SEDIAAN SUSPENSIOleh : Tristiana Erawati M.2013 - 2014

Colloids :Ukuran partikel 1 nm 1 mTidak mengendap karena gerak brownUkuran partikel > 1 mMengendapSediaan Suspensi :Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih bahan aktif padat (tidak larut) yang terdispersi dalam medium cair (umumnya air)

Pembagian Sediaan Suspensi Berdasarkan Cara Penggunaan Oral Aqueous Suspensions Dry Syrup/ For Oral Suspensions/ Reconstituable Suspensions Topical Suspensions

Pasien sulit menelan obat bentuk tablet, kapsulBahan aktif sukar larut dalam airBahan aktif bentuk terlarut berasa pahitLebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarutLebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsulAlasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi

Karakteristik fisik suspensi yang baik :Tetap homogen dalam waktu tertentu Endapan yang terbentuk mudah diredispersi Viskositas cukup (terlalu tinggi sulit dituang, terlalu rendah cepat mengendap dosis homogen) Partikel harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang halus, akseptabel bebas dari gritty texture (berpasir)Sediaan SUSPENSI yang bermutu stabil, efektif, aman, akseptabel

Homogenitas dosisProses pengendapanTidak terjadi pemadatan endapanProses agregasi partikel suspensiKemudahan pendispersianMenutupi bau dan rasa yang tidak enakFaktor yang diperhatikan pada formulasi sediaan suspensi :Penyusunan formula sediaan suspensi dengan pembawa air, melibatkan teori teori: wetting surface tension zeta potential agregasi dan caking Floculant Pengendapan Rheoligy

LANDASAN TEORI :1. WETTINGPembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusir-an udara pada permukaan partikel oleh cairanGambar : Spreading wetting

2. CRITICAL SURFACE TENSION (CST):CST cairan CST partikel padat spreads readilyBahan yang memiliki CST < 30 dynes/cm2 memerlukan wetting agent CST beberapa serbuk : Sulfadiasin33 Aspirin32 Asam salisilat31 Sulfur30 Magnesium stearat22

Contact angle

Tetesan cairan berhenti diatas bahan padat hasil kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairansurface tension dari zat padat interfacial tension antara cairan dan zat padat. Cos = 1 pembasahan sempurna Proses pembasahan terjadi : - penurunan tegangan permukaan cairan - penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat

CARA MENGETAHUI BAHAN AKTIF MEMERLUKAN PEMBASAHSERBUK DITETESI AIR

2. SERBUK DITABURKAN DIATAS PERMUKAAN AIR

++++++++++++------------------aabbccddGambar : electrical double layer pada permukaan antara dua faseBila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersi deflocculatedSebaliknya bila zeta potential relativ rendah < 25 mV, partikel bergabung flocculated3. ZETA POTENTIALElectrical charges, terbentuk karena pada permukaan zat padat terjadi: - ionisasi - adsopsi molekul surfaktan - adsorpsi elektrolit yang terlarut

4. AGGREGATION and CAKINGSuspensi secara termodinamik tidak stabil, bila lama tidak dikocok partikel agregasi, mengendap, dapat cakingCaking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas mediumdiatasi dengan flokulasi partikel bergabung dalam ikatan yg lemah & longgar, cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersi

5. FLOCCULANTFungsi flokulan menurunkan electrostatic repulsive force atau menambah interparticle attractionFlocculating agent:Elektrolit;Valensi ion meningkat Efisiensi agregasi (ion trivalen > divalen > monovalen)SurfaktanPolimerSurfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau pembalikan muatan penurunan zeta potentialFenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorbenOver-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan penampilan sediaan controlled flocculation

6. PENGENDAPAN (Sedimentation)Hukum Stoke : d2 ( o ) g V = ------------------- 18V = sedimentation velocityd = particle diameter = particle densityo = medium densityg = gravitation constant = viscosity of continuous external phase

Ukuran partikel (bahan padat yang tidak larut) tidak homogen CakingSuspensi homogen Awal pengendapan

Pseudopastic : Shearing stress meningkat hambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer (koloid, larutan polimer)Plastic : Pada shearing stress yang rendah tidak mengalir, sampai shearing stress sama atau lebih besar dari yield valueThixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikanDilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing stress7. RHEOLOGYPemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaanSuspensi non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan)

TAHAPAN FORMULASI SEDIAAN SUSPENSI Praformulasi Pembuatan Evaluasi

PRAFORMULATIONPada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif

Organoleptiskonstanta ionisasikemurniansifat kristal dan polimorfukuran partikelstabilitas kimia dan fisikabentuk dan surface areastabilitas padat dan dalam airmuatan staticdensitas absolut dan bulkkelarutanhygroskopisitaskecepatan melarutflow abilitykoefisien partisi koefisien partisiexcipient compatibility

FORMULASI SUSPENSIA. KONTROL UKURAN PARTIKELUkuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5m gritty texture

Ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu.

Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh kristal

B. BAHAN TAMBAHANPertimbangan pemilihan bahan tambahan Jenis bahan tambahanDISPERSING AGENT : wetting agent, deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte Compatibility with the drug Stability at a specific pH and temperature Compatibility with other adjuvant Cost

Surfaktan : Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate (docusate sodium) Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)

Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1% oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span) topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium sulphosuccinate

surfaktan yang sesuai sebagai wetting agent memiliki HLB 7-9 Kerugian surfaktan : foam, deflocculated systemWETTING AGENT Solvent (dapat sbg wetting agent) : alkohol, gliserin, propilen glikol, polietilen glikol

Efek surfaktan terhadap tegangan permukaan dan sudut kontak

Concentration(m X 106)SL1.060.1120o3.049.8113o5.045.1104o8.040.689o10.038.680o12.037.971 o15.035.063o20.032.454o25.029.550o

Perhatian pada pemilihan surfaktanCompatibleShould be used in minimum amount necessaryExcessive amount may lead to foaming, solubilization, unpleasant taste and odorAcasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layer

Kerugian : deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah Hydrophilic colloids :

Deflocculating or true dispersing agentPolymerized organic salts of sulfonic acid (aryl-alkyl) polyelectrolyte (kurang aman untuk penggunaan internal)Yang banyak digunakan : lecithinProtective colloidIncrease strength of double layer through hydrogen bounding, reduce molecular interaction aid in dispersion

Inorganic electrolyteMurah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolitContoh : trisodium phosphate aluminum potassium sulfate (alum) aluminum chloride sodium chloride

2. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERSHydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecular menghambat pergerakan air Vinkositas meningkat hambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkatHydrocolloids (4 katagori), penggunaan sbg suspending agent tunggal atau kombinasi

Ideal suspending agent :

It should produce a structured vehicleIt should have high viscosity at low shearIts viscosity should not be altered by temperature or on aging4. It should be able to tolerate electrolytes and should be applicable over a wide pH range5. It should exhibit yield stress6. It should be compatible with other formula excipients7. It should be nontoxic

Alginate, (alginic acid)Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat Starch/amilumb. Water-soluble cellulose ( cellulose derivate) : Methylcellulose (Celacol) Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250) Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize)a. Polysaccharides and gums : Microcrystalline cellulose (Avicel)

BentonitePenggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion VeegumKonsentrasi penggunaan 5%, stabil pada pH 3.5-11Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar. HectoriteMirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroralc. Hydrated silicate (clays) :

d. Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic PolymerSintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose Penggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11 viskositas tinggie. Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil)Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous

3. BUFFERS (DAPAR)Alasan penggunaan dapar : Bahan aktif (asam atau basa lemah) ; sifat fisikokimia, efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannya Demikian juga : organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agentDapar bentuk garam flocculating agent

Kriteria pemilihan dapar :Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakanHarus aman secara biologisTidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau efektifitas sediaanTidak mengganggu, flavor, fragrance atau warna sediaan

Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasiDapar Rentang pH efektifNH4Cl8,5 10,5Diethanolamine 8 10 Triathanolamine6 8,5Boric 8,5 10,5Carbonic5,5 7,5 and 9,5 11,5Phosphoric1 3 ; 6 8,5 and > 11Glutamic2 5,5 and 8,5 10,5Succinic3 7Malic2,5 6Tartaric2 5Glutaric3,5 6,5Aconitic1,8 6,3Citric2 6,5Acetic3,8 6Benzoic3,2 5,2Lactic3 5Glyceric2,5 4,5Gluconic2,6 4,6

4. HUMECTANTS AND CO-SOLVENTUntuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam suspensi mencegah cap lockingCo-solvent meningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar (pengawet, antioksidan, flavor, fragrance)Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solventYang sering digunakan, alkohol, propilenglikol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol

5. PRESERVATIVESSediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella speciesMikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaanPerubahan sifat fisika-kimia pada sediaan : Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH

Pengawetan diperlukan dlm sediaan suspensi karena:Mengandung karbohidrat dan solvent yang polarAda sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah, peralatan, komponen bahan pengemas, operatorSelain ditambah pengawet fabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPsFaktor yang mempengaruhi efektifitas pengawet:Kelarutan dalam airPartisi dalam fase polar dan nonpolarDisosiasi pada perubahan pHInteraksi dengan bahan lain dalam formula

Kombinasi pengawet beberapa jenis mikroba dlm sediaan Riwayat bahan yang sama atau miripRute penggunaanDesain kemasanFrekuensi penggunaanProses fabrikasiLama penyimpanan alkohol asam ester ammonium kuarterner derivat fenol donor formaldehid Jenis pengawet : Pedoman pengawetan:

6. SEQUESTRANTSChelating agent mengikat logam bebas dalam sediaan Contoh chelating agent:asam dan Na EDTAasam sitratasam glutamikLogam bebas katalis reaksi oksidasi

7. ANTIOXIDANT Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasiOksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dllBeberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen) dapat dikatalisa oleh ion2 logamAnti oksidan : larut air dan larut minyak

Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan

Larut airLarut minyakNa-bisulfitNa-metabisulfitNa-thiosulfatThioglyserolThioureaCystein HClAsam askorbatButylated hydroxy anisole (BHA)Butylated hydroxy toluene (BHT)Propyl gallateTocopherolHydroqunone

Tidak toksikTidak mengiritasiTidak menimbulkan sensitisasiEfektif pada konsentrasi rendahTidak berbauTidak berasaTidak berwarnaStabil pada rentang pH yang luasDapat tercampurkan dengan formulaHasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasiUntuk meningkatkan efektifitas kombinasi dengan chelating agent atau asam lemahPersyaratan antioksidan yang ideal :

8. COLORING AGENTTujuan pemberian warna :Estetika sesuai keinginan pasarIdentitas produkHal yg perlu diperhatikan :Dye dan pewarna organik oksidasi, hidrolisa, fotolisisKelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pHSuspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external colorUndang-undang dinegara tertentu

9. FRAGRANCETujuan penggunaan :Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enakestetikaSifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug ester-fragrance >< pH tinggiPenggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 %Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and errorUmumnya fragrance bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain

PREPARATION OF SUSPENSION

Drug dispersionPreparation of structure vehicle and addition of drugAddition of other formula adjunctsDeaeration, followed by making up to final volumeHomogenizationIn-process testingTransfer and fillingPreparation of suspensions on laboratory or small pilot batch

Drug dispersionUntuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa dilewatkan colloid mill pembasahan optimalAlkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap awal pendispersian partikel membantu penetrasi pembawa kedalam massa serbukAtau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin mengandung wetting agent

Preparation of structure vehicle and addition of drug dispersionstructure vehicle : aqueous solution of suspending agent ; hydrocolloid, polysaccharide, clay atau kombinasinyaKunci pembuatan yang cepat dari pembawa dispersi homogen hydrocolloid atau clay dalam air, Umumnya medium hangat dapat menghydrasi hydrocolloid atau clay lebih cepatLarutan dari hydrocolloid atau bahan aktif dapat dibuat dalam waktu yg singkat bila hydrocolloid kering terdispersi sebaik-baiknyaProses hydrasi clay lebih lama

Sesudah structure vehicle terbentuk bahan aktif ditambahkanMetode pendisperdian hydrocolloid atau clay :a. High shear mixing : Dispersi yg baik dapat diperoleh dgn high shear mixer membentuk vortex Serbuk hydrocolloid ditaburkan perlahan-lahan pada permukaan/dinding vortex tiap granul terbasahi. Penambahan serbuk harus sudah seluruhnya sebelum kekentalan merusak vortex dan mulai memasukkan udara kedalam sistem (atau dpt juga digunakan sistem rotor-stator)

b. Use of an Eductor : Dispersi terbaik dari hydrocolloid bisa didapatkan dgn menggunakan funnel and mixing eductor.

Air secukupnya dimasukkan kedalam tangki yang dilengkapi high-shear mixer. Mixer dihidupkan hydrocolloid dituangkan kefunnel yg melekat pada lubang diatas tangki sementara air bergerak. Pada proses ini tiap-tiap partikel dibungkus oleh air sebelum mencapai permukaan air didalam tangki mencegah hydrocolloid mengapungc. Dry mix dispersion ; biasanya formula mengandung bahan larut air a.l. asam sitrat, dicampurkan terlebih dahulu dgn hydrocolloid kering untuk membantu dispersi tambahkan perlahan-lahan kedlm air dengan high-shear mixing dispersi hydrokolloid tercapai dlm waktu singkat

Bahan tambahan lain spt chelating agent, antioxidant, humectan, preservative, color, fragrance - langsung ditambahkan kedlm pembawa atau - dilakukan presolubilized dlm cosolvent yg tepat Waktu dan suhu pencampuran tgt sifat fisika-kimia Fragrance ditambahkan terakhir dan suhu sudah dingin3 Addition of other formula adjunct :4. Deaeration, followed by making up to final volume Tiap bacth diproses melewati deaerating equipment sblm diadkan.Suspensi dgn udara yg terjebak dlm jumlah besar tidak aseptabel secara farmasetik mempengaruhi sifat reologi, dosis, warna, BJ, volume

Hal-hal yg hrs diperhatikan pada pembuatan suspensiPemanasan terlalu lama air menguapPengadukan dan pemanasan berlebihan depolimerisasi hydrocolloid, hydrolisis pengawetMenaati dengan ketat GMPsGMPs validasi proses karakteristik sediaan meliputi : penampakan, pH, BJ, viskositas, ukuran partikel, volume sedimentasi dan zeta potensial dllValidasi proses meliputi : kecepatan dan lama pengadukan dll

5. HomogenizationTerakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi6. In-process testingSebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi untuk menjamin kualitas dari produk7. Transfer and fillingSediaan dipindahkan ke storage /holding tank untuk pengisian sesudah memenuhi in process spesification.Sediaan tidak mengalami perubahan kimia, fisika dan mikrobiologi setelah proses pemindahan dan pengisian

Syrup filling & packaging line machine

Mixing, carbonating and bottle filling equipment CMF Fully automatic mixing and carbonating, semi automatic filling equipment designed for small scale production (of carbonated or other type of gas saturated beverages) and packaging into a wide range of containers including glass bottles, PET bottles or cans.

EVALUATION OF A SUSPENTIONSediment parameterEase of redispersibilityRheological measurement and viscosityZeta potential measurementParticle size measurementCentrifugationpH measurementDensity measurementDissolutionPreservative efficacy test Safety test

1. Sediment parameter Vu F = ------ X 100 Vo

F = sedimentation volume Vu = volume of sediment Vo = volume of suspension before settling

Kurva F vs waktu (menit atau hari dll) prediksi cukup waktu homogen dan tidak terjadi cakingSedimentation volume:

Degree of flocculation : F = --------- FF = sedimentation volume of the deflocculated suspensionMenyatakan peningkatan volume sedimentasi akibat flocculasi, = 5.0 volume sedimentasi dlm keadaan flucculasi lima kali dari keadaan deflocculasi

2. Ease of redispersibility Stanko and Dekay : 100 ml suspension (wadah silinder) diputar 360o, 20 rpmJumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan Dekay and Lesschaft : kocok 90o arcWaktu/jumlah pengocokan yg diperlukan tidak ada endapan

3. Rheological measurement and viscositySingle rate of shear viscosityMore then one rate of shear rheological behavior4. Particle size measurement mocroscopic or coulter counter deteksi adanya pertumbuhan agregat/kristal perubahan sedimantation rate, ease of redispersibility, caking, efficacy5. pH measurementpH meter adjust bila perlu6. Density measurementpicnometer suhu tertentu

************************************************************