Suomen

hematologiyhdistys

(SHY)

Hyväksytty Infektiot ja immuniteetti ryhmän kokouksessa 29.5.2019

Voimassa 31.12.2021

SUURTEN GRANULAARISTEN LYMFOSYYTTIEN LEUKEMIA, LGL-LEUKEMIA

Sisällysluettelo SUURTEN GRANULAARISTEN LYMFOSYYTTIEN LEUKEMIA, LGL-LEUKEMIA .............................................. 1

LGL-leukemia.............................................................................................................................................. 2

Yleistä: .................................................................................................................................................... 2

Taudinkuva ............................................................................................................................................. 2

Diagnoosi ................................................................................................................................................ 3

Diagnostiset kriteerit .......................................................................................................................... 3

Diagnostiset tutkimukset: .................................................................................................................. 4

LGL- lymfosytoosin erotusdiagnoostiikka .......................................................................................... 5

HOITO ..................................................................................................................................................... 6

Hoidon indikaatiot .............................................................................................................................. 6

Ensilinjan hoito ................................................................................................................................... 6

Toisen linjan hoito .............................................................................................................................. 6

Kolmannen linjan hoito ...................................................................................................................... 7

Seuranta ja vastearvio ............................................................................................................................ 8

Oireettomat potilaat/ilman hoitoa seurattavat: ................................................................................ 8

Hoitoja saavat potilaat: ...................................................................................................................... 8

Vastearvio: .......................................................................................................................................... 8

2

LGL-leukemia

Yleistä:

Noin 2-5 % kypsien lymfosyyttien leukemioista

ICD-10 C91.7 Muu lymfaattinen leukemia

ICD-0 9831

WHO2016-luokitus: CD8+ T-cell large granular lymphocytic leukemia, T-LGL leukemia Harvinaisempi NK-soluinen muoto, Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells,

CLPD-NK

Syntymekanismi on tuntematon, mutta noin 40-50%:lla LGL-leukemiapotilaista on todettu aktivoiva pistemutaatio STAT3-geenissä

Taudinkuva

Yleisin sairastumisikä on 45-75 vuotta

Yhtä yleinen miehillä ja naisilla

Taudinkulku on rauhallinen, ja potilaiden mediaanielinikä on yli 10 vuotta

Noin 2/3 potilaista tarvitsee jossain vaiheessa immunosuppressiivista hoitoa

Ennuste on yleensä hyvä ja taudin muuttuminen aggressiiviseksi leukemiaksi on erittäin harvinaista

Septisiä infektioita esiintyy noin 10 %:lla potilaista, ja ne ovat yleisin LGL-leukemiaan liittyvä kuolinsyy

LGL-leukemiaan liittyy usein autoimmuunisytopenioita (yl. neutropeniaa) ja muita autoimmuuni-ilmiöitä, kuten nivelreumaa

Oireet ja löydökset1, esiintyvyys suluissa

Noin 20-30% potilaista on oireettomia diagnoosivaiheessa

Liitännäissairaudet

Nivelreuma (10-30%), Feltyn oireyhtymä

Autoimmuunisytopeniat (PRCA, aplastinen anemia, AIHA, ITP)

Benignit, kloonaaliset B-solupoikkeavuudet (10%)

SLE, skleroderma, muut sidekudossairaudet, inkluusiokappalemyosiitti

harvoin (<5-10%): MDS, myelooma, endokrinopatia, PNH, PAH

Sytopeniat:

neutropenia (50-80%)

anemia (30-50%)

trombosytopenia (20%)

Neutropeniaan liittyvät toistuvat bakteeri-infektiot:

tavallisia infektiofokuksia ovat iho, nenänielu, perianaalialue

Yleisoireita (20-30%): väsymys, kuumeilu, painonlasku

Perna lievästi suurentunut (20-50%)

lievä hepatomegalia (<20%)

Lymfadenopatia harvinainen

3

Diagnoosi

Diagnostiset kriteerit

Virallisia kansainvälisiä diagnostisia kriteerejä ei ole

Jos usea seuraavista kriteereistä täyttyy, LGL-leukemia on todennäköinen2

1. Kliininen epäily LGL-leukemiasta sytopenian/autoimmuuni-ilmiön vuoksi (kts. edellinen)

2. Veren morfologisen tutkimuksen perusteella todettu LGL-solujen ylimäärä toistetusti

(absoluuttinen määrä >0.4 x109/L) ja usein myös lymfosytoosi (B-Ly >3.6 x109/L)

>6 kk ajan

3. Veren virtaussytometria-analyysissä todettu CD8+ tai NK-solujen

korostuminen/ylimäärä tai poikkeava antigeeni-ilmentymä

4. Klonaalisuuden osoitus T-LGL-leukemian yhteydessä (B-TCR-D-tutkimus). NK-soluisessä

muodossa klonaliteetin osoitukseen ei ole kliinisessä käytössä olevaa testiä

Diagnoosia tukevat lisäksi

1. Ei ilmeistä syytä reaktiiviselle LGL-lymfosytoosille

2. Luuydinnäytteessä todettu lymfosyyttien ylimäärä/paikalliset lymfosyytti-infiltraatit

3. Sekvensoimalla todettu STAT3-mutaatio

Kliininen epäily: lymfosytoosi, neutropenia, toistuvat infektiot, anemia, autoimmuniteetti (nivelreuma)

Perifeerisen veren sivelyvalmiste: LGL-lymfosyyttejä?

KYLLÄ, >0.4 x109/L

Veren virtaussytometria, TCR-D-tutkimus

Ei osoitettavaa klonaalisuutta, ei vahvaa kliinistä epäilyä LGL-leukemiasta, lievä oirekuva

Reaktiivinen LGL-lymfosytoosi?

Harmaa alue: kliininen oirekuva viittaa LGL-leukemiaan ja TCR-D positivinen,

mutta muut syyt oireiden taustalla ovat mahdollisia

Luuydinaspiraatti (+/-biopsia ja immunohistokemia) mahdollisen LGL-luuydininfiltraation tutkimiseksi ja muiden syiden löytämiseksi

• LGL-LEUKEMIA: Virtaussytometriassakorostuneesti sytotoksia T-soluja/NK-soluja

• TCR-D-tutkimuksessa klonaalinenlöydös

• NK-LGL-leukemia: klonaliteettia ei voida osoittaa rutiinidiagnostiikassa

Muokattu Lamy et al. Blood 2017

Luuydinnäyte ei välttämätön

4

Diagnostiset tutkimukset:

Verikokeet:

TVK,

CRP, La, ALAT, ASAT, AFOS, Bil, LD, Krea, K, Na, Ca-ion

P-RF, S-ANAAb, E-Coomb-O, S-Prot-Fr, S-CMVAb

Ennen immunosuppressiivisen hoidon aloitusta HIVAgAb, HBsAg, HBcAB, HCVAB, harkiten

TbIFNg (ks tarkemmin SHY Latentin tuberkuloosin arvio ja hoito-ohje)

Hematologiset tutkimukset verestä ja/tai luuytimestä

1. Veren LGL-lymfosyyttien määrä

Veren sivelyvalmisteesta (B-Morfo tai BM-MGGFe:n osana) lasketaan LGL-lymfosyyttien

prosenttiosuus lymfosyyttien kokonaismäärästä. Kertomalla tämä prosenttiluku veren

lymfosyyttiluvulla saadaan veren absoluuttinen LGL-solujen määrä. Poikkeavana pidetään

arvoa >0,4-0,5 x109/L (normaalisti 0.2-0.4 x109/L)

2. Lymfosyyttien immunofenotyypitys (B/BM-LyDiKLL):

T-LGL -solujen immunofenotyyppi: TCR-αβ (joskus γδ), CD3+, CD8+, CD16+, CD25-,

CD56-/+, CD57+. Joskus solut ovat CD4+ CD8:n sijaan

NK-LGL -solujen immunofenotyyppi: CD3-, CD16+, CD56+. CD52 on yleensä

positiivinen, mutta ilmentymä saattaa vaihdella

Harvinainen LGL-soluilmiasu on CD4+CD8+ tai CD4-CD8-

3. Veren T-solureseptorigeenien uudelleenjärjestymätutkimus (B-TCR-D) on luotettava jos

veressä on LGL-soluja. Voidaan ottaa vaihtoehtoisesti luuydinnäytteestä.

Lisäksi harkinnan mukaan

4. luuydinaspiraatin morfologia, josta pyydetään laskemaan myös LGL-solujen osuus

Noin 70-80%:lla nähdään luuytimessä lisääntyneesti lymfosyyttejä: yleensä

hajanaisia infiltraatteja

5. Luuydinbiopsia lymfosyytti-infiltraatioasteen määrittämiseksi

6. Luuytimen kromosomitutkimus : G-raitatutkimus; yleensä normaali, ellei mukana ole

oheissairautena MDS

7. STAT3-mutaatiotutkimus: harkitse diagnostiikan tukena epäselvissä tapauksissa

Yleisimmät LGL-leukemiaan yhdistetyt mutaatiot ovat Y640F sekä D661Y/V

Negatiivinen löydös ei poissulje LGL-leukemiaa

TYKSlabin Myeloid Extend-paneelissa 1.10.19 alkaen automaattisesti, ei ole saatavissa

HUS:ssa.

Voidaan tehdä Hematologisessa tutkimusyksikössä LGL-leukemia-perustutkimukseen

liittyen. Yhteys Hanna Rajalaan, hanna.rajala@hus.fi tai satu.mustjoki@helsinki.fi

Potilaalta kysytään halukkuutta osallistua HRUHLAB2-tutkimukseen

(”Veritautien molekylaarinen patogeneesi, altistavat tekijät ja yksilöllistetty

hoito") ja annetaan tätä koskeva tiedote luettavaksi. Suostumus täytyy olla

allekirjoitettuna ennen tutkimusnäytteen ottoa.

Kuvantamistutkimukset

Ylävatsan UÄ (pernan, maksan koko, imusolmukkeet) ja thorax-kuva

5

LGL- lymfosytoosin erotusdiagnoostiikka

Ohimenevä reaktiivinen T/NK-lymfosytoosi

Usein kesto <6 kk (joskus pidempäänkin esimerkiksi kantasolusiirron jälkeen)

Liittyy esim. virustauteihin, autoimmuunisairauksiin tai kantasolujensirron jälkitilaan:

tällöin klonaliteettitutkimus jää useimmiten negatiiviseksi

esim. CMV-infektio

Muut lymfoproliferatiiviset taudit

Esim. KLL, karvasoluleukemia ja leukemisoituneet lymfoomat

Klonaalinen benigni LGL-lymfosytoosi

Ei/vähäisiä oireita,

Vähäiset verenkuvamuutokset

Monoclonal clonopathy of undetermined significance - MGUS

Dasatinibihoitoon liittyy 10-30% potilaista klonaalinen LGL-lymfosytoosi, joka muistuttaa

läheisesti ilmiasultaan LGL-leukemiaa, mutta on benigni ilmiö ja väistyy lääkityksen lopetuksen

myötä

Näkyy ainoastaan 1-3 tuntia lääkkeeoton jälkeen

Terveilläkin ihmisillä voi löytyä oligo- tai monoklonaalisia lymfosyyttipopulaatioita, ja näiden

esiintyvyys kasvaa iän myötä: Klonaliteetti ≠ maligniteetti!

6

HOITO

Hoidon indikaatiot

Neutropenia <0.2x109/L

Oireetonta isoloitua neutropeniaa 0,2-0,5 x109/L ei tarvitse yleensä hoitaa, ellei potilaalla ole

jotain muuta infektiolle altistavaa tekijää.

Lievempi neutropenia 0.2-1.0 x109/L, johon liittyy toistuvia infektioita

Oireinen anemia (yleensä <80 g/L)

Trombosytopenia (yleensä <20-50 x109/L riippuen potilaan vuotoriskistä ja lääkityksestä)

Hankalat B-oireet (harvinaisia LGL-leukemiassa)

Oireiset liitännäissairaudet saattavat vaatia hoitoa

Ensilinjan hoito2

Yleisimmin ensilinjassa käytettäviä valmisteita ovat metotreksaatti sekä siklosporiini

o Noin 50% potilaista saa hoidolle vasteen, mutta relapsit ovat yleisiä, eikä teho säily

lääkityksen lopetuksen jälkeen

Peroraalinen metotreksaatti

o Annos 10 mg/m2 kerran viikossa

o Maksa-arvojen seuranta muiden verikokeiden ohessa

Verikokeet vähintään 3 vk, 6 vk, 12 vk kohdalla, sitten 3-6kk välein

o Jatketaan toistaiseksi, jos potilas saa hoitovasteen ja sietää lääkityksen

Siklosporiini (CsA)

o Aloitusannos 1,0-1,5 mg/kg kahdesti päivässä.

o Annosta muutetaan veripitoisuuden mukaan (tavoite B-CyA-MS 100-120 ug/L)

o Verenpaineiden ja munuaisfunktion seuranta muiden verikokeiden ohessa

Verikokeet vähintään 3 vk, 6 vk, 12 vk kohdalla, sitten 3-6kk välein

o Jatketaan toistaiseksi, jos potilas saa hoitovasteen ja sietää lääkityksen

Kortisonihoidon teho on lyhyt ja vaatimaton

o Prednisoni 1 mg/kg voidaan käyttää metotreksaatin/siklosporiinin kanssa alussa

yhdistelmähoitona, purku 1-2 kk aikana

Saattaa nopeuttaa sytopenioiden korjaantumista ja helpottaa niveloireita, jos

LGL-leukemiaan liittyy nivelreuma

Granulosyyttikasvutekijän teho neutropeniaan on usein vaatimaton, mutta voi toimia

yksittäisillä potilailla yksin tai kombinaatiossa immunosupressiivisen lääkehoidon kanssa.

Immunosuppressiivisen hoidon vaste tulee yleensä hitaasti kuukausien kuluessa, mutta hoitoa

ei tule jatkaa ilman vastetta >4kk

Hoidon vaihtamisen aiheita:

Ei merkittävää vastetta 3-6 kk hoidolle

Lääkitykseen liittyvät sivuoireet tai haittavaikutukset

Toisen linjan hoito

Jos metotreksaatille ei vastetta, siklosporiinin kokeilu ja toisin päin

7

Syklofosfamidi

annostus : joko 50-100 mg/vrk tai 150-200 mg/m2 kerran viikossa.

Ensisijainen, jos LGL-leukemiaan liittyy PRCA/anemia

Vaste saadaan yleensä 3-4 kk aikana

Verikokeet vähintään 3 vk, 6 vk, 12 vk kohdalla, sitten 1-3 kk välein

Hoitoa ei tule jatkaa yli 6-12 kk leukemiariskin vuoksi

Usein hyvä saavutettu vaste säilyy, vaikka hoito jäisi tauolle

Kolmannen linjan hoito

Alemtutsumabi (ennen hoitoa tarkistettava CD52-ilmentymä)

JAK3-estäjä tofasitinibi

o LGL-leukemia+nivelreuma, jolloin peruskorvattavuus mahdollista saada

ATG

Puriini-analogit (fludarabiini, pentostatiini, kladribiini, bendamustiini)

8

Seuranta ja vastearvio

Oireettomat potilaat/ilman hoitoa seurattavat:

Verenkuvaseuranta esim. 3-6 kk välein (harkinnan mukaan avoterveydenhuolto tai

erikoissairaanhoito)

Virtaussytometriaa/luuydinnäytettä ei tarvitse kontrolloida

Neutropeenisille potilaille ohjeet hakeutua arvioon kuumeen/infektion yhteydessä

Hoitoja saavat potilaat:

Verenkuvaseuranta ja kliininen arvio lääkityksen ja kliinisen tilanteen mukaan

Vastearvio:

Vaste tulee yleensä melko hitaasti, muutaman kuukauden kuluessa

Hoitovasteen arviointi:

Immunosuppressiivisen hoidon aikana LGL-lymfosytoosi ei välttämättä katoa, vaikka

verenkuva/oireet korjaantuisivat

CR, täydellinen hoitovaste :

Verenkuvan täydellinen korjaantuminen

(+/- LGL-solujen määrän normaalistuminen)

PR, osittainen hoitovaste :

neutrofiilit >0.5x109/l TAI

saavutetaan yksilöllisesti riittävä Hb/trombosyyttitaso TAI

verituotteiden tarve vähenee

Failure, hoidon toteaminen tehottomaksi

PR-vastetta ei saavuteta 4 kk aikana

Etenevä tauti

Sytopenioiden/autoimmuunisairauksien paheneminen

Jos vähintään PR-tasoista vastetta ei saavuteta 4 kk:n hoidon aikana, on hoito epäonnistunut ja se

täytyy vaihtaa

Viitteet:

1. Bareau B, Rey J, et al. Analysis Of A French Cohort Of Patients With Large Granular

Lymphocyte Leukemia: A Report On 229 Cases. Haematologica September 2010; 95: 1534-

1541.

2. Lamy T, Moignet A, Loughran TP Jr. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood

2017 mar 2;129(9):1082-1094.

3. Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011 Mar 10;117(10):2764-74.

9