Suriclon og Diazepam i behandlingen af angst En praliminzr rapport J. Gerlach, J.K. Christensen, T.L. Rosted Christensen, J. Elley, P. Stigaard Jensen og S.B. Larsen

Gerlach J , Christensen J K , Rosted Christensen T L, Elley J , Stigaard Jensen P, Larsen S €3. Suriclon og Diazepam i behandlingen af angst. En preliminzr rapport. Nord Psykiatr Tidsskr 1986; 40:445-449. Oslo. ISSN 0029-1455.

Suriclone is a new anxiolytic drug belonging to the family of cyclopyrrblones. Chemically it is entirely different from the benzodiazepines, but it acts as a benzodiazepine agonist with very high affinity to a subgroup of benzodiazepine receptors or to a special conformation of these receptors. In the present cross-over study, 33 out-patients with a diagnosis ot neurotic anxiety were treated with suriclone (mean dose 2 mg/day) and diazepam (25 mgiday) in two 6-week periods. Both drugs had a significant anxiolytic effect, but diazepam appeared to have a better effect within the first 2 weeks of treatment. On the other hand, the suriclone effect showed a tendency to increase over time in contrast to the effect of diazepam. Suriclone and diazepam had a different side effect profile: suriclone produced mainly dizziness, while diazepam caused sedation. It is suggested 1) that the observation of less anxiolytic effect of suriclone reflects the special affinity of this drug to a subgroup or a subconformation of the benzodiazepine receptor, and 2) that suriclone, in spite of the tendency to lower anxiolytic effect than diazepam, may be of clinical therapeutic relevance due to a lower risk of abuse and tolerance during long-term treatment, and perhaps less respiratory depression and alcohol interaction. 0 Anxiety. suriclone. diazepurn, benzodiu- zepine.

O v e r l q e , dr. med. Jes Gerlach, Sct. Huns Hospital, ufd . 2, DK-4000 Roskilde.

Suriclon er et nyt angstdaempende praparat, et cyclopyrrolon-derivat, der kemisk er vidt forskelligt fra benzodiazepinerne (se Fig. 1). Trods den kemiske forskel har praeparatet mange farmakologiske egenskaber faelles med benzodiazepinerne. Siledes har suric- Ion stor affinitet ti1 benzodiazepin-recepto- rer; det kan haemme 3H-flunitrazepambin- ding betydeligt kraftigere end diazepam (1,2), og det er aktivt i de adfaerdsmaessige tests, der karakteriserer benzodiazepiner og andre anxiolytika ( 3 ) .

S U R I C L O N E D I A Z E P A U

Fig. 1 . Kemisk struktur af suriclon og diazepam

PA den anden side er der forskelle mellem suriclon og benzodiazepiner: Suriclon synes siledes at binde ti1 en subpopulation eller en specie1 konformation af benzodiazepin- receptoren. Denne antagelse bygger b1.a. p i den observation, at suriclons binding ti1 ben- zodiazepin-receptoren - i modsaetning ti1 benzodiazepiners binding - ikke oges af GABA, klor eller barbiturater og kun i meget ringe grad reduceres af ccfotolabel- ling. af benzodiazepin-receptoren (2,4,5,6). Disse observationer tyder p i , at cyclopyrro- loner og benzodiazepiner har en lidt forskel- lig effekt p i benzodiazepin-receptoren og dermed p i den farmakologiske effekt, der via GABA-receptor og kloridkanal medie- res af disse receptorer.

Suriclon kan, som benzodiazepiner, anta- gonisere visse effekter af neuroleptika (stig- ning i striatal homovanillinsyre (HVA), uden i sig selv at have effekt p i HVA (7). Praparatet har endvidere vist sig at have

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y Fr

eie

Uni

vers

itaet

Ber

lin o

n 11

/05/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

446 J . Gcrlach er a1

mindre alkoholpotentierende effekt end benzodiazepiner, og der er ikke fundet tole- ransudvikling ved gentagen indgift av suric- Ion i forskellige farmakologiske tests (8).

Formil Form6Iet med den foreliggende underso- gelse var at vurdere terapeutisk effekt og bivirkninger af suriclon sammenlignet med diazepam i behandlingen af neurotisk angst. Udover det praktisk terapeutiske aspekt var det hensigten at belyse, hvorvidt de oven- naevnte farmakologiske differencer mellom suriclon og diazepam ville afspejle sig i effekten p i psykiske funktioner. Med hen- blikk p i at afdaekke s% s m i forskelle som muligt blev der anvendt et cross-over-de- sign.

Materiale og metode Patientselektionskriterier : Patientpopulationen bestod af angstneuro- tiske patienter, som var henvist ti1 praktise- rende psykiater, og som opfyldte folgende kriterier: 1) en angstneurose i henhold ti1 FDA (Food and Drug Administration) kri- terier (9); 2) en totalscore p i mindst 18 p i Hamiltons Anxiety Rating Scale (10); 3) depressionsscore p i max 2 (skala fra 0 ti1 4); 4) alder mellem 18 og 65 Br. De vzsentligste eksklusionskriterier var somatisk sygdom, psykose eller graensepsykose, karakterinsuf- ficiens og medicin/alkoholmisbrug. Infor- mert samtykke skulle foreligge.

Design og medikation Undersogelsen gennemfortes dobbelt-blindt og efter cross-over princippet. Efter 1 , om muligt 2, ugers placeboperiode fik patien- terne enten suriclon eller diazepam i 6 uger. Efter en nedtrapning p i 1 uge fik de igen placebo i 1-2 uger, hvorefter de blev behandlet med det alternative testpraparat i

6 uger, efterfulgt af 1 uges nedtrapning og en 1-2 ugers placeboperiode.

Der blev anvendt identisk udseende tab- letter indeholdende enten 0,75 mg suriclon eller 10 mg diazepam. Begyndelsesdosis var 1/2 tablet 2 ganger daglig. Indenfor de forste 4 uger kunne dosis oges/justeres ugentlig med henblik p i optimal effekt (max 4 tablet- ter dagligt). De sidste 2 uger skulle dosis s i vidt muligt holdes konstant. Der mitte ikke gives andre psykofarmaka.

Evaluering Behandlingseffekten blev vurderet ved hjzlp av rating scales hveranden uge under aktiv behandling (uge 0 , 2 , 4 og 6) og ugent- lig under placeboperioderne for og efter aktiv behandling. De anvendte rating scales var Hamilton Anxiety Rating Scale (10) og Clinical Global Impression Scale (0-4). Endvidere udfyldte patienterne selv Spiel- bergers ((State-Trait-Anxiety-Inventory,, (1 1) og en ccVisual Analogue Anxiety Scale. (resultaterne fra de to sidstnaevnte e r endnu ikke bearbejdet). Bivirkninger blev registre- ret ved, at patienter blev spurgt, om behandlingen p i nogen mide havde voldt dem ubehag. Der blev udfyldt en Somatic Complaints Questionnaire (en kombination af angstsymptomer og bivirkninger), og ti1 sidst i undersogelsen skulle patienterne vurdere, hvilken af de 2 behandlinger (A eller B) , de foretrak. Endelig blev der for og ved afslutningen af de aktive behandlingsfa- ser taget blodprover ti1 kontrol af haematolo- giske, renale og hepatologiske funktioner.

Statistik De demografiske data blev analyseret for potentielle differencer mellem de 2 grupper ved hjalp af Student’s test (k0n. alder, syg- domsvarighed). Resultaterne fra de for- skellige rating scales og blodtryksmilinger blev bearbejdet ved en variansanalyse for overkrydsningsforssg, den globale praefe- rence med fortegnstest.

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y Fr

eie

Uni

vers

itaet

Ber

lin o

n 11

/05/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

Resultater Patientkarakteristika og ndrop-outs,) : 33 patienter opfyldte indgangskriterierne og indgik i undersogelsen. 24 (21 kvinder, 3 maend) gennemforte undersogelsens 2 behandlingsperioder og 3 placeboperioder. Deres gennemsnitlige alder var 41 i r (range 25-59) og den gennemsnitlige sygdomsvarig- hed 5 i r (range 1/2-30 i r ) . Halvdelen (12 patienter) blev forst behandlet med suriclon og derefter med diazepam, mens den civrige halvdel fik praeparaterne i den modsatte raekkefolge. Der var ingen signifikante for- skelle mellem de to grupper med hensyn ti1 demografiske data (alder, kon og sygdoms- varighed) og symptomintensitet (se Fig. 2). Der var heller ingen forskel med hensyn ti1 placeboperiodernes laengde (data ikke vist).

9 patienter faldt fra, 7 p i grund af util- strekkelig terapeutisk effekt ( 5 under suric- Ion og 2 under diazepam), en p i grund af spontan remission under fase 1 (diazepam) og en p i grund af behandlingskraevende depression, udviklet efter fase 1 (suriclon). Der var ingen signifikant forskel med hen- syn ti1 demografiske data og sygdomsintensi- tet mellem de 9 frafaldne patienter og de 24, der gennemf~rte underscigelsen.

f I ?

Fig. 2. Totalscore pa Hamiltons angstskala for de to patientgrupper. I uge 6-7 blev dosis af aktiv medicin gradvist reduceret og erstattet av placebo. Scorereduk- tionen fra uge 0 ti1 uge 6 var i alle 4 behandlingsfaser signifikant (P<0.05). Ved sammenlaegning af alle 24 patienter fandtes en signifikant forskel mellem suriclon og diazepam for uge 2 (Pt0.01), men ikke for uge 4 (P=0.09) og uge 6 (P=0.27) .

Surrdon 08 diazepam 447

Medicindoser Den gennemsnitlige dogndosis ved slutnin- gen af behandlingsperioderne var henholds- vis 2 213 tablet = 2 mg suriclon (range 0,75- 3,O mg) og 2 1/2 tablet = 25 mg diazepam (range 10-40 mg).

Terapeutisk effekt Fig. 2 viser forlobet af totalscore p i Hamil- tons Anxiety Rating Scale for de to patient- grupper i de to behandlingsfaser (suriclon- diazepam og diazepam-suriclon). Som det ses af figuren, indtridte der et markarit fald i symptomintensiteten i alle aktive behand- lingsfaser (P<0.05). Det ses dog, at der i begge faser var en tendens til, at score- reduktionen var mindre under suriclon end under diazepam. Ti1 gengzld synes suriclon at forirsage et mere jaevnt og vedvarende fald i symptomintensiteten under samtlige h ugers behandling, mens diazepameffekten opnis hurtigere for derefter at forblive uaendret eller miske aftage en smule. Dette fremgAr ogsi af p-vaerdierne for forskellen mellem totalscore under henholdsvis suric- Ion- og diazepambehandling (se tekst ti1 Fig. 2). Den globale vurdering viste samme ten- dens (data ikke vist).

Patienternes praeference viste ingen signi- fikant forskel, men en tendens i retning af bedre effekt af diazepam: 12 patienter fore- trak diazepam, 7 suriclon; 5 var indifferente. Dette svarede ogsi ti1 resultaterne fra 7 drop-out patienter, der gennemfcirte e n behandlingsfase, men havde insufficient effekt i den anden. 5 af disse foretrak diaze- pam (faldt fra i suriclonfasen, heraf 1 i fase 1 og 4 i fase 2). mens 2 foretrak suriclon (faldt fra under diazepam, begge i fase 1).

Suriclon syntes at have mere kortvarig effekt end diazepam. Flere patienter angav siledes, at effekten svandt 5-6 timer efter tabletindtagelsen. og de havde det dirligt om morgenen, 8-10 timer efter sidste medi- cinindtagelse. Disse problemer var mindre udtalte for diazepam.

Efter seponering af bade diazepam og suriclon vendte symptomerne tilbage i uaendret form. Nogen abstinenslignende

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y Fr

eie

Uni

vers

itaet

Ber

lin o

n 11

/05/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

448 J . Gerlach et al

aggravering kunne ikke pivises for nogen av praeparaterne.

Bivirkninger Bivirkningerne er vist i Tabel 1. Svimmel- hed sis hos 9 suriclon-behandlede patienter mod 2 diazepam-behandlede. Sedation fore- kom . hos S suriclonbehandlede patienter (registreret i alt 8 gange) og hos 9 diazepam- patienter (registreret i alt 8 gange). En enkelt patient, en 41-Arig kvinde (vagt SO kg), fik hukommelsesproblemer og perio- disk amnesi efter suriclon 0,75 mg 2 gange dagligt mens diazepam ikke fremkaldte noget sidant, men lettere sedation.

Resultaterne fra ccsomatic Complaints Questionnairer kan ikke uddybe Tabel 1. Langt de fleste items fra denne skala var neurotiske symptorner, der aftog med den medikamentelle behandling og siledes ikke kunne betragtes som bivirkninger.

Der sis ingen signifikante rendringer i vzgt eller blodtryk. Der var ingen korrela- tion mellem blodtryk og svirnmelhed. Labo- ratorievardier forblev alle inden for de nor- male granser.

Tabel 1. Bivirkninger rapportert mindst en gang (N =33).

antall patienter

Suriclon Diazepam

Svimrnelhed 9 2 Sedation 5 9 Koncentrations- vanskeligheder 2 2 Hovedpine 1 2 Kvalrne 2 0 ODkastnine 1 0

D is kussion I en undersogelse som den foreliggende, hvor det drejer sig om at vurdere en mulig beskeden difference mellem to anxiolytiske prreparater, er cross-over designet et hen- sigtsmressigt undersogelsesprincip. Den samme patient kan bedre registrere en mulig forskel mellem to prreparater end to for- skellige patienter. En forudsaetning for en

statistisk udnyttelse af cross-over designet er imidlertid, at der ikke er hverken sikaldt carry-over effekt eller periode effekt. Dette var ikke tilfaeldet i den foreliggende under- sogelse.

Hovedresultatet af undersagelsen var, at suriclon (0,75-3 mg/dag, gennemsnitlig 2,O rng) havde angstdrempende effekt i behand- lingen af angstneurotiske patienter, men at denne effekt i de f0rste 2 behandlingsuger var signifikant mindre end effekten av diaze- pam (10-40 mg/dag, gennemsnitlig 25 mg). Bide resultaterne fra de 24 patienter, der genemfarte undersGgelsen, og de 9, der faldt fra, peger i den retning. I andre under- sogelser er effekten af suriclon ikke fundet signifikant forskellig fra lorazepam (12) og clorazepat (13), men der blev ikke benyttet cross-over design i disse undersogelser.

Suriclon synes at give lidt mindre sedation end diazepam, men fremkalder ti1 gengald mere svimmelhed. Andre kliniske underso- gelser har fundet en tilsvarende forskel mel- lem suriclon og andre benzodiazepiner (12,13). Det er et endnu ubesvaret spargs- mil , om suriclons tendens ti1 mindre anxio- lytisk effekt kan relateres ti1 en samtidig forekommende, mindre tendens ti1 seda- tion.

Ti1 trods for at suriclon miske har lidt mindre anxiolytisk effekt end diazepam og fremkalder mere svimmelhed, er det ikke utaenkeligt, at dette prreparat kan finde tera- peutisk anvendelse som et nyttigt anxiolyti- kum, placeret et sted mellem benzodiazepi- ner og neuroleptika. Specielt i langtidsbe- handlingen, hvor der ved benzodiazepinbe- handling er risiko for bide rnisbrug og tole- ransudvikling (aftagende effekt), kan et prreparet som suriclon vise sig at vare vaerdi- fuldt. Af andre fordele skal nrevnes: 1) den mindre sederende effekt, 2) en mindre respirationsdampende (apnofremkaldende) effekt (Wildschi~dtz, G., personlig medde- lelse) og 3) en mindre risiko for interaktion med alkohol (8). Der kraeves dog yderligere undersogelser ti1 verificering af disse poten- tielle fordele ved suriclon.

Sorn nzvnt i introduktionen har suriclon

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y Fr

eie

Uni

vers

itaet

Ber

lin o

n 11

/05/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

Suridon OR diazepam 449 Petersen EN. Benzodiazepine receptor ligands with positive and negative efficacy. Neuropharm

Trifiletti RR, Snyder SH. Anxiolytic cyclopyrrolo- nes zopiclone and suriclone bind to a novel site linked allosterically to benzodiazepine receptors. Molecular Pharmacology 1984: 26: 458-69. Zundel JL, Blanchard JC, Julou L. Partial chemi- cal characterization of cyclopyrrolones (('H) suriclone) and benzodiazepines (('H) flunitraze- pam) binding site: differences. Life Sciences 1985;

Borieau A, Stutzmann J-M, Garret C, Julou L, Blanchard J-C. Suriclone. a new anxiolytic of the cyclopyrrolone familiy: evidence for possible inter- ference with GABAergic systems. Europ Journ Pharm 1984; 104:139-44. Dreyfus JF. 31.264 RP - Suriclone scientific information. Rhone-Poulenc 1982. Crout JR, Finkel MJ. Guidelines for the clinical evaluation of antianxiety drugs. U.S. Department of Health, Education, and Welfare 1977. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Brit Psychology 1959; 32: 50-5. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. STAI. manual for the state-traitanxiety-inventory. Palo Alto 1970. Gotfryd MA. A double blind comparative study of suriclone, lorazeparn and placebo. Clin Neuro- pharm 1984; 71626-267. Rhone-Poulenc. Suriclone. Summary of clinical work. Internal report 1984.

1983; 22: 1451-57.

36:2247-55.

stor affinitet ti1 benzodiazepinreceptorkom- plekset, omend det ser ud ti1 , at suriclon kun binder sig ti1 en subgruppe af disse receptorer eller ti1 en specifik receptor-kon- formation. Denne specielle bindingsevne r n i antages at vare forbundet med en let afsvaekket anxiolytisk og mindre sedativ effekt sammenlighet med diazepam, men muligvis ogsi rned fordele som nrevnt oven- for. Denne iagttagelse vil vare af vaerdi med henblik pA udviklingen af fremtidige anxio- lytiskehedative psykofarmaka.

Litteratur 1. Blanchard JC, Boireau A, Garret, Julou L. In vitro

and in vivo inhibition by zopiclone of benzodia- zepine binding to rodent brain receptors. Life Sci

2. Blanchard J-C, Julou L. Suriclone: A new cyclo- pyrrolone derivative recognizing receptors laheled by benzodiazepines in rat hippocampus and cere- bellum. J. Neurochem 1983; 40: 601-7.

3. Garret C, Bardone MC, Blanchard JC, Stutzmann JM, Julou L. Pharmacological properties of sup- roclone, a new cyclopyrrolone derivative. Clin Neuropharm 1984;7:632-3.

4. Braestrup C, Nielsen M, Honore T. Jensen LH,

1979; 24:24 17-20.

5 .

6.

7.

8.

9.

10

11

12

13

Jes Gerlach, overlxge, dr.med., Sct. Hans Hospital, afd. 2, DK-4000 Roskilde og Lxgehuset. Bsterbrogade 62, DK-2100 Kebenhavn 8. lens Knud Chrisfensen, overlcge, K.A.S. Herlev, psykiatrisk konsultation, DK-2730 Herlev. Torben-Lars Rosted Christensen, praktiserende psykiater, Ridhuspladsen 5 5 , 2., DK-1550 Kobenhavn V. Jmrgen Elley, overlsge, T ~ n d e r Sygehus, DK-6270 Tonder. Peter Stigaard Jensen, praktiserende psykiater, Vestergade 18. 2.. DK-4600 K ~ g e . Steen B$rn Larsen. piaktiserende psykiater, Vestergade 18, 2., DK-4600 Koge. Cand.pharrn. Grethe Jakobsen, Rhone-Poulenc, Danmark har i vssentlig grad bidraget ti1 undersogelsens tilrette- Isggelse og ti1 bearbejdelsen af indsamlede data.

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y Fr

eie

Uni

vers

itaet

Ber

lin o

n 11

/05/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.