SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET

KEMIJSKI ODSJEK

ANDREA JURIĆ

KEMIJSKI SEMINAR 1

STEREOSELEKTIVNE ORGANOKATALITIČKE MICHAELOVE REAKCIJE

H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734

Listopad 2017.

Contents 1.UVOD .................................................................................................................................................... 1

2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA (Z)-ETIL-3-NITRO-2-

FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a) ............................................................................................ 2

2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-SUPSTITUIRANIH β-NITROAKRILATA NA STEREOSELEKTIVNU

ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S ACETILACETONOM (3a) ........................................ 5

2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU

MICHAELOVU REAKCIJU S α-SUPSTITUIRANIM β-NITROAKRILATOM (2a) ......................................... 6

2.3.ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA 4 I 5 ................................ 8

2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM MICHAELOVOM

REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I ACETILACETONA ................................................. 10

3.CINCHONA ALKALOIDI ........................................................................................................................ 11

3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA ........................................................................................... 11

3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA ....................................................................... 13

3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI ..................................................................... 15

3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI ........................................................................................ 15

3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI ................................................................................ 16

3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA ............................................................. 17

3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI ..................................................... 17

4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE MICHAELOVE REAKCIJE ............. 19

4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U SINTEZI β-

AMINOKISELINA................................................................................................................................. 19

4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U „DIVERSITY ORIENTED„

SINTEZI ............................................................................................................................................... 22

4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI .................................................................. 22

4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI ................................................................................................. 23

4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI ...................................................................................... 24

4.2.4. β-KARBONIL HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI ......................................................... 25

4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI ............................................................................................ 26

4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI ......................................................................... 28

4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI ........................................................................... 29

5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG DONORA NA VINILNI

MICHAELOV AKCEPTOR ......................................................................................................................... 30

5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTENOLIDI ................................................................................................... 31

5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTIROLAKTAMI ............................................................................................ 31

5.3. STIRILIZOKSAZOLI ....................................................................................................................... 32

5.4. β-SUPSTITUIRANI DERIVATI CIKLOHEKSENONA ......................................................................... 34

6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA .............. 35

7. ZAKLJUČAK ......................................................................................................................................... 37

8.POPIS LITERATURE .............................................................................................................................. 38

9.POPIS KRATICA ................................................................................................................................... 41

SAŽETAK

Michaelova reakcija jedna je od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik

veze. U ovome radu prikazan je pregled Michaelovih reakcija koje omogućavaju sintezu

različitih spojeva s definiranom stereokemijom. Stereoselektivna organokataliza omogućava

sintezu optički aktivnih spojeva uz upotrebu ekološki prihvatljivih katalizatora pod blagim

reakcijskim uvjetima.

Velika biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje

stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih

bioloških molekula. Prema tome u radu je opisana i stereoselektivna Michaelova reakcija 1,3-

dikarbonilnih spojeva s α-supstituiranim β-nitroakrilatima koja je provedena upotrebom

cinchona alkaloid bifunkcionalnih organokatalizatora. Opisana reakcija predstavlja

potencijalnu metodu sinteze β2,2-aminokiselina koje imaju dva supstituenta na α-položaju.

ABSTRACT

Michael reaction is one of the powerful methods for the formation of carbon-carbon

bond. In this work is presented review of Michael reactions which have been used to generate

a large number of different compounds with defined stereochemistry. Stereoselective

organocatalysis allows synthesis of optically active compounds with environmentally benign

organocatalysts under mild reaction conditions.

The significant biological activities of β-peptides and β-lactams stimulated the

develompment of stereoselective synthesis of β-amino acids, which are fundamental motifs

for these important biological molecules. In this work also stereoselective Michael reaction of

1,3-dicarbonyl compounds with α-Substituted-β-Nitroacrylates has been described. This

reaction has been developed by using a cinchona alkaloid bifunctional organocatalysts.

Described reaction represents potential method for the synthesis of β2,2-aminoacids which

have two substituents on the α-position.

1

1.UVOD

Razvoj novih kemijskih transformacija za učinkovitu i praktičnu sintezu kompleksnih

struktura postao je glavni cilj sintetske organske kemije te je zbog toga istražen veliki broj

organskih reakcija koje omogućavaju sintezu različitih spojeva s definiranom stereokemijom.

Michaelova reakcija predstavlja jednu od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik

veze i zbog toga se koristi za generiranje velikog broja organskih spojeva.1

Značajna biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje

stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih

bioloških molekula. β2 –aminokiseline, su esencijalni strukturni elementi za formiranje

sekundarne strukture β-peptida. Za razliku od β3-aminokiselina koje su razgranate na β-

položaju, β2-aminokiseline su razgranate na α-položaju te ih je zbog toga puno teže dobiti

(Slika 1). Za sintezu enantiočistih β2-aminokiselina razvijen je veliki broj metoda kao što su

primjerice stereoselektivno katalitičko hidrogeniranje, Michaelova adicija nukleofila na

elektron-deficijentni alken te Mannichova reakcija.2

Slika 1. Kiralne β-aminokiseline

Stereoselektivna katalitička sinteza β2,2-aminokiselina, koje imaju dva supstituenta na

α-položaju je puno manje istražena i zbog toga sinteza enantiomerno čistih β2,2-aminokiselina

s kvaternim ugljikovim atomom predstavlja veliki sintetski izazov. Potencijalna metoda

sinteze ovakvih molekula bila bi stereoselektivna konjugirana adicija idealnog nukleofila na

α-supstituirane β-nitroakrilate.2 Xiao i suradnici su prvi proveli stereoselektivnu konjugiranu

adiciju tiola3 i oksima4 na α-supstituirane β-nitroakrilate uz cinchona alkaloid kao katalizator.

Melchiorre i Wang su opisali enantioselektivnu Michaelovu adiciju enona5 i 3-alkilidena 6 s α-

supstituiranim β-nitroakrilatima. Meggers7, Jia8 i Akiyama9 su proveli stereoselektivnu

Michaelovu adiciju indola na α-supstituirane β-nitroakrilate kataliziranu ili metalom ili

organskim katalizatorom.

.

2

1,3-dikarbonilni spojevi, kao što su npr. diketoni i ketosteri se najčešće koriste kao

idealni nukleofili u stereoselektivnoj Michaelovoj adiciji te u domino reakcijama.

1,3-dikarbonilni spojevi su vrlo važni strukturni motivi za sintezu velikog broja spojeva te su

značajne funkcionalne skupine za veliki broj kemijskih transformacija u heterocikličkim

spojevima zbog prisutnosti više reakcijskih mjesta u njihovoj strukturi koja imaju elektrofilna

i nukleofilna svojstva. 2

Chang i suradnici2 su prvi koji su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju 1,3-

dikarbonilnih spojeva sa sterički ometenim α-supstituiranim β-nitroakrilatima, osim toga

dobiveni Michaelovi adukti mogu reagirati s hidroksilamin hidrokloridima pri čemu nastaju

kvaterni stereocentri s izoksazolnim prstenom.

2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA

(Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a)

Chang i suradnici2 su proveli reakciju (Z)-etil-3-nitro-2-fenilakrilata 2a s

acetilacetonom 3a kataliziranu tiourea derivatom cinchona alkaloida 1a u toluenu i pri sobnoj

temperaturi (Shema 1). Reakcija je provedena u trajanju od 60 h pri čemu je nastao produkt

4a u vrlo visokom prinosu (85 %) te uz vrlo visoku enantioselektivnost (ee 83%). Kao

katalizatori korišteni su različiti derivati bifunkcionalnih cinchona alkaloid organokatalizatora

ali upotreba tiourea derivata kininskih katalizatora 1e dala je najbolje rezultate (Tablica 1).

Provedena je optimizacija različitih reakcijskih parametara, te je pokazano kako smanjenjem

koncentracije katalizatora s 20 na 10 i 5mol % dolazi do smanjenja vrijednosti iskorištenja

reakcije (Tablica1). Ispitana je i količina nukleofila i pokazano je kako kada se koristi 10

ekvivalenata acetilacetona 3a se dobiju najbolje vrijednosti iskorištenja (95 %) i

enantioselektivnosti (ee 86 %). Optimizacijom ostalih reakcijskih uvjeta pokazano je kako su

najbolje vrijednosti iskorištenja i enantioselektivnosti dobivene kada se reakcija provodi pri

temperaturi od 10oC u ksilenu kao otapalu (3M) i uz 20mol% katalizatora 1e. Korištenjem

tiourea derivata kinidinskog katalizatora 1f dobiven je suprotni enantiomer od traženog, ent-

4a, uz prinos 65 % te uz ee 89 %.

3

Shema 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta2

4

Tablica 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta2

Katalizator 3a

(ekvivalenti)

Otapalo Vrijeme

reakcije

(h)

Prinos

(%)

Ee

(%)

1 1a 20 toluen 60 85 83

2 1b 20 toluen 60 94 67

3 1c 20 toluen 60 78 82

4 1d 20 toluen 60 79 81

5 1e 20 toluen 60 90 85

6a 1e 20 toluen 72 70 86

7b 1e 20 toluen 72 40 86

8 1e 15 toluen 60 95 85

9 1e 10 toluen 60 95 85

10 1e 8 toluen 60 88 85

11 1e 2 toluen 60 58 82

12 1e 10 eter 52 78 86

13 1e 10 diklormetan 69 75 84

14 1e 10 etil-acetat 93 76 86

15 1e 10 metanol 96 50 52

16 1e 10 acetonitril 96 18 80

17 1e 10 m-ksilen 51 98 86

18 1e 10 klorbenzen 46 91 85

19 1e 10 benzotrifluorid 45 81 86

20c 1e 10 m-ksilen 96 82 85

21d 1e 10 m-ksilen 99 90 86

22e 1e 10 m-ksilen 168 83 87

23f 1e 10 m-ksilen 72 98 88

24g 1e 10 m-ksilen 120 82 88

25h 1f 10 m-ksilen 96 65 89

a –10 mol % 1e , b -5 mol % 1e, c-0,5 M otopina, d- 0,3 M otopina, e-0,05 M otopina, f

-reakcija

provedena pri temperaturi 10oC, g-Reakcija provedena pri temperaturi 0oC, h- ee za spoj ent -4a.Sve ostale

5

reakcije su provedene s 0,1 mmol 2a, spojem 3a i 20 mol% katalizatorom u 0,5 ml otapala pri sobnoj

temperaturi.

2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-SUPSTITUIRANIH β-NITROAKRILATA NA

STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S

ACETILACETONOM (3a)

Nakon optimizacije reakcijskih uvjeta proučavan je utjecaj supstituenata α-

supstituiranih β-nitroakrilata 2a-q na prinos reakcije te na enantioselektivnost (Shema 2).

Elektronska priroda supstituenata na fenilnom prstenu α-supstituiranih β-nitroakrilata 2b-i

ima mali utjecaj na njihovu reaktivnost te na stereoselektivnost reakcije. Kada su na α-

supstituirane β-nitroakrilate vezane ili elektron donorske ili elektron akceptorske skupine

traženi produkt 4 dobiven je u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost, iako je

prinos spoja 4i nešto manji u usporedbi s drugima (Tablica 2).2

2-naftil i 2-tienil supstrati (2j i 2k) su dali produkte uz visoki prinos od 80 % i 89 % i s

visokim vrijednostima enantioselektivnosti od 85 % i 90 %. β-CO2Et-β-(3-indolil) nitroalken

2l je sintetiziran i primijenjen u ovoj reakciji. Željeni produkt 4l dobiven je uz prinos od 55 %

(Tablica 2). Proučavana je i reaktivnost α-alifatskih supstituiranih β-nitroakrilata 2m i 2n pri

čemu je samo n-pentil supstrat 2m dao produkt 4m uz prinos 68 % i ee 80 % (Tablica 2).

Suprotno od toga upotrebom cikloheksil supstrata 2n dobiven je produkt 4n samo u

tragovima, razlog tome mogu biti steričke smetnje cikloheksanskog prstena zbog čega je

reakcija usporena. Benzil, izopropil i tert-butil supstrati 2o-q dali su produkte 4o-q u

visokom prinosu te uz visoke vrijednosti ee pri čemu je vrijeme reakcije za supstrate 4p i 4q

bilo duže.2

Shema 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu

organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom2

6

Tablica 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu

organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom 2

R1

4 Vrijeme

reakcije

(h)

Prinos

(%)

ee (%)

1 C6H5 etil 4a 72 98 88

2 3-FC6H4 etil 4b 79 85 88

3 3-ClC6H4 etil 4c 82 72 87

4 3-MeC6H4 etil 4d 96 84 85

5 4-FC6H4 etil 4e 96 80 86

6 4-ClC6H4 etil 4f 98 85 86

7 4-MeC6H4 etil 4g 71 93 88

8 4-MeOC6H4 etil 4h 124 91 90

9 4-CF3C6H4 etil 4i 119 64 83

10 2-naftil etil 4j 148 80 85

11 2-tienil etil 4k 68 89 90

12 N-Ts(3-

indolil)

etil 4l

128 55 60

13 n-pentil etil 4m 28 68 80

14 cikloheksil etil 4n 120 - -

15 C6H5 benzil 4o 96 83 88

16 C6H5 izopropil 4p 100 87 87

17 C6H5 t-butil 4q 144 95 87

Reakcije su provedene s 2a-q (0,1 mmol), 3a (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10oC

2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU

ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S α-SUPSTITUIRANIM β-

NITROAKRILATOM (2a)

Chang i suradnici2 su također ispitali i utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na prinos i

enantioselektivnost reakcije s α-supstituiranim β-nitroakrilatima (Shema 3). Rezultati su

prikazani u Tablici 3. 1,1,1-trifluoro-2,4-pentandion 3a, 1,3-cikloheksandion 3b, dietil-

malonat 3c i Meldrumova kiselina 3d nisu dali očekivane produkte u optimalnim reakcijskim

uvjetima.

7

Etil-acetoacetat 3e je reagirao sa spojem 2a pri čemu je nastao Michaelov adukt 5e uz

umjerenu vrijednost iskorištenja (55%), nisku diastereoselektivnost(1,6:1) i visoku

enantioselektivnost (ee 88 % i 89 % ). 1,3-difenil-1,3-propandion 3f je također reagirao s

nitroalkenom 2a pri čemu je dobiven produkt 5f uz ee 87%, no produkt 5f dobiven je uz

prinos od 10% budući da je prilikom sinteze spoja 5f nastao veliki broj nusprodukata.2

Shema 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku

Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2

8

Tablica 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku

Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2

3 5 Vrijeme

reakcije

(h)

Prinos

(%)

dr ee (%)

1 3a 5a 120 - -

2 3b 5b 120 - -

3 3c 5c 120 - -

4 3d 5d 120 - -

5 3e 5e 72 55 1,6:1 88/89

6 3f 5f 168 10 - 87

Reakcije su provedene s 2a (0,1 mmol), 3 (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10oC

2.3. ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA

4 I 5

Apsolutna konfiguracija Michaelovih adukata 4 i 5 određena je cirkularnim

dikroizmom budući da je bilo teško pronaći odgovarajući monokristal za rendgensku

spektroskopiju. Sintetizirana su dva spoja 6a i 6b (Slika 2) te je snimljen njihov CD spektar

kako bi se odredila njihova apsolutna konfiguracija prema metodi koju su opisali Hu i Zao. 11

Uz pretpostavku da se reakcije odvijaju preko sličnog prijelaznog stanja, usporedbom

CD spektra spoja 4a sa CD spektrima spojeva 6a i 6b određena je R-konfiguracija spoja 4a.

Konfiguracije svih ostalih produkata određene su prema opisanoj metodi. Za razliku od

ostalih produkata, produktu 4m (R=n-pentil) određena je uz pomoć CIP pravila S-

konfiguracija koja je potvrđena i CD spektrom spoja 4m.2

9

Slika 2.Strukture spojeva 6a, 6b, 4a i ent-4a 9

Chang i suradnici2 su također teoretski izračunali CD spektre oba enantiomera 4a i

ent-4a i takve spektre usporedili s eksperimentalno dobivenim spektrima spojeva 4a i ent-4a

pri čemu su eksperimentalno dobiveni spektri bili u skladu s teorijski izračunatim spektrima.

Ponovo je utvrđena R-konfiguracija spoja 4a.

Za detaljno objašnjenje stereokemije, temeljeno na apsolutnoj konfiguraciji i

mogućem „modelu prijelaznog stanja“ koji su predložili Hu i Zhao11 predložen je vjerojatni

model prijelaznog stanja uz upotrebu modela koji podrazumijeva aktivaciju s Cinchona

katalizatorom. Kinuklidin iz Cinchona katalizatora djeluje kao baza i deprotonira vodikov

atom metilenske skupine acetilacetona 3a pri čemu nastaje enolat uz stvaranje vodikove veze

s atomom dušika iz kinuklidina. α-aril β-nitroakrilati 2 također stvaraju vodikovu vezu s

tioureom iz katalizatora. Na taj način oba supstrata su aktivirana temeljeno na aktivacijskom

modelu koji su predložili Takemoto i suradnici. 10

Enolat kao nukleofil preferirano napada sa Si strane α-supstituiranih β-nitroakrilata 2 pri čemu

nastaju produkti 4 s (R)- konfiguracijom (Slika 3).

10

Slika 3.Model prijelaznog stanja2

U Michaelovim aduktima 4 i 5 opažena je keto-enolna ravnoteža 1,3-diketona. Omjer

keto:enol tautomera iznosio je od 3,8:1 do 145:1 što je potvrđeno NMR eksperimentom pri

različitim temperaturama. 2

2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM

MICHAELOVOM REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I

ACETILACETONA

Izoksazolna strukturna jedinica je sastavni dio brojnih prirodnih i sintetskih spojeva.

Kondenzacijom spoja 4a s hidroksilamin hidrokloridom u etanolu pri 60oC nastaje izoksazol 7

uz prinos od 50 %(Shema 4). Upotrebom ovakve metode2 može se sintetizirati kiralni

nitroester na koji je vezan heterociklički prsten s kvaternim stereocentrom uz visoki prinos i

enantioselektivnost.

11

Shema 4. Sinteza izoksazola2

3.CINCHONA ALKALOIDI

Cinchona alkaloidi su prirodni produkti koji se nalaze u kori drveća roda Cinchona.

Ekstrakt iz praha kore vrste Cinchona se koristio za liječenje malarije od 17. stoljeća. Kinin,

glavni bioaktivni alkaloid dobiven iz kore Cinchona vrste se koristio kao lijek za malariju, no

nakon drugog svjetskog rata je zamijenjen sintetskim analozima kao što su npr. klorokin i

primakin. Ekstrakt kore Cinchona vrste ima antitumorsku i antibakterijsku aktivnost, može se

koristiti kao insekticid, analgetik, fungicid i germicid. Također može se koristiti za

poboljšanje probave, te daje gorak okus nekim pićima.12

Cinchona alkaloidi kao prirodni produkti su vrlo dobar izbor za indukciju kiralnosti u

željenom produktu. Razlog tome su njihova slijedeća svojstva: prirodni su produkti,

komercijalno su dostupni uz vrlo niske cijene, stabilni su i obnovljivi. Jednostavno se

strukturno modificiraju za različite katalitičke primjene i lako su dostupni kao diastereomerni

parovi što omogućava nastanak ili jednog ili drugog enantiomera.12

3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA

Osnovnu strukturu Cinchona alkaloida čine dva rigidna prstena (slika 4), aromatski

kinolinski prsten i alifatski kinuklidinski prsten koji su povezani s dvije ugljik-ugljik

12

jednostruke veze. Sadrže 5 stereocentara C-3, C-4, N-1, C-8 i C-9 ali postoje u parovima koji

se razlikuju samo u konfiguraciji na N-1 i na dva ugljikova atoma koja povezuju 2 prstena, C-

8 i C-9. Apsolutna konfiguracija na C-3 i C-4 je identična u oba para i ista je u svim

Cinchona alkaloidima koji se nalaze u prirodi. Postoji 8 Cinchona alkaloida koji se

nalaze u prirodi, odnosno 4 diastereomerna para (Slika 5) iako se često opisuju kao

pseudoenantiomeri. Apsolutna konfiguracija prirodnog kinina je 1S, 3R, 4S, 8S, 9R, a

kinidina 1S, 3R, 4S, 8R, 9S. Oni su diastereomeri ali se ponašaju kao enantiomeri jer kada se

koriste kao kiralni katalizatori kinin daje 1 enantiomer dok kinidin daje suprotni enantiomer s

jednakom selektivnošću.12

Slika 4.Struktura cinchona alkaloida12

13

Slika 5. Strukture i konfiguracije 8 glavnih Cinchona alkaloida12

3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA

Razlog katalitičke aktivnosti Cinchona alkaloida su njihove strukturne karakteristike.

Voluminozni kinolinski i kinuklidinski sustav stvaraju ograničeni prostor oko supstrata (eng.

chiral pocket) koji omogućava enantioselektivnu reakciju.12 Slobodna rotacija oko 2 atoma

koja povezuju kinolinski i kinuklidinski prsten, C-8 i C-9 omogućava nastanak veliki broj

konformacija s različitim stabilnostima i sposobnostima u određivanju enantioselektivnosti u

pojedinom katalitičkom procesu.

Dijkstra i suradnici13 su uz pomoć NMR-a identificirali 4 stabilne konformacije

kinidina (slika 6).

14

Slika 6.Konformacije kinidina13

Na stabilnost različitih konformera koji se stvaraju oko dva vezna ugljikova atoma mogu

utjecati periferne skupine R1 i R2, prema tome kiralnost produkta može biti uvjetovana

navedenim supstituentima.

Cinchona alkaloidi su vrlo često korišteni u sintezi katalizatora za stereoselektivnu

katalizu budući da njihova struktura omogućava mijenjanje različitih supstituenata pri čemu

nastaje veliki broj njihovih derivata. Na ovaj način, mijenjanjem supstituenata se može

povećati ili smanjiti njihova voluminoznost te se može kontrolirati stereokemijski ishod

reakcije. 12

Dušikov atom kinuklidina je nukleofilan te odgovoran za bazični karakter Cinhona

alkaloida. pKa Cinchona alkaloida u vodi je 3 puta viši od kinolinskog dušika. Može se

ponašati kao ligand u reakcijama kataliziranim metalima te kao reaktivni centar.12

Kinolinski aromatski prsten je potencijalno vezno mjesto te se može adsorbirati na

čvrste površine u heterogenoj katalizi. Kinolinski prsten ima elektron donorska svojstva zbog

15

čega može omogućiti stvaranje donor-akceptorskog kompleksa s elektron-deficijentnim

molekulama. C9 stereocentar omogućava postojanje dva diastereomera pri čemu mogu nastati

oba enantiomera uz gotovu jednaku selektivnost.12

Cucinotta i suradnici14 su proučavali mehanizam stereoselektivne katalize Cinchona

alkaloidima te su korištenjem različitih računalnih metoda pokazali da ovi katalizatori

uglavnom djeluju kao bifunkcionalni katalizatori. Kinuklidinski prsten aktivira nukleofil kroz

opću baznu katalizu, a hidroksilna skupina na C-9 aktivira elektrofil stvaranjem vodikovih

veza. Dvije funkcionalne skupine stvaraju interakcije nalik enzimima koje orijentiraju

reaktante u optimalnu poziciju za reakciju i također stabiliziraju prijelazno stanje reakcije.

Struktura prijelaznog stanja stabilizirana vodikovim vezama objašnjava enantioselektivnost

reakcije. Cuccinotta i suradnici14 su pokazali da kada je OH skupina na C-9 ugljikovom atomu

supstituirana O-benzoilom značajno se smanjila stereoselektivnost reakcije što je potvrdilo

ulogu OH skupine u katalitičkom procesu.

3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI

Michaelova reakcija je najčešće korištena metoda formiranja ugljik-ugljik veze. Zbog

velikog broja mogućih Michaelovih donora i akceptora koji mogu nastati mijenjanjem

elektron-odvlačećih skupina na njima, Michaelove reakcije zahtijevaju upotrebu različitih

tipova katalizatora. Prema tome, Michaelove reakcije otkrivaju različite tipove Cinchona

alkaloid katalizatora, kao što su: prirodni Cinchona alkaloidi, C-6' hidroksil Cinchona

alkaloidi, Cinchona urea i tiourea, C-9 primarni amini Cinchona alkaloidi, Cinchona alkaloid

phase-transfer katalizatori itd.12

3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI

Prirodni Cinchona alkaloidi kinin 1 i kinidin 2 korišteni su u konjugiranoj adiciji 1,3-

dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9. Produkt 10 dobiven je u visokom prinosu te uz ee

98 % pri čemu su dobivena 2 stereocentra od kojih je jedan kvaterni. U slučaju korištenja

maleimida 9a dobiveno je iskorištenje reakcije od 99 % (Shema 6).15

16

Shema 6. Konjugirana adicija 1,3-dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9 15

Stvaranje kvaternog stereocentra obično predstavlja izazov zbog steričkih faktora a

takvi kvaterni stereocentri su obično važni strukturni motivi medicinskih prirodnih produkata

i farmaceutika. Wang i suradnici 16 su dokazali da su nemodificirani alkaloidi puno

učinkovitiji u reakcijama u usporedbi s njihovim derivatima. Prisutnost slobodne OH-skupine

na C-9 atomu je vrlo bitno za njihovu reaktivnost i selektivnost reakcije.

Stereoselektivna Michaelova adicija pentan-2,4-diona na (E)-nitrooolefine uz 10 mol

% kinidin kao katalizator u tetrahidrofuranu dala je Michaelov adukt u prinosu od 52 % ali uz

ee 17 %. 16

3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI

Do 1990. U bifunkcionalnim kininskim katalizatorima najbitnijom za stvaranje

vodikove veze se smatrala OH skupina na C-9 atomu.

Marcelli i suradnici17 su opisali upotrebu cinchona alkaloida koji sadrže fenolnu hidroksilnu

skupinu na položaju C-6'. Takvi katalizatori koriste fenolnu hidroksilnu skupinu za aktivaciju

elektrofila. Fenolna hidroksilna skupina je puno udaljenija od tercijarnog amina, koji aktivira

nukleofile, nego u nemodificiranim Cinchona alkaloidima. Također, takvi katalizatori imaju

17

slobodan C-9 položaj na koji se mogu vezati različiti supstituenti čime se može utjecati na

enantioselektivnost reakcije (Slika 7).

Slika 7. Struktura cinchona alkaloida s hidroksilnom skupinom na C-6 položaju 17

3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA

Connon i suradnici18 su opisali derivatizaciju Cinchona alkaloida suspstituiranjem C-9

OH skupine s urea ili tiourea strukturnom jedinicom i njihovu primjenu u stereoselektivnoj

katalizi. Urea ili tiourea veže se na cinchona alkaloid stvaranjem vodikove veze. Stereokemija

takve voluminozne skupine na C-9 atomu određuje konformacijsku stabilnost prijelaznog

stanja intermedijera i sterokemijski ishod reakcije. Prema tome razvijen je veliki broj urea i

tiourea derivata Cinchona alkaloida koji su uspješno primijenjeni u stereoselektivnoj katalizi.

3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI

Cinchona alkaloidi se koriste u razvoju phase transfer katalizatora budući da su

relativno jeftini te se lako mogu kvaternizirati. Cinchona phase transfer katalizatori su četvrta

generacija u razvoju phase transfer katalizatora. Prva, druga i treća generacija katalizatora

temeljena je na steričkim faktorima koje uzrokuju supstituenti, dok je četvrta generacija

temeljena na istraživanju elektronskog efekta N-1 supstituenata, koji mogu stvarati vodikove

veze, kao što su fluoro, N-okso i cijano skupine.19

Ramachandran i suradnici20 su opisali enantioselektivnu sintezu derivata 4-

alikilidenglutaminske kiseline 13 koja podrazumijeva konjugiranu adiciju-eliminaciju

upotrebom phase transfer katalizatora 14 (PTC) (Shema 7). Reakcija N-(difenilmetilen)glicin

tert-butil estera 11 s esterom 12 dala je produkt 13 uz prinos od 63 do 92 %.

18

Shema 7. Enantioselektivna sinteza derivata 4-alikilidenglutaminske kiseline 13 reakcijom

estera 11 s esterom 12 uz upotrebu phase transfer katalizatora 14 20

19

4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE

MICHAELOVE REAKCIJE

4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA

U SINTEZI β-AMINOKISELINA

Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi

prirodnih produkata koji pokazuju određenu biološku aktivnost, kao što su primjerice β-

aminokiseline2, osim toga osobito su važne i organokatalitičke kaskadne reakcije i hetero

Michaelove adicije. 1

Enantioselektivna sinteza β-aminokiselina ima vrlo veliku važnost zbog svoje

farmaceutske primjene. β-aminokiseline imaju hipoglikemična i antiketogena svojstva,

antibakterijsku i antifungalnu aktivnost, mogu se koristiti kao antihelmintici te kao

insekticidi.21

β-aminokiseline su temeljni strukturni motivi za sintezu farmaceutskih i agrokemijskih

ciljnih molekula a također sudjeluju u formiranju stabilne sekundarne strukture β-peptida te se

vrlo često koriste kao kiralni početni materijali, kiralni pomoćni reagensi i katalizatori u

organskoj sintezi.21

Sibi i suradnici22 su opisali upotrebu tiouree kao katalizatora u konjugiranoj adiciji O-

supstituiranih hidroksilamina na pirazolkrotonate pri čemu su dobiveni različiti derivati koji

se vrlo lako mogu prevesti u β-aminokiseline (Shema 8). Kada se koriste α,β-nezasićeni

spojevi s alkilnim supstituentima na β-ugljikovom atomu dobiveni su Michaelovi adukti uz

veći prinos te veću enantioselektivnost u usporedbi s fenilnim supstituentima na β-ugljikovom

atomu α,β-nezasićenog spoja.

Shema 8.Sinteza derivata β-aminokiselina 16 iz spoja 15 i O-supstituiranih hidroksilamina uz

tioureu kao katalizator22

20

Chen i suradnici23 su opisali organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju

koja podrazumijeva enantioselektivnu konverziju jednostavnog aldehida u β-aminokiselinu.

2-heksenal stereoselektivnom aminacijom praćenom in situ Pinnickovom oksidacijom daje

odgovarajuću β-aminokiselinu uz vrlo visoku enantioselektivnost (92 %). Kidanje N-O veze

postignuto je redukcijom uz Zn/HOAc u blagim reakcijskim uvjetima (Shema 9).

Shema 9. Enantioselektivna konverzija jednostavnog aldehida 17 u β-aminokiselinu 2023

Sličnu reakciju proveli su Cordova i suradnici.24 Reakcijom prolin derivata kiralnih

amina s N-Cbz metoksiaminom kao nukleofilom dobiveni su α,β-nezasićeni aldehidi (Shema

10). β-aminoaldehidi dobiveni u visokom prinosu (99 %) oksidacijom u odgovarajuću

karboksilnu kiselinu i uklanjanjem zaštitne skupine s aminskog djela molekule daju β3-

aminokiselinu.

21

Shema 10.Sinteza aminokiseline 24 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom

reakcijom24

Kada se kao nukleofili koriste hidroksilamini zaštićeni karbamatom, dobiveni su

ciklički 5-hidroksi-izooksazolidinoni u prinosu od 98 % koji hidrogenolizom daju

odgovarajuću β3 –aminokiselinu u prinosu od 97 % (Shema 11).24

Shema 11.Sinteza β-aminokiseline 28 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom

reakcijom24

22

4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA

U „DIVERSITY ORIENTED„ SINTEZI

Za sintezu optički aktivnih spojeva koristi se stereoselektivna organokataliza koja

podrazumijeva upotrebu jeftinih i ekološki prihvatljivih katalizatora u blagim reakcijskim

uvjetima. Prema tome, zahvaljujući brzom razvoju stereoselektivne organokatalize tijekom

posljednjih godina postignut je značajan napredak u razvoju organokatalitičke

stereoselektivne Michaelove reakcije s različitom kombinacijom Michaelovih donora i

akceptora. Organokatalitička stereoselektivna Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi

strukturno različitih spojeva iz malog broja početnih molekula (eng. target and diversity

oriented synthesis) što se najčešće koristi u farmaceutskoj industriji za sintezu lijekova. Za

takve reakcije razvijen je veliki broj novih supstrata i pristupa. 1

4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI

1,2-diamino strukturni motiv kao i susptituirani 3-aminopirolidini se nalaze u velikom

broju farmaceutskih spojeva. Ma i suradnici 25 su proveli organokatalitičku Michaelovu

reakciju zaštićenog 2-nitroenamina 29 s aldehidom 30 pri čemu su dobili sintetski koristan

1,2-diamino prekursor 31 (Shema 12). U prisutnosti diarilprolinol sililetera kao katalizatora

spoj 31 je dobiven u vrlo visokom prinosu i uz vrlo visoku enantioselektivnost.

Diastereoselektivnost spoja 31 je kontrolirana upotrebom Z ili E izomera funkcionaliziranih

nitroolefina. Ftaloil zaštićeni 2-(E)-nitroetenamin 29 u reakciji s aldehidom 30 dao je sin

produkt 31, dok je reakcija acil zaštićenog 2-(Z)-nitroetenamina s aldehidom 2 rezultirala anti

produktom. Optički aktivni spoj 31 može reakcijom redukcije/aminacije uz Zn/HOAc dati

odgovarajući aminopirolidin 32.

23

Shema 12. Zaštićeni 2-nitroetenamini kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj

Michaelovoj reakciji25

4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI

Oksindoli koji imaju na položaju C3 tetrasupstituirani ugljikov atom kao stereogeni

centar su vrlo važni strukturni motivi u brojnim lijekovima i alkaloidnim prirodnim

produktima. Stereoselektivna Michaelova adicija oksindola na elektron deficijentni olefin je

vrlo učinkovita metoda dobivanja takvih oksindola te se može koristiti za sintezu spiralnih

oksindola ili derivata indolina. 1

Melchiorre i suradnici26 su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju nezaštićenog

3-alkiloksindola 33 s α,β-nezasićenim aldehidom 34. Uz upotrebu bifunkcionalnog kiralnog

primarnog amina derivata tiouree kao katalizatora dobiven je spoj 35 koji sadrži tercijarni i

kvaterni stereocentar uz vrlo visoku enantiselektivnost i diastereoselektivnost te u vrlo

visokom prinosu (Shema 13).

24

Shema 13. Oksindoli kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj Michaelovoj

reakciji26

4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI

Benzofuranoni s kvaternim ugljikovim atomom na C3 položaju se nalaze u velikom

broju biološki aktivnih spojeva. Cheng i suradnici27 su prvi proveli reakciju 3-aril-

benzofuran-2-ona 36 s kalkonom 37 uz upotrebu alkil-supstituiranog bifunkcionalnog tiourea

katalizatora pri čemu je nastao produkt, spoj 38 s vrlo visokom enantioselektivnosti ali vrlo

niskom diastereoselektivnosti (Shema 14).

Shema 14. Benzofuranoni kao supstrati u streoeselektivnoj organokatalitičkoj

Michaelovoj reakciji27

Cheng i suradnici28 su proširili prethodno opisanu metodologiju uključivši maleimide

40 kao supstrate. Upotrebom Takemoto katalizatora Michaelova reakcija spoja 40 sa širokim

rasponom supstrata spoja 39 rezultirala je nastankom spoja 41 u vrlo visokom prinosu te uz

vrlo visoke vrijednosti enantioselektivnosti i diastereoselektivnosti (Shema 15).

25

Shema 15. Reakcija benzofuranona 39 s maleimidom 40 28

4.2.4. β-KARBONIL HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI

U većini slučajeva Michaelove reakcije se mogu koristiti za formiranje ugljik-ugljik

veze između dva sp3 hibridizirana ugljikova atoma. Stereoselektivno formiranje veze između

sp-sp3 ili sp2-sp3 hibridiziranih ugljikovih atoma predstavlja veliki izazov. Jorgensen i

suradnici29 su prvi opisali upotrebu β-karbonil heteroaril sulfona 42 u Michaelovoj reakciji s

α,β-nezasićenim aldehidima 43. Reakcija je katalizirana s diarilprolinol silileterom pri čemu

je nastao intermedijer, spoj 44 u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost.

Intermedijer, spoj 44 može dati Smilesovom pregradnjom alkin 45 ili alken 46 (Shema 16).

Također, ova reakcija je prvi primjer stereoselektivne sinteze β-alkin supstituiranog aldehida.

Shema 16. Michaelova reakcija β-heteroaril karbonil sulfona 42 sa α,β-nezasićenim

aldehidom 43 29

26

4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI

Stereoselektivna sinteza neprirodnih aminokiselina i njihovih derivata je područje od

vrlo velike važnosti. Za sintezu α,α-disuspstiuiranih (kvaternih) α-amino kiselina mogu se

koristiti oksazoloni.1

Jorgensen i suradnici30 su prvi opisali nukleofilnu adiciju oksazolona 47 na α,β-

nezasićeni aldehid 48 kataliziranu diaril prolinol silileterom pri čemu je nastao samo C4

adicijski produkt 49. Spoj 49 dobiven je uz vrlo visoku diastereoselektivnost te visoku

enantioselektivnost, a reakcijama prikazanim na Shemi 17 može dati različite derivate

aminokiselina.

27

Shema 17. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 47 i α,β-

nezasićenog aldehida 48 30

Aleman i suradnici31 su opisali Michaelovu adiciju oksazolona 53 na nitrostirene 54.

Reakcija je katalizirana cinchona alkaloid tiourea katalizatorom pri čemu je dobiven visok

prinos, vrlo visoka diastereoselektivnost te umjerena enantioselektivnost. Pokazano je da

supstituenti na oksazolonskom prstenu imaju vrlo veliki učinak na regioselektivnost. Aril

supstituenti na položaju C2 oksazolona dovode do regioselektivnosti na položaju C2 dok

28

alifatski supstituenti daju samo C4 suspstituirane produkte (Shema 18).

Shema 18.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 53 s

nitrostirenom 54 31

4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI

Cid i suradnici 32 su pokazali da su arilacetonitrili s elektron odvlačećim skupinama

(npr. nitro skupina) na ortho ili para položaju pogodni nukleofili u organokatalitičkim

procesima. U prisutnosti prolinol etera enantioselektivna Michaelova adicija p-

nitrofenilacetonitrila 57 na β-alkil nezasićeni aldehid 34 se može odvijati uz vrlo visoku

enantioselektivnost (Shema 19). Najprije se odvija Michaelova adicija, zatim redukcija uz

NaBH4 te laktonizacija pri čemu nastaje diastereomerno čist lakton 58 u vrlo visokom prinosu

te uz vrlo visoku enantioselektivnost.

29

Shema 19. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija p-

nitrofenilacetonitrila 57 s β-alkil nezasićenim aldehidom 34 32

4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI

Indoli kao strukturni motivi su široko rasprostranjeni u prirodi, naročito u biološki

aktivnim prirodnim spojevima, te u farmaceutskim spojevima. Zbog elektronskih svojstava

indola njegova selektivna funkcionalizacija na položaju C2 nije bila u potpunosti uspješna.1

Xu i suradnici33 razvili su metodu za ovakav sintetski izazov. Stereoselektivna

Michaelova adicija 1-acetilindolin-3-ona 59 na nitrostirene 60 katalizirana je bifunkcionalnim

tiourea tercijarnim aminom pri čemu je nastao željeni produkt 61 u visokom prinosu te uz

vrlo visoku enantioselektivnost i diastereoselektivnost. Ovi optički aktivni spojevi se mogu

reducirati u odgovarajuće alkohole što može biti praćeno eliminacijom pri čemu nastaje 2-

funkcionalizirani indol 62 uz očuvanje enantioselektivnosti (Shema 20).

30

Shema 20. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija 1-acetilindolin-3-ona 59 i

nitrostirena 60 33

5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG

DONORA NA VINILNI MICHAELOV AKCEPTOR

Većina organokatalitičkih stereoselektivnih Michaelovih reakcija primjenjiva je za

funkcionalizaciju elektron deficijentnih olefina samo na njihovom β-položaju dok se

enantioselektivno formiranje ugljik-ugljik veze na γ-položaju olefina vrlo teško odvija. No,

stereoselektivna Michaelova reakcija u između Michaelovih donora i Michaelovih akceptora

koji u svojoj strukturi imaju vinilnu skupinu predstavlja učinkovitu strategiju za rješenje ovog

sintetskog problema.1

31

5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTENOLIDI

Li i suradnici34 su proveli prvu enantioselektivnu organokatalitčku direktnu

Michaelovu adiciju γ-butenolida 63 na kalkone 64 (Shema 21). Reakcija je katalizirana soli

vicinalnog primarnog diamina pri čemu nastaje kiralni γ-butenolid 65 uz vrlo visoki prinos,

visoku enatioselektivnost i diastereoselektivnost. No, ovakvi rezultati dobiveni su samo kada

su korišteni supstituirani γ-butenolidi i kalkoni. Upotrebom nesupstituiranih butenolida nije

postignuta diastereoselektivnost, dok je enantioselektivnost bila vrlo niska.

Shema 21. Stereoselektivna organokatalitčka Michaelova reakcija γ-butenolida 63

i kalkona 64 34

5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTIROLAKTAMI

5-supstituirani 3-pirolidin-2-oni su heterociklički spojevi sadržani u sintetski

bioaktivnim molekulama i prirodnim produktima. Zhang i suradnici35 su prvi opisali

organokatalitičku konjugiranu adiciju na enone uz tiourea derivat cinchona alkaloida kao

katalizator. U reakciji su korišteni različiti derivati kalkona 67 pri čemu su nastali sintetski

korisni butirolaktami 68 uz visoku diastereoselektivnost i enantioselektivnost. No, kada je kao

supstituent korištena alkilna skupina (npr.CH3 ili t-Bu) nije došlo do reakcije (Shema 22).

32

Shema 22.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija kalkona 67 i spoja 66 35

5.3. STIRILIZOKSAZOLI

Adamo i suradnici36 su opisali upotrebu stirilizoksazola kao novih vinilnih

elektrofilnih reagenasa, u Michaelovoj reakciji s mekim nukleofilima. Dvije godine kasnije

Bernardi, Adamo i suradnici37 su opisali primjenu stirilizoksazola 69 u stereoselektivnoj

konjugiranoj adiciji s nitroalkenima. Upotrebom phase-transfer katalizatora odgovarajući

Michaelovi adukti 71 sintetizirani su uz prinos od 73-95 % te uz ee 94-99%, nakon čega su su

nastali adukti prevedeni u nitroestere 72 i aminokiseline 74 uz zadržavanje

enantioselektivnosti (Shema 23).

33

Shema 23. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija stirilizoksazola 69 i

nitroalkena 70 37

34

5.4. β-SUPSTITUIRANI DERIVATI CIKLOHEKSENONA

Melchiorre i suradnici38 su na temelju katalize dienaminima koju su opisali Jorgensen i

suradnici39 otkrili da soli kiralnog primarnog amina (A) mogu selektivno aktivirati γ-položaj

nemodificiranog cikličkog α,β-nezasićenog ketona. Direktna Michaelova adicija β-

supstituiranog cikloheksenona 75 na nitroalken 76 dala je Michaelov adukt 77 u visokom

prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. No reakcija je ograničena na arilne-nitroalkene

budući da alifatski nitro alkeni nisu reagirali u optimalnim reakcijskim uvjetima. Nukleofilna

komponenta koja sadrži peteročlani prsten (npr.3-metil-2-ciklopenten-1-on) je bila inaktivna

što upućuje na to da je geometrija cikličkog skeleta utjecala na selektivnost formiranja

dienaminskog intermedijera. Ostali disupstituirani β,β-nitrostireni 78 i α,α-disupstituirani

nitrostireni 81 se također mogu primijeniti u reakciji pri čemu nastaju spojevi 80 i 83 s

kvaternim stereogenim centrom (Shema 24.)

Shema 24. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija β-supstituiranog

cikloheksenona 75 i nitroalkena 76 39

35

6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA

MICHAELOVA REAKCIJA

Enantioselektivna intramolekulska Michaelova reakcija predstavlja važnu metodu za

sintezu kiralnih i cikličkih ugljikovih skeleta koji su česti motivi u prirodnim produktima. List

i suradnici40 su 2004. opisali prvu organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju

aldehida za sintezu kiralnih trans-disupstituiranih derivata ciklopentana i pirolidina. Unatoč

tome što je ovakva metoda sintetski korisna u ovom području nije postignut veliki napredak.

Cobb i suradnici41 su uspješno iskoristili prethodno navedenu metodologiju40 za

sintezu cikličkih γ-aminokiselina. Katalitička stereoselektivna intramolekulska Michaelova

adicija nitronata na konjugirani ester je najprije provedena korištenjem bifunkcinalnog

organskog katalizatora (tiourea s tercijarnim aminom). U ovakvoj reakciji se može koristiti

veliki broj supstrata pri čemu nastaju disupstituirani cikloheksan derivati 85. Korištenjem ove

metode mogu se dobiti i do 3 stereocentra u jednom koraku (Shema 25).

36

Shema 25. Intramolekulska stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija spoja 84 41

37

7. ZAKLJUČAK

Enantioselektivnom Michaelovom reakcijom 1,3-dikarbonila i α-supstituiranih β-

nitroakrilata uz cinchona alkaloid tiourea katalizator dobiveni su odgovarajući produkti u

visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. Ovakva metoda se također može

primijeniti i za sintezu derivata izoksazola koji imaju biološku i farmaceutsku primjenu, kao i

za sintezu β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi β-peptida te također pokazuju

određenu biološku aktivnost. 2

Na području organokatalitičke stereoselektivne Michaelove reakcije postignut je veliki

napredak kombinacijom različitih Michaelovih donora i Michaelovi akceptora.

Organokataliza je jedna od najučinkovitijih metoda za „diversity oriented“ sintezu s najvećom

primjenom u istraživanju i proizvodnji lijekova. 1

Organokatalitičke kaskadne Michaelove reakcije mogu se koristiti u sintezi

kompleksnih prirodnih produkata te biološki aktivnih spojeva pri čemu se može izbjeći

korištenje zaštitnih skupina što je jedna od bitnih prednosti ovakvih reakcija.1

38

8.POPIS LITERATURE

1.Y.Zhang, W.Wang, Catal.Sci.Tecnol. 2 (2012) 42-53.

2. H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734.

3.HH.Lu, FG. Zhang , XG. Meng,SW. Duan, WJ Xiao, Org Lett. 11 (2009)

3946-3949

4. FG. Zhang , QQ. Yang. J. Xuan ,HH. Lu, SW. Duan, JR. Chen, WJ. Xiao, Org Lett.12

(2010) 5636-5639

5. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc Natl Acad

Sci U. S. A, 107 (2010) 20642-20647

6. Y . Zhong, SX . Ma, ZQ. Xu, M . Chang, R. Wang, RSC Adv. 4 (2014) 49930- 49933.

7. LA Chen, XJ Tang, JW Xi, WC Xu, L. Gong,E. Meggers, Angew Chem. 125 (2013)

14271-14275

8. JQ Weng, QM Deng, L. Wu , K. Xu,H. Wu, RR Liu, JR Gao, YX Jia, Org Lett.16(2014),

776-779.

9. K. Mori, M. Wakazawa, T. Akiyama, Chem Sci. 5 (2014), 1799-1803.

10. Y. Takemoto, Org Biomol Chem. 3 (2005) 4299 - 4306

11. S. Chen, Q. Lou, Y. Ding, S. Zhang, W. Hu, J. Zhao, Adv Synth Catal. 357 (2015) 2437-

2441.

12. E.M.O.Yeboah, S.O.Yeboah, G.S.Singh, Tetrahedron 67 (2011) 1725-1762

13. G. D. H Dijkstra., R.M. Kellogg, H. Wynberg, J.S. Svendsen, I. Marko, K.B.J. Sharpless,

Am. Chem. Soc. 111 (1998) 8069-8076

14. C.S. Cucinotta, M. Kosa, P. Melchiorre, A. Cavalli, F. L. Gervasio, Chem.dEur. J. 15

(2009) 7913-7921.

15. G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricca,L.

Sambri, P. Melchiorre, Angew. Chem.Int.Ed, 45 (2006) 4966-4970.

16.J. Wang, W.Duan, L.Zu, W. Wang, Org. Lett. 7 (2005) 4713-4716.

17.T. Marcelli, J.H.van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem., Int. Ed. 45 (2006)

7496-7504.

18. S. J. Connon, Chem.dEur. J. 12 (2006) 12 5418-5427.

19. S.-S. Jew, H.G. Park, Chem. Commun. (2009) 7090-7103.

39

20. V. Ramachandran, S. Madhi, L. Blanb-Berry, M.V.R. Reddy, M.J. O’Donnell,

J. Am. Chem. Soc. 127 (2005), 13450-13451.

21.M.Ashfaq, R.Tabassum, M.Mahboob Ahmad, N.A.Hassan, H.Oku, G.rivera, Med.Chem 5

(2015) 295-309

22. MP Sibi , K. Itoh K , J. Am Chem Soc 129 (2007) 8064-8065.

23. YK Chen, M. Yoshida, DW MacMillan, J Am Chem Soc 128 (2006) 9328-9329

24. J. Vesely , I. Ibrahem , R. Rios, GL Zhao, Y. Xu, A. Córdova, Tetrahedron Lett 48

(2007) 2193-2198.

25. L. Zhu, S. Y. Yu, Y. Wang, D. W. Ma, Angew. Chem., Int. Ed., 49 (2010) 4656-4660.

26. P. Galzerano, G. Bencivenni, F. Pesciaioli, A. Mazzanti,B. Giannichi, L. Sambri, G.

Bartoli, P. Melchiorre, Chem.–Eur.J.,15 (2009) 7846-7849.

27. X. Li, Z. G. Xi, S. Z. Luo, J. P. Cheng, Adv. Synth. Catal.,352 (2010) 1097-1101.

28. X. Li, S. S. Hu, Z. G. Xi, L. Zhang, S. Z. Luo, J. P. Cheng,J. Org. Chem., 75 (2010)

8697-8700.

29. M. Nielsen, C. B. Jacobsen, M. W. Paixa˜ o, N. Holub, K. A. Jřrgensen, J. Am. Chem.

Soc., 131 (2009) 10581-10586.

30. S. Cabrera, E. Reyes, J. Alema´ n, A. Milelli, S. Kobbelgaard andK. A. Jřrgensen, J. Am.

Chem. Soc., 130 (2008) 12031-12037.

31. J. Alema´ n, A. Milelli, S. Cabrera, E. Reyes and K. A. Jřrgensen,Chem.–Eur. J., 14

(2008), 10958-10966

32. M. B. Cid, S. Duce, S. Morales, E. Rodrigo, J. L. G. Ruano, Org. Lett., 12 (2010) 3586-

3589.

33. Y. Z. Liu, R. L. Cheng and P. F. Xu, J. Org. Chem., 76 (2011) 2884-2887.

34. J. F. Wang, C. Qi, Z. M. Ge, T. M. Cheng, R. T. Li, Chem. Commun., 46 (2010) 2124-

2126.

35. Y. Zhang, Y. L. Shao, H. S. Xu , W. Wang, J. Org. Chem.,76 (2011) 1472-1474.

36. Adamo, V. R. Konda, Org. Lett., 9 (2007) 303

37. A. Baschieri, L. Bernardi, A. Ricci, S. Suresh, M. F. A. Adamo, Angew. Chem., Int.

Ed.,48 (2009) 48, 9342-9506.

38. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc. Natl. Acad.

Sci. U. S. A., 107 (2010) 20642-20647.

39. S. Bertelsen, M.Marigo, S. Brandes, P. Dine´ r, K. A. Jřrgensen,, J. Am. Chem. Soc.128,

(2006) 12973-12980

40. M. T. Hechavarria Fonseca, B. List, Angew. Chem., Int. Ed., 43 (2004) 3958-3960.

40

41. W. J. Nodes, D. R. Nutt, A. M. Chippindale , A. J. A. Cobb, J. Am. Chem. Soc., 131

(2009) 16016-16017.

41

9.POPIS KRATICA

Ac- acetat

Ar- aril

Bn- benzil

Boc- tert butiloksikarbonil

Cbz-karboksibenzil

CD-cirkularni dikroizam

CIP pravilo- Cahn Ingold Prelog pravilo

DABCO- 1,4- diazabiciklo [2.2.2.] oktan

DCC- N, N'- dicikloheksilkarbodiimid

DIBAL-H- diizobutil aluminij hidrid

DCM- diklormetan

dr- diastereoselektivnost

EDC- N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid

ee- enantiomerni višak

Et-etil

HOBT- hidroksibenzotriazol

m-meta

Me-metil

NMR-nuklearna magnetska rezonancija

OMe-metoksi

p- para

Ph- fenil

p-TsOH- para toluensulfonska kiselina

TBAI

TBS- tert-butildimetilsilil eter

tBu- tert-butil

TFA

THF-tetrahidrofuran

TMS- tetrametilsilan

Ts-tozil