmentospeptdicosinactivosyenrestosdeaminocidos.Sehacomprobadoque lasemividadeeliminacinmediadelanlogobuserelinaesdeaproximadamente72-80minutos,cualquieraqueseasuvadeadministracin.Laexcrecinseproduceprincipalmenteporvaurinaria.

Conclusin

ElimplanteSuprelorincontienedeslorelina,unsuperagonistadelaGnRHendgena.

Lamatrizlipdicadelimplantepermiteunaliberacinprolongadadedeslorelinaalolargodeltiempo.


92. Mecanismo de accin y forma de administracin

Cuando se administra a dosis bajas y de forma continua, deslorelina acta mediante la inhibicin del funcionamiento del eje hipofisario-gonadal. En los animales tratados esta inhibicin reduce la sntesis y liberacin de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), hormonas responsables de mantener la fertilidad.

2.1ImportanciadelaGnRH:fisiologa

LaGnRHejerceelcontrolcentraldelosaparatosreproductoresmasculinoyfemenino.

Figura 4: Eje Hipfiso-gonadal

Lasgonadotropinashormonafolicoluestimulante(FSH)yhormonaluteinizante(LH)sonsecretadasporlahipfisisanteriorcomorespuestaalaproduccindeGnRHpor el hipotlamo4. Estos procesos estn controladosmediante la intensidad y lafrecuenciadelospicosdeliberacindeGnRH,ascomoporlaretroalimentacindeandrgenosyestrgenos5.

En elmacho, tanto la FSH como la LH son fundamentales para la produccin deespermaviable.LaFSHestimulaladivisindelosespermatogoniosyfavoreceelfuncionamientodelasclulasdeSertoli,queasuvezparticipannumerososaspectosdelamaduracindelosespermatozoides.LafuncindelasclulasdeSertoliesmantenerlaespermatognesisycrearelmicroambientenecesarioparaelcontroldeldesarrollodelasclulasgerminales.

GnRH

FSH

LHLH

HIPFOSIS

CEREBRO

TESTCULOS OVARIOS

RETROALIMENTACIN

RETROALIMENTACIN

HIPOTLAMO

Pubertad,Espermatognesis,Testosterona

Pubertad, Funcionamiento ovrico normal, Estrgenos

10

2.2Lugardeaccinespecficoanivelcentral

2.2.1Unainyeccinsubcutneaparaunaaccincentral

El principio activo, deslorelina, se dirige a los receptores de laGnRH (GnRH-R) deformaespecfica.Estosreceptoresselocalizan,principalmente,enellbuloanteriordelahipfisis(adenohipfisis)6(Figura5).

Testculos:Descensodelaproduccindetestosterona

4

Disminucindelasntesisdelashormonassexuales

Lugardeimplantacin1

Hipfisis:rganodiana2

Cerebro

Figura 5 : Una implantacin subcutnea como lugar de accin central


11

2.2.2Regulacinnegativa/desensibilizacindelosreceptoresdelaGnRH

Sehaestudiadoenprofundidadelmecanismodedesensibilizacindelosreceptoresde laGnRHenmamferos.Pareceserqueesta desensibilizacinesel resultadodemecanismosposreceptoresquehacenintervenirasegundosmensajeros.Comoconsecuencia, seproduceuna inhibicinde lasntesisdelARNmquecodifica lassubunidadesdeFSHyLH(Figura6).

Figura 6 : la estimulacin continua del receptor de la GnRH orienta las vas de sealizacin celular a una activacin de los inhibidores de la sntesis de ARNm que codifica la FSH y la LH. Adems, la activacin continua de la PKC y del Ca provoca, respectivamente,

la inactivacin de la PLC y del IP3 (retrocontrol negativo).

PLC = fosfolipasa, PIP2 =fosfatidil inositol difosfato, DAG = diacilglicerol, IP3 = inositol trifosfato,PKC = fosfoquinasa C, MAP-K = mitogen associated protein kinase (protena quinasa activada por mitgenos), NOS = NO sintasa, Egr1

= early growth response protein 1 (protena de respuesta al crecimiento temprano 1), Nab 1 = NGFI-A Binding protein 1 (protena 1 de unin a NGFI-A) (represor de Egr 1).


FSH

Ca2+

Ca2+

Protena G

ADN

ARNm

PKC

DAG IP3 PIP2

PLC

NOS GMPc

Egr1

MAP-K

Ca2+

Nab1

LH

FSH

LH

GnRH-R

Deslorelina

12

Unaadministracincontinuadeunabajadosisdedeslorelinabloquealaproduccindelashormonassexuales(FSHyLH).Elloconduceprogresivamenteaunareduccindelatestosteronayaunaprdidadelafuncinreproductiva.


Unimplanteporperro

2.2.3Reduccindelaproduccindetestosteronaydelaespermatognesis

SinLHyFSH,nopueden realizarse las funcionesnormalescontroladasporestasgonadotropinas. Por tanto, un tratamiento continuo por los anlogos de la GnRHinhibe la testosterona y produce un ambiente inadecuado para la produccin deesperma(desorganizacindelacitoarquitecturadelostubosseminferos)9,10,11.

2.Laventajadeunaliberacinprolongadauntiempodeaccinlargotraslaadministracindeunadosis

Todoslosperrosrecibenlamismadosis(4,7mgdedeslorelina),sinimportarsutamao.

1


Debidoasumecanismodeaccincentral,lamismacantidaddedeslorelinaeseficazcualquieraqueseaelpesoytamaodelperro.Eltiempodeinhibicindelafertilidadenanimalesgrandesomuygrandesnoesdistintodelqueocurreenperrosdetamaomediano.Sinembargo,puedeobservarseuntiempomediodeinhibicinmslargoenlosperrospequeosencomparacinconlosdeotrotamao.Sepiensaqueelnmerode receptoresde laGnRHen lahipfisisnovaraconeltamaodelanimal.Laspocasdiferenciasobservadasencuantoaretrasoytiempodeaccinpuedenestarasociadasasensibilidadesindividualesadeslorelina,siendoelefectodeltamaodelperromuchomenor.

2.4Unaadministracinsencilla

Un sistema de aplicacin precargado similar al utilizado para implantar los chipselectrnicos(Figura7)permiteintroducirelcilindrodeSuprelorin.Elimplanteseinyectasubcutneamenteenlazonadelacruz,sinprovocardolorysinanestesia(Figura8).

Figura 7 : Aplicador de Suprelorin

Figura 8 : Colocacin sencilla de Suprelorin en la zona de la cruz

14


Obsrvesequepordetrsdelimplantesesitaunvstagodecolorazultranslcidoqueservisibleenelcuerpodelaagujaunavezadministradoste(Figura9).

Aplicadormultiusos

mbolo

Pasoderosca

Montajedelaagujaprecargadasobreelaplicador(pasoderosca)

Agujaprecargada

mbolodeseguridad(Esterilidadgarantizada)

Implante

Figura 9 : Esquema del aplicador

2.5Unenvaseadaptadoyunalmacenamientofcil

Precargasobrelajeringa

Envaseresistentealahumedad

Estril(irradiacinconhacesdeelectronesdealtaenerga)

Presentadoenenvasesdedosunidades(Figura 10)

15


Figura 10 : Envase de Suprelorin

Losimplantesdebenconservarseenelfrigorfico(2-8C).

UnnicoimplantedeSuprelorin,colocadoenlazonadelacruz,tieneunefectosimilarenperrosdedistintostamaos.

16

3.Una castracin sin ciruga

.1Reduccindelatestosteronemiaysurelacinconlainfertilidad

La reduccin significativade la concentracin sricade testosterona inducidaporSuprelorin da lugar a la infertilidad1,14,15,16,17,18 (definida como la incapacidad parafecundaraunahembra).Estainfertilidaddependientedelatestosteronaestcausadaporalmenoscincofactores.

Reduccin delvolumen deeyaculacin

Aumento de lasanomalas

del esperma

Reduccin dela motilidaddel esperma

Reduccin de la produccinde esperma

Reduccin dela lbido

Ausencia detestosterona

=INFERTILIDAD

La testosterona no es la nica hormona implicada en la produccin normal delesperma; la FSH es igualmente necesaria, y tambin podran intervenir otrashormonas.Sinembargo,lasconcentracionesnormalesdetestosteronaintratesticularrepresentanunacondicinnecesariaparaunaproduccinnormaldeesperma.LasclulasdeSertolipresentanreceptoresdeandrgenos19,loquehacepensarenunainteraccindirectade la testosterona sobre las clulasqueayudanaproducir losespermatozoides.Deigualmodo,latestosteronapodracontribuiralasincronizacindelaespermatognesis.

17

La testosteronemia normal es muy variable y flucta considerablemente, pero enperrosmachosadultossesita,engeneral,alrededorde2-4ng/ml.Rhodesycols.indicaron que una concentracin plasmtica de testosterona

18

3.Una castracin sin ciruga

AccinretrasadaDespusdelaimplantacin,seobservaunaumentoinicialtransitoriodelatestosteronemia.Acontinuacin,entre9y20dasdespusde lacolocacindel implante,en todos losperrosseproduceunadisminucinrpidahastaconcentracionessituadaspordebajodelumbraldedeteccin(50

Tabla 3 : Caractersticas del esperma posteriores a un tratamiento con Suprelorin40

Porloquerespectaalatestosteronemiadeterminadaenlosensayosclnicos,stavolvialosvaloresnormales(>0.4ng/ml)enlos12mesessiguientesalltimoimplanteenel80%delosperros5/6)querecibieronunoomsimplantesSuprelorin.El98%delosperros(62/6)recuperlanormalidadenlos18mesessiguientesalltimoimplante.

ElefectodeSuprelorinesreversibletrasunoovariosimplantes.

Lamayoradelosperrospresentarndenuevounespermaconlascaractersticasnormalesenelaosiguientealtratamiento.

26

4.Perfil de seguridad

4.4Seguridadparaelusuario

Lasmujeresembarazadasoenedaddeprocreardebentenercuidadoalmanipularel producto. Una administracin accidental puede alterar el ciclo menstrual. Porconsiguiente,debeevitarseelcontactodirectoconlapiely,sihahabidoexposicin,todalazonadecontactoselavarinmediatamenteconaguayjabn.Al igual que con otrosmedicamentos inyectables que ejercen efectos fisiolgicosimportantes,losprofesionaleshabilitadosdebentomarlasprecaucioneshabitualesen el momento de la manipulacin o utilizacin de Suprelorin para evitar unaautoinyeccinaccidental.Encasodeinyeccinaccidentalenelhombre,deberetirarseelimplanteyconsultaraunmdico.

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Suprelorin,en resumen

SuprelorinTodas las ventajas de la castracin

sin ciruga

Facilidaddeempleo:Esterilizacinsencillaysincirugadelosperros

Simplecomolacolocacindeunchipelectrnico

AgujaprecargadaEnvasesprcticosde2jeringas

Tecnologainnovadora: Implantedeliberacinprolongada

InfertilidadtemporalOtrasaplicacionespotencialesenelfuturo

Seguridaddelpaciente:SinanestesiaSincirugaEfectossecundariosmnimos

NingunacicatrizLugardeaccinespecfico

Eficaciaprobada: Inhibicindelareproduccinenel100%delosperros

Recuperacindelafertilidaddemostradatraselempleoacortoplazo

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S A L U D A N I M A LLacastracinsinciruga

VP90

0331

Suprelorin 4,7 mg implante para perros Deslorelina (acetato) 4,7 mg. Implante cilndrico de color blanco a amarillo plido. Indicaciones: Induccin de la esterilidad transitoria en perros machos sexualmente maduros, sin castrar y sanos. Contraindicaciones e interacciones: Ninguna conocida Advertencias: La esterilidad se consigue a las 6 semanas y dura como mnimo 6 meses. Se recomienda esperar a que los perros alcancen la pubertad antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres embarazadas no debern administrar el producto. Si el producto entra en contacto con la piel lvese inmediatamente la zona. En caso de autoinyeccin accidental, consulte con un mdico. Todo medicamento veterinario no utilizado o sus residuos debern eliminarse sugn normativas locales. Reacciones adversas: Puede observarse una hinchazn moderada en el lugar de implantacin durante 14 das. El tamao de los testculos disminuye significativamente. Posologa y modo de administracin: La dosis es un implante por perro, independientemente del tamao. El producto deber implantarse por va subcutnea en la piel suelta de la espalda, entre la parte inferior del cuello y la zona lumbar. Repita la administracin cada seis meses a fin de mantener la eficacia. No requiere extraccin. Sobredosificacin: No se han observado reacciones adversas tras la administracin subcutnea de hasta 10 implantes. Grupo farmacoteraputico: Hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH), cdigo ATCvet: QH01CA93. El agonista de GnRH, deslorelina, acta inhibiendo la funcin del eje hipfiso-gonadal cuando se administra a una dosis baja y continua. Perodo de validez: 2 aos. Conservar en nevera (entre 2C y 8C). No congelar. Presentacin: Caja con dos inyectores precargados envueltos individualmente en una bolsa de aluminio sellada y esterilizada, junto con un aplicador que se acopla al inyector mediante una conexin Luer Lock. Titular: VIRBAC S.A. N de registro: EU/2/07/072/001-02 CON PRESCRIPCIN VETERINARIA

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