SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

SURDITÉS GÉNÉTIQUES ISURDITÉS GÉNÉTIQUES I

Vincent CouloignerVincent Couloigner

ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et NeckerORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker

Surdité : épidémiologieSurdité : épidémiologie

Surdité: 1 naissance sur 1000Surdité: 1 naissance sur 1000

Surdités génétiques : 50 à 75%Surdités génétiques : 50 à 75%

Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site

«hereditary hearing loss home page” (

http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy

Van Camp, université d’Anvers, et Richard Smith,

Université de l’Iowa

http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/

Les surdités génétiques sontLes surdités génétiques sont caractérisées par:caractérisées par:

– leur mode de transmission

– leur caractère isolé ou syndromique

Autosomique dominanteAutosomique dominante

Autosomique récessiveAutosomique récessive

Liée à l’XLiée à l’X

MitochondrialeMitochondriale

Modes de transmission

Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une

copie (allèle) anormale du gène copie (allèle) anormale du gène ¼ des enfants sourds ¼ des enfants sourds

Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent

qu’une personne atteinte dans la famillequ’une personne atteinte dans la famille

Consanguinité fréquenteConsanguinité fréquente

Les surdités isolées de transmission autosomique Les surdités isolées de transmission autosomique

récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et

peu évolutivespeu évolutives

Surdités autosomiques récessivesSurdités autosomiques récessives

L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)

anormale du gène anormale du gène la ½ des enfants sont sourds la ½ des enfants sont sourds

Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur

plusieurs générationsplusieurs générations

Expressivité variable = variations interindividuelles du Expressivité variable = variations interindividuelles du

degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir

absents dans les surdité syndromiquesabsents dans les surdité syndromiques

Surdités autosomiques dominantesSurdités autosomiques dominantes

Surdités isolées de transmission autosomiques Surdités isolées de transmission autosomiques

dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des

surdités récessivessurdités récessives

Surdités autosomiques dominantesSurdités autosomiques dominantes

Surdités liées à l’XSurdités liées à l’X

Gène porté par le chromosome XGène porté par le chromosome X

Garçons: 1 seul XGarçons: 1 seul X

la maladie s’exprimela maladie s’exprime

transmission de l’X muté à leurs fillestransmission de l’X muté à leurs filles

Filles:Filles:

– En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité

récessive liée à l’X)

– Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome

d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement

que les hommes

Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales

Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme

cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial): cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial):

16569 paires de bases16569 paires de bases

Transmission par la mère (les mitochondries du père Transmission par la mère (les mitochondries du père

restent dans le spermatozoïde au moment de la restent dans le spermatozoïde au moment de la

fécondation) fécondation) les hommes et les femmes peuvent être les hommes et les femmes peuvent être

sourdssourds

En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une

mutation mitochondriale sont sourdsmutation mitochondriale sont sourds

Surdités syndromiques et non syndromiquesSurdités syndromiques et non syndromiques

SyndromiquesSyndromiques 30% des surdités 30% des surdités

génétiquesgénétiques

– Plus de 400 syndromes

IsoléesIsolées 70% des surdités 70% des surdités

génétiquesgénétiques

Un seul gène peut être impliqué dansUn seul gène peut être impliqué dans

– des surdités autosomiques dominantes ou

récessives

ex: Cx 26, Cx31, MYO7A

– des surdités isolées ou syndromiques

ex: Cx26, PDS, MYO7A

Principaux gènes impliqués dans des surditésPrincipaux gènes impliqués dans des surdités

Transports ioniques:Transports ioniques:

– Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1

(Cx 43)

– Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6

– Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?)

Cellules ciliées: Cellules ciliées:

– Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC

– Jonctions serrées: Claudine-14

– Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline)

Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)

Matrice extracellulaire: Matrice extracellulaire:

– Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine),

OTOA (otoancorine)

– Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5)

Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3

Surdités non syndromiquesSurdités non syndromiques

Cas sporadiques ou familiauxCas sporadiques ou familiaux

Cas le plus fréquent = transmission autosomique Cas le plus fréquent = transmission autosomique

récessive, avec des surdités habituellement congénitalesrécessive, avec des surdités habituellement congénitales

Formes dominantes = surdités souvent progressives et Formes dominantes = surdités souvent progressives et

d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulted’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte

Nomenclature:Nomenclature:

– DFNA : autosomique dominante

– DFNB : autosomique récessive

– DFN : lié au chromosome X

– Mitochondriale

– Numérotation par ordre chronologique de localisation

Environ:Environ:

– > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés

– 20 gènes ont été identifiés et caractérisés

1%

20 %

80 %

Surdités non syndromiquesSurdités non syndromiques

NomenclatureNomenclature GèneGène Possibles syndromesPossibles syndromes

DFNA1DFNA1 HDIA1 (diaphanous)HDIA1 (diaphanous)

DFNA2DFNA2 KCNQ4KCNQ4

Cx 31(GJB3)Cx 31(GJB3) Neuropathie périphérique avec surditéNeuropathie périphérique avec surdité

Erythrokeratodermia variabilisErythrokeratodermia variabilis

sans surditésans surdité

DFNA3DFNA3 Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6) Kératodermie palmoplantaireKératodermie palmoplantaire

syndrome de Vohwinkelsyndrome de Vohwinkel

KID syndromeKID syndrome

DFNA5DFNA5 DFNA5 (rôle inconnu)DFNA5 (rôle inconnu)

DFNA6 et A14DFNA6 et A14 WFS1WFS1 Wolfram syndrome (DIDMOAD)Wolfram syndrome (DIDMOAD)

DFNA8 et A12DFNA8 et A12 TECTATECTA

DFNA9DFNA9 COCHCOCH

DFNA10DFNA10 EYA4EYA4 BORBOR

DFNA11DFNA11 MYO7A (myosine non convent)MYO7A (myosine non convent) Usher IBUsher IB

DFNA13DFNA13 COL11A2COL11A2 Stickler type 3, Marshall, OSMEDStickler type 3, Marshall, OSMED

DFNA15DFNA15 POU4F3POU4F3

DFNA17DFNA17 MYH9 (myosine convent)MYH9 (myosine convent) syndromes de Fechnter, d’Epstein, syndromes de Fechnter, d’Epstein,

d’Alport avec macrothrombocytopénied’Alport avec macrothrombocytopénie

DFNA22DFNA22 MYO6A (myosine non convent)MYO6A (myosine non convent)

DFNA28DFNA28 TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)

DFNA36DFNA36 TMC1 (rôle inconnu)TMC1 (rôle inconnu)

DFNA39DFNA39 DSPP (sialoprotéine)DSPP (sialoprotéine) Dentinogenesis imperfectaDentinogenesis imperfecta

NomenclatureNomenclature GèneGène Possibles formes Possibles formes

syndromiquessyndromiques DFNB1DFNB1 GJB2 (Cx26)GJB2 (Cx26)

DFNB2DFNB2 MYO7AMYO7A Usher IBUsher IB

DFNB3DFNB3 MYO15MYO15

DFNB4DFNB4 SLC26A4SLC26A4 PendredPendred

DFNB8 et 10DFNB8 et 10 TMPRSS3TMPRSS3

DFNB9DFNB9 OTOFOTOF

DFNB12DFNB12 CDH23CDH23 Usher IDUsher ID

DFNB16DFNB16 STRC (protéine stéréocils)STRC (protéine stéréocils)

DFNB18DFNB18 USH1C (assembling protein)USH1C (assembling protein) Usher 1CUsher 1C

DFNB21DFNB21 TECTATECTA

DFNB22DFNB22 OTOA (otoancorine)OTOA (otoancorine)

DFNB29DFNB29 CLDN14(Claudine-14)CLDN14(Claudine-14)

DFNB30DFNB30 MYO3A (myosine non convent)MYO3A (myosine non convent)

-- GJA1 (Cx 43)GJA1 (Cx 43)

DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K

Scala tympaniPérilymphe

K

RM

• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4

Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K


K

RM

Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K


K

RM


,43


DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)

Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40%

de toutes les surdités génétiques de toutes les surdités génétiques

35delG dans la population européenne et nord-américaine: 35delG dans la population européenne et nord-américaine:

– 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation

– 70% des mutations de GJB2

167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la

mutationmutation

Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques

congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en

Europe et aux USA Europe et aux USA


Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiquesToutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques

Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30

Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous

degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes

audiométriques plates ou descendantesaudiométriques plates ou descendantes

Vestibulométrie et imagerie d’oreille normalesVestibulométrie et imagerie d’oreille normales

Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID

syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)



Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298

Autres connexines associées à des surditésAutres connexines associées à des surdités

Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3

– GJB6 proche de GJB2

Cx 31 (GJB3): Cx 31 (GJB3):

– formes récessives et dominantes (DFNA2)

– Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma

variabilis

Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé

à une surditéà une surdité

Gène SLC26A4 (ancienne Gène SLC26A4 (ancienne

dénomination = PDS) dénomination = PDS) surdité surdité

autosomique récessive isolée autosomique récessive isolée

(DFNB4) ou syndrome de Pendred (DFNB4) ou syndrome de Pendred

(surdité + goitre thyroïdien)(surdité + goitre thyroïdien)

Pendrine = échangeur anionique, Pendrine = échangeur anionique,

notamment Clnotamment Cl--/ HCO/ HCO33--

Exprimé dans la cochlée, dans le Exprimé dans la cochlée, dans le

vestibule et dans le sac vestibule et dans le sac

endolymphatiqueendolymphatique

DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)

Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec

possibles améliorations partielles transitoires de possibles améliorations partielles transitoires de

l’auditionl’audition


Pendred

TDM, IRM: malformations d’oreille interne

• dilatation de l’aqueduc du vestibule ±

Mondini

• anomalies parfois unilatérales


• Campbell (Hum Mutat 2001, 17): Campbell (Hum Mutat 2001, 17):

mutations du gène PDS (SLC26A4) mutations du gène PDS (SLC26A4)

dans 4/5 familles avec dans 4/5 familles avec

malformation de Mondini et dans malformation de Mondini et dans

5/6 des familles avec dilatation de 5/6 des familles avec dilatation de

l’aqueduc du vestibulel’aqueduc du vestibule

Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice, Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice,

rechercher mutation du gène rechercher mutation du gène SLC26A4SLC26A4

Si mutation confirmée:Si mutation confirmée:

– Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred)

– En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les

traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains

sports, barotraumatismes, …


DFNB9 (gène OTOF, otoferline)DFNB9 (gène OTOF, otoferline)

L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire

présynaptique des cellules ciliées internesprésynaptique des cellules ciliées internes

Surdité sévère ou profonde, prélingualeSurdité sévère ou profonde, prélinguale

Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis:

ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »

DFNA2, gène KCNQ4, canal KDFNA2, gène KCNQ4, canal K

Surdité progressive Surdité progressive

(début entre 1 et 30 ans) (début entre 1 et 30 ans)

touchant initialement touchant initialement

les fréquences aiguësles fréquences aiguës

Acouphènes fréquentsAcouphènes fréquents

Gène = KCNQ4 = canal Gène = KCNQ4 = canal

K situé sur la membrane K situé sur la membrane

apicale des cellules apicale des cellules

ciliées externesciliées externes

Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K


K

RM


Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K


K

RM

Ligament spiral

SV

I

Limbus spiral

TM

Scalamedia

Endolymphe

Scala Vestibuli

Périlymphe

PS

K K

K K

K


K

RM


,43

DFNA9, gène COCH, cochlineDFNA9, gène COCH, cochline

Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant

initialement les fréquences aiguës et progressant rapidementinitialement les fréquences aiguës et progressant rapidement

Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges,

plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique

différentedifférente

Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée

protéine de la matrice extracellulaire, la cochlineprotéine de la matrice extracellulaire, la cochline

Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires

acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiquesacidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques

Surdité isolée liée à l’X = DFN3

(POU3F4, facteur transcriptionnel)



Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription

exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de

l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neurall’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural

Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dBSurdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB

Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxieVestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie

Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une

surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire

Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention

chirurgicale sur l’oreille moyennechirurgicale sur l’oreille moyenne

Risques de méningite Risques de méningite

vaccins anti HI et anti-Pncvaccins anti HI et anti-Pnc

bonne couverture ATB des infections ORL bonne couverture ATB des infections ORL









• Scanner du rocher: conduit auditif Scanner du rocher: conduit auditif

interne dilaté, large communication interne dilaté, large communication

entre le conduit auditif interne et le entre le conduit auditif interne et le

tour basal de la cochlée tour basal de la cochlée

• Si une intervention chirurgicale de Si une intervention chirurgicale de

colmatage d’une FPL est pratiquée, la colmatage d’une FPL est pratiquée, la

platine de l’étrier apparaît hypomobileplatine de l’étrier apparaît hypomobile

Surdités syndromiquesSurdités syndromiques

Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)

Plus d’une centaine de gènes identifiésPlus d’une centaine de gènes identifiés

PIERRE ROBINMYOPIE, CATARACTE

Sticklers

ŒIL Usher

OREILLES EXT, MOY, INTERNEFISTULE PRÉHÉLICÉENNE

KYSTE BRANCHIALSyndrome branchio-oto-rénal

Récessif

Dominant

Dominant lié à l’X

Principales surdités syndromiquesPrincipales surdités syndromiques

REIN, CATARACTE

Syndrome d’Alport

PIGMENTATION,

ÉCARTEMENT DES CANTHI

Syndrome de Waardenburg

Nom du syndrome Transmission Gène muté

Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés

Usher autos réc

USH1C (harmonine b)

MYO VIIACDH23PCDH15USH1G (SANS)

USH 2AUSH3

Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires

OPH avec FO; électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche)

Pendred autos réc SLC26A4

Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien

Scanner des rochersDiagnostic moléculaire de la mutationScintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate

Jervell et Lange-Nielsen autos réc

KvLQT1KCNE1 (IsK) Malaises, mort subite ECG


Trois syndromes autosomiques récessifs : Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-NielsenPendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen

Nom du syndrome TransmissionGène muté


Waardenburg I autos dom PAX3

Mèche blanche, canitie; yeux vairons ou très bleus; dépigmentation rétinienne; dystopie canthale

Imagerie oreilleExamen ophtalmologique avec fond d'œil

Waardenburg II autos domMITF SLUG

idem mais sans dystopie canthale "

Waardenburg III autos dom PAX3

idem à I ± malformations des extrémités "

Waardenburg IV autos réc

EDNRB EDN3 SOX10

Idem à II ± Hirschsprung Malformation d’oreille interne évocatrice "

Branchio-oto-rénal autos dom EYA1

Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales

Imagerie oreilleEchographie rénale, pouvoir de concentration des urines


Deux syndromes dominants à bien connaître: Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénalWaardenburg et branchio-oto-rénal

Nom du syndrome Transmission Gène muté


Alport

dom lié à l'X autos réc autos réc

COL4A3 COL4A4 COL4A5

Hématurie puis protéinurie insuffisance rénaleAtteintes ophtalmologiques

Bandelette urinaire

Stickler autos dom

COL2A1COL11A1COL11A2

Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques

Examen ophtalmologique

Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulo-faciale Autos dom Treacle

Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext: microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne: aplasie mineureFace: obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine


Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdienSyndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien

Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de

vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des casvie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas

Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine) Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)

Syndrome de UsherSyndrome de Usher

Surdité + rétinite pigmentaire = Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision première cause de surdité + malvoyance (vision

tubulaire)tubulaire)

Type I = les ¾ des Usher Type I = les ¾ des Usher – Surdité congénitale profonde

– Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans)

– Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la

pénombre réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire; anomalies

FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par l’électrorétinogramme: à demander

systématiquement devant l’association surdité profonde + atteinte vestibulaire

l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une

bonne compréhension sans lecture labialebonne compréhension sans lecture labiale

Type IIType II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant : surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant

dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution

de la rétinite proche de celle du type Ide la rétinite proche de celle du type I

Type IIIType III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, : surdité progressive, signes vestibulaires variables,

évolution de la rétinite proche de celle du type I évolution de la rétinite proche de celle du type I

Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine

diagnostic cliniquediagnostic clinique

Syndrome de UsherSyndrome de Usher

Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I

Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans

Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I

Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans

Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463

(Ush1D)

(Ush1C)

(Ush1B)

(Ush1G)

Syndrome de Jervell et Lange-NielsenSyndrome de Jervell et Lange-Nielsen

Gènes Gènes KvLQT1 et KCNE1 (IsK) KvLQT1 et KCNE1 (IsK)

canal K situé dans la membrane canal K situé dans la membrane

apicale des cellules marginales de la apicale des cellules marginales de la

strie vasculairestrie vasculaire

Surdité sévère ou profonde Surdité sévère ou profonde

congénitalecongénitale

ECG: allongement du QT (risque de ECG: allongement du QT (risque de

malaises voire de mort subite)malaises voire de mort subite)

K+

2 Cl -Na+K+

Cl-

.

.EL PL

Na+

K+

(D’après Wangemann, 1995

et Ferrary et Sterkers, 1998)

• Sécrétion de K au pôle apical des cellules marginales de la strie vasculaire: KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et Lange-Nielsen)

K+

2 Cl -Na+K+

Cl-

.

.EL PL

Na+

K+



K+

2 Cl -Na+

K+

2 Cl -Na+K+

Cl-

..

..EL PL

Na+

K+

Na+

K+



• Sécrétion de K au pôle apical des cellules marginales de la strie vasculaire: KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et Lange-Nielsen)

KvLQT1/IsK

Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251

Syndrome de WaardenburgSyndrome de Waardenburg

Wardenburg Iautos dom PAX3

Dystopie canthale (100%)Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée

Wardenburg IIautos dom

MITFSLUG

idem à I mais sans dystopie canthale

Wardenburg IIIautos dom PAX3

Idem à I + malformations des extrémités

Wardenburg IVautos réc

EDNRB EDN3 SOX10

idem à I mais sans dystopie canthale + Hirschsprung Mère et fille

Surdité variable, uni- (15%) ou Surdité variable, uni- (15%) ou

bilatérale (20%), légère à bilatérale (20%), légère à

profonde, avec ou sans profonde, avec ou sans

malformation de l’oreille internemalformation de l’oreille interne

Interrogatoire soigneux afin de Interrogatoire soigneux afin de

rechercher dans la famille: rechercher dans la famille:

mèche blanche, yeux vaironsmèche blanche, yeux vairons

Syndrome de WaardenburgSyndrome de Waardenburg

Waardenburg de type IVApex cochléaire aplati

Agénésie des canaux semi-circulaires

Syndrome branchio-oto-rénalSyndrome branchio-oto-rénal

Surdité avec anomaliesSurdité avec anomalies: :

– de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille,

sténoses des conduits auditifs

– de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets

– de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses

Fistules branchiales multiplesFistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes : les plus habituelles = préhélicéennes

bilatérales, 2bilatérales, 2èmeème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs

Malformations rénalesMalformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par de sévérité variable, diagnostiqués par

l’échographiel’échographie

Pavillons mal ourlés(Geneva foundation for medical education and research)


Bloc marteau –enclumeMicrocochlée

(Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)

En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à

un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une

malformation de l’oreille externe, faire échographie rénalemalformation de l’oreille externe, faire échographie rénale

2 gènes identifiés, dont EYA12 gènes identifiés, dont EYA1


Syndrome d’AlportSyndrome d’Alport

Collagène IV = présent dans les membranes basalesCollagène IV = présent dans les membranes basales

Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3)

– Hommes:

Surdité postlinguale progressive durant la première décennie

Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années insuffisance

rénale vers 30-50 ans

– Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique

– En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de

perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée à répéter au

cours de la surveillance

Il existe aussi des formes autosomiques récessives (Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)

Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracteAtteintes ophtalmologiques possibles: cataracte

Syndrome d’AlportSyndrome d’Alport

Gène codant pour un transporteur, Gène codant pour un transporteur,

la vHla vH++-ATPase -ATPase

Surdité de perception et acidose Surdité de perception et acidose

rénale tubulaire distalerénale tubulaire distale

Imagerie: dilatation de l’aqueduc Imagerie: dilatation de l’aqueduc

du vestibuledu vestibule

Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+-

ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1)

Mutationde la vH+-ATPase


Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire

dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par

des mutations de l’ADNdes mutations de l’ADNmtmt. Il est habituel qu’une même . Il est habituel qu’une même

mutation de l’ADNmutation de l’ADNmtmt induise des phénotypes variables entre induise des phénotypes variables entre

différentes familles ou différents patients d’une même familledifférentes familles ou différents patients d’une même famille

Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies, Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies,

cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et

surditéssurdités

Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont:Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont:

– Encéphalopathies mitochondriales

– Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like »

– Syndrome de Kearns-Sayre

– Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers »

– Diabète sucré



2 mutations peuvent donner des surdités isolées:2 mutations peuvent donner des surdités isolées:

– 12SrARN

Fréquents en Asie et en Espagne

A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise

d’aminosides

– tARNSER(UCN): A7445G = deuxième cause de surdité

mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire

Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)

– Mutation = A3243G

– 0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology

1999;106:1101)


Bilan d’une surdité de l’enfant

en pratique clinique

Bilan d’une surdité de l’enfant

en pratique clinique

Examens clinique et paracliniques surdités de perception

Service d’ORL, Hôpital Necker – Enfants malades, AP-HP, Paris

Nom, prénom, date de naissance Surdité niveau

uni ou bilat

progressive ou non

Centre et correspondants

Feuille de précautions surdité

100% AES

1.Antécédents personnels : -terme, poids de naissance-incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa)-traumatisme, ototoxiques-Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite….-en faveur d’une atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,…-en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surditésmyopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités

2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd)

Autre anomalie héréditaire (syndrome)

Arbre généalogique +++

3.Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive) 4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire)

4. Otoscopie (otite séreuse+++)

5.Anomalies ou malformations diverses à l’examen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome

cervical(e), anomalie des pavillons de l’oreille, malformation des extrémités, …

Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité

(Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)

Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité

(Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)

Diagnostique: Diagnostique:

– surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes

minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome »,

…)

– surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës:

sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4)

avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH)

Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-lingualePronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale

Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de

dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations

= éviter les traumatismes= éviter les traumatismes

Intérêt du bilan auditifIntérêt du bilan auditif

Pronostique et prise en chargePronostique et prise en charge

DiagnostiqueDiagnostique

– Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14

(WFS1)

– Surdité mixte

Pression anormale dans les liquides d’oreille interne du fait d’une

malformation: Pendred, Gusher+++

Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR

Intérêt de la vestibulométrieIntérêt de la vestibulométrie

Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en

cas de surdité unilatéralecas de surdité unilatérale

Surdité + atteinte vestibulaire: Surdité + atteinte vestibulaire:

– Usher

– COCH (DFNA9)

Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)

Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, WaardenburgDiagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg

– Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche

mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4)

– Transmission dominante liée à l’X, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI),

dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4

(DFN3)

Pronostique: Pronostique:

– évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de l’aqueduc du vestibule

dégradation auditive par paliers

– possibilités d’implantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent

– acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif

Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en

cas de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire cas de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire

Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les

résultats du bilan clinique et complémentaire

Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les

résultats du bilan clinique et complémentaire

Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (A1555G, A7445G)A1555G, A7445G), surdité liée à l’X, surdité liée à l’X

Déclenchement ou aggravation de la surdité par:Déclenchement ou aggravation de la surdité par:

– petit traumatisme: Pendred, Gusher

– prise d’aminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G

Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)

Profil auditif particulier:Profil auditif particulier:

– Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH

– Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR

– Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1)

– OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)…

Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)

Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)

Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)

Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques

(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1

La recherche de mutations de GJB2La recherche de mutations de GJB2+++ +++ est systématique: plus de 50% des est systématique: plus de 50% des

surdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiquessurdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiques

Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent

être effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » être effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN »

(«microarray platforms»)(«microarray platforms»)

Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas

vers des tests génétiques particuliers

Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas

vers des tests génétiques particuliers

Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2: Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2:

recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques, recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques,

thyroïdiennes inutiles)thyroïdiennes inutiles)

Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la

surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la

grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)

Intérêt des examens génétiquesIntérêt des examens génétiques

Conseil génétique = évaluation des risques de récurrenceConseil génétique = évaluation des risques de récurrence

Pronostic de la surdité:Pronostic de la surdité:

– Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons

résultats de l’implant cochléaire

– cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible:

Différentes mutations d’un même gêne peuvent entraîner des phénotypes très

différents

Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction

– De facteurs environnementaux

– D’autres gênes dits modificateurs (« modifying genes »)


Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le

bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer

l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent

de distinguer une mutation de distinguer une mutation de novode novo d’une transmission d’une transmission

autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres

de la famillede la famille


Quelques principesQuelques principes

L’annonce de la surdité est un traumatisme L’annonce de la surdité est un traumatisme être très être très

prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des

entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les

décisions, orienter rapidement vers orthophoniste décisions, orienter rapidement vers orthophoniste

(explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale) (explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale)

et vers psychologue, respecter la volonté des parents et vers psychologue, respecter la volonté des parents

(ex: LSF vs implant cochléaire)(ex: LSF vs implant cochléaire)

La mise en route du traitement prime sur les bilans La mise en route du traitement prime sur les bilans

diagnostiquesdiagnostiques


La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait

seulement si les parents le souhaitentseulement si les parents le souhaitent

Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues:Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues:

– ressenties comme une démarche d’eugénisme;

– sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (d’un point de

vue légal, un patient porteur d’une surdité génétique peut s’opposer à

ce que les autres membres de sa famille en soient informés)

– prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité

– informer qu’un bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité

n’est pas génétique

La surdité n’est pas un motif d’avortement La surdité n’est pas un motif d’avortement pas pas

d’amniocentèse à visée diagnostiqued’amniocentèse à visée diagnostique


Conclusions (1)Conclusions (1)

Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents:Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents:

– Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se

méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que

«handicap», …

– A l’annonce d’un diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et

thérapeutiques de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique

– Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique

Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore

parfaitement définie et en évolution permanenteparfaitement définie et en évolution permanente

Conclusions (2)Conclusions (2)

Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont:Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont:

– de rassurer les parents

– de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de

la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives)

– d’évaluer les risques de récurrence = conseil génétique

– de modifier la thérapeutique; exemples:

Usher: indication d’implantation rapide

Surdité se dégradant par paliers dans le cadre d’une malformation d’oreille

interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou

pressionnels, …

Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques

Le bilan étiologique négatif dans 30% des casLe bilan étiologique négatif dans 30% des cas

Documents

SURDITÉS GÉNÉTIQUES I Vincent Couloigner ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker