Sympathikus

S. HerrmannInstitut für Pharmakologie und Toxikologie

München

somatomotorisches System

sympathisches System

parasympathisches System

Aufbau des peripheren NervensystemsZe

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Adrenozeptor

Skelettmuskel

Schweißdrüsen

NebennierenmarkAdrenalinausschüttung

NA

ACh

Herz etc.

Herz etc.

Sympathikusaktivierung

„fight or flight“

Noradrenerge SynapseTransmittersynthese

1. Tyrosinhydroxylase2. Decarboxylase3. Dopamin-β-Hydroxylase

(im noradrenergen& adrenergen Vesikel)

Inaktivierung� Reuptake über spezif. NA-Transporter� Metabolisierung:

MAO (Mitochondrien der Nervenzelle)COMT (Cytosol von Effektorzelle)

MAO

Adrenozeptoren

� G-Protein-gekoppelte Rezeptoren� Aktivierung durch NA, A, (Dopamin)� Rezeptorsubtypen: α1, α2, β1, β2

(i.d.R. postsynaptisch auf Effektorzelle)� NA wirkt auf alle Rezeptorsubtypen stark,

� nur auf β2 schwach.

Adrenozeptoren

� α1: Gq�PLC�DAG +IP3 �Ca2+

αααα- Rezeptoren

ββββ- Rezeptoren

� β1, β2, β3 : Gs � AC � cAMP (je nach Gewebe unterschiedliche Effekte)

� α2: Gi � Gαi AC � cAMPGβγ � K+-Kanal � HyperpolarisationGβγ Ca2+-Kanal

Physiologische Effekte einer Sympathikusaktivierung

� Herzβ1: cAMP , Ca2+ � Herzfunktion

positiv inotroppositiv chronotrop

� glatter Muskel (Blutgefäße, Bronchien, GI-Trakt)α1: Ca2+ � Kontraktion β2: cAMP � Relaxation

� Stoffwechsel (Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe)β2, (β3): cAMP � Glykogenolyse (Gluc ), Lipolyse (FS )

� Noradrenerge Neurone (peripher und zentral)präsynaptisch (α2): Ca2+ , Hyperpolarisation � Sympathikotonus

Erhöhung der synaptischen NA-Konzentration

� (indirekte Sympathomimetika)

WirkmechanismusPharmakon

Pharmakologische Beeinflussung des Sympathikus

direkte Adrenozeptor Blockade � Subtyp-Selektivität� Adrenozeptor-Antagonisten

direkte Adrenozeptor Aktivierung� Subtyp-Selektivität

� Adrenorezeptor-Agonisten(direkte Sympathomimetika)

Nachahmung der sympathischen Wirkung (peripher & zentral)

Sympathomimetika

Erniedrigung der präsynaptischen NA-Freisetzung � Sympathikotonus

Antisympathotonika

Sympatholytika

SympathomimetikaStruktur-Wirkungs-Beziehung

β-Phenylethylamin-Derivat1. Adrenozeptoraffinität steigt mit Anzahl der

OH-Gruppen

2. desto größer der Substituent am Stickstoff,umso höher die Affinität zu β-Rezeptoren

Pharmakodynamik

1. mit abnehmender Lipophilie sinken Resorption aus GI-Trakt und ZNS-Gängigkeit(desto mehr OH-Gruppen umso hydrophiler)

2. vor MAO-Abbau schützt, …ein großer Substituenten am Stickstoff…eine α-Methylgruppe

3. vor COMT-Abbau schützt eine veränderte Stellung der OH-Gruppen am Ring

Pharmakokinetik

Amphetamin

� α1, α2, β1 > β2

� α1, α2, β1, β2

• indirekt wirkendes Sympathomimetikum• ZNS-gängig• Schutz vor MAO

Noradrenalin • Adrenozeptor-Agonist (mind. 2 OH-Gruppen)

Adrenalin

Isoprenalin

Terbutalin

� β1, β2

• β-Adrenozeptor-Agonist

Struktur Wirkung

� β2 > β1

• höhere Affinität zu β2-Rezeptoren

• Schutz vor COMT

Nicht-selektive Adrenozeptor-Agonisten

Adrenozeptor-Agonisten

� Adrenalin� Zusatz zu Lokalanästhetika � lokale Vasokonstriktion

Nicht an Akren (Zehen, Finger) � Nekrosegefahrlokal:

systemisch: � Notfallmedizin bei anaphylaktischem Schock (i.v.)gegen Vasodilatation, Schleimhautschwellung, Bronchospasmus

UAW: Tachykardie, Arrhythmie, evtl. Auslösung Angina Pectoris

� Etilefrin� bei zu niedrigem Blutdruck (p.o.); keine Krankheit

� Vasokonstriktion der peripheren Widerstandsgefäße (α1)� Steigerung des Herzzeitvolumens

α-Adrenozeptor-Agonist

Imidazol-Derivate� Naphazolin, Oxymetazolin

Anwendung lokal: Abschwellung der Nasenschleimhaut (α1)

UAW: nach Absetzen reaktive Hyperämie (Vasodilatation)� Missbrauch! � andauernde Vasokonstriktion � Nasenschleimhaut-Atrophie

� nicht länger als 1 Woche anwenden!!!

β- Adrenozeptor- Agonist

Pharmaka mit bevorzugter β2 –Aktivität (therapeutisch wichtig!!)� Relaxation der glatten Muskulatur

� Salbutamol, Fenoterol, Formoterol, SalmeterolAnwendung: Therapie bei Asthma bronchiale

� β2- Agonisten: stärksten Bronchodilatatoren• kurz wirksam (4-6h): Fenoterol, Salbutamol• lang wirksam (12h): Formoterol, Salmeterol

� FenoterolAnwendung: Tokolyse (Wehenhemmung)

UAW:Herz (β1) � Tachykardie, Angina Pectoris Skelettmuskel (β2) � Tremor

Mißbrauch:Clenbuterol (anabole Wirkung auf Skelettmuskulatur) Doping, Kälbermast

1. Phosphorilierung des Rezeptors durch die Effektor-Kinase

kurzfristige Regulation (Sekunden bis Minuten)

Desensitisierung von (β-) Adrenozeptoren

� längere Aktivierung � Rezeptorantwort , Toleranzentwicklung

2. Phosphorilierung durch eine spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase (GRK)(β-Adreno-Rezeptor-Kinase)

3. Internalisierung des Rezeptors

bei chron. Herzinsuffizienz � Sympathikus � Down-Regulation von β1- R.

Indirekte Sympathomimetika� haben keine Affinität zu Adrenozeptoren� erhöhen NA-Konzentrationen im synaptischen Spalt

• Tyramin (Käse, Wein)• Ephidirin (chin. Heilpflanzen)• Cocain (Coca-Strauch, Anden)

� Naturstoffe:

• Amphetamin• Metamphetamin• Methylphenidat

� synthetische Stoffe:

� peripher : Vasokonstriktion (α1), Tachykardie (β1)� zentral : Freisetzung von NA und Dopamin

� Wirkung

� psychomotorische Aktivierung, Müdigkeit , Apetithemmung (NA)� Euphorie, stereotype Bewegung (Dopamin)

1. Substrat des präsynaptischen NA-Transporters

2. Substrat des vesikulären MA-Transporters� kompetitive Hemmung� verdrängt NA aus Vesikel

NAAxopl

3. Hemmung der MAO � NAAxopl

4. Nicht-exocytotische Freisetzung

� NA synapt. Spalt

5. Kompetitive Hemmung des NA-Transporters� NA synapt. Spalt

Cocain ist kein Substrat des NA-Transporters!!!Cocain blockiert den NA-Transporter � NA synapt.Saplt

Anwendung:

� Amphetamin, Methylphenidat:

• Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS)• Anorektika (wg. zu starken NW vom Markt)

Wirkverlust nach wiederholter Einnahme (Tachyphylaxie)� Entleerung der Speicher

Adrenozeptor-Antagonistenα- Adrenozeptor-Antagonisten

� Phentolamin: α1, α2

• Gefäß-Vasodilatation (α1)• zusätzliche präsynaptische α2-Blockade:

• neg. feedback wird unterbrochen � NA � β1- Rezeptor vermittelte Tachykardie, Arrhythmie

außer Handel!

� Prazosin, Doxazosin: selektive α1- Blocker• Vasodilatation � Blutdruck• kein α2- Block � weniger NW

UAW:• orthostatische Beschwerden (Kollaps)• Reflextachykardie

Anwendung: bei Hypertonie, falls andere Arzneimittel nicht erfolgreich

� Tamsulosin: selektiver α1A- Blocker

Relaxation der glatten Muskulatur des Blasenhals, prox. Urethra, Prostata

Anwendung:

• bei benigner Prostatahyperplasie� Blasenhals- Auslasswiderstand sinkt � steigert die Harnfluss-rate und senkt die Restharnmenge � verbessert Miktion

kaum Kreislaufnebenwirkung!!

β- Adrenozeptor- Antagonisten Phenoxypropanolamin- Derivate

Herz (β(β(β(β1)

neg. inotrop

gegen Tachyarrhythmienneg. dromotrop

senkt den O2- Bedarfsenkt den O2- Begarfneg. chronotrop

AV- Block

Belastbarkeit sinkt���� Herzinsuffizienz!!!

Kreislauf• verhindern Vasodilatation (β2) � Vasokonstriktion (α1) bleibt erhalten

kalte Füße, Hände• trotzdem Einsatz bei Hypertonie (Mechanismus unklar)

Blutdrucksenkung erst nach Wochen

Bronchien (β2)

• keine bis wenig Bronchokonstriktion bei gesunden Probanden• Bronchokonstriktion! bei Patienten mit Neigung zu Bronchialspasmen

Kohlenhydratstoffwechsel (β2)

• Glykogenolyse (v.a. Skelettmuskel und Leber) � allg. Belastbarkeit sinkt

Vorsicht bei Diabetikern:

• Hypoglykämie kann verstärkt werden• Hypoglykämie-Symptome werden verschleiert

(Tachykardie, Tremor)

Anwendung:

• Antiarrhythmika (Klasse II)• nach Herzinfarkt (Senkung der Mortalität)• Angina pectoris Prophylaxe (O2- Bedarf sinkt)• chron. Herzinsuffizienz (Paradox!!) • Antihypertensivum • Glaukom (lokal, vermindern Kammerwasserproduktion)• Migräneprophylaxe (Machanismus unklar)

Nebenwirkungen:• Verschlechterung von Bradykardie, AV- Block, Herzinsuffizienz (β1)• Vasokonstriktion (kalte Füße, kalte Hände, erektile Dysfunktion)• Bronchokonstriktion (Asthma Patienten!!!)• Hypoglykämie

β− Blocker dürfen nicht abrupt abgesetzt werden � Rebound- Phänomen

Rezeptorselektivität:

� Propranolol: β1 = β2

� Metoprolol, Atenolol: β1 > β2

vermindert extrakardiale NW, aber keine völlige Rezeptorselektivität!!

� Carvediol: β1, β2, α1

günstige Eigenschaften bei Therapie der Herzinsuffizienzanscheinend wg. zusätzlicher Antioxidativer Wirkungen

� Timolol: Glaukombehandlung (lokal)Verminderung der Kammerwasserproduktion, senkt Augeninnendruck

� Sotalol (Racemat) : Antiarrhythmika (Klasse III)

D-Sotalol: Blockade von K+- Kanälen � verlängert RepolarisationL- Sotalol: Blockade von β- Rezeptoren

Antisympathotonika…senken den Sympathikotonus an den sympathisch innervierten Effektorzellen

Reserpin, Guanethidin, Clonidin, αααα- Methyldopa

Reserpin

Guanethidin

Clonidin

Reserpin blockiert den vesikulären Monoamin-Transporter

Guanethidin= Substrat des NA-Transporter.Blockiert in hohen Konzentrationen spannungsabhänige Na+-Kanäle

Clonidin aktiviert selektiv zentrale und periphere α2- Rezeptoren

Wirkung: • HZV• Gefäßerweiterung starke Blutdrucksenkung!!!

UAW: • orthostatische Hypotonie• Bradykardie• verstopfte Nase• ZNS: Müdigkeit, Sedierung, Depression

Anwendung:• Antihypertensivum (2. Wahl, hohe NW)

� Clonidin (α2- Agonist)

zentral � Verminderung des Sympathikotonusperipher � Verminderung der NA- Freisetzung

Aktivierung des negativen feed- backs

Anwendung:• Antihypertensivum• Glaukom (Verminderung der Kammerwasserproduktion)• Milderung des Alkohol- und Opiatentzugs

� αααα- Methyldopa… wird metabolisiert und als α- Methylnoradrenalin vesikulär gespeichert

α- Methylnoradrenalin (α2- Agonist)

� Wirkung und wie Clonidin