Syndrome mit dem Leitsymptom Großwuchs

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    medgen201123:505517DOI10.1007/s11825-011-0307-7Onlinepubliziert:12.Dezember2011Springer-Verlag2011

    A. Kchler D. WieczorekInstitutfrHumangenetik,UniversittsklinikumEssen,UniversittDuisburg-Essen

    Syndrome mit dem Leitsymptom GrowuchsZusammenfassungSyndromale Krankheitsbilder mit dem Leitsymptom Growuchs stellen eine hufige Fragestellung in der humangenetischen und pdiatrischen Sprechstunde dar. Definiert ist ein Growuchs durch eine Krperlnge, die mehr als 2 Standardabweichungen oberhalb des Mittelwerts liegt. Dies entspricht einer Krperlnge oberhalb der 97. Perzentile. Dargestellt werden in diesem Artikel hufigere Growuchssyndrome, die Relevanz haben fr die tgliche Arbeit des klinischen Genetikers bzw. des Pdiaters: das Marfan, BeckwithWiedemann, Sotos, Weaver, SimpsonGolabiBehmel und das ProteusSyndrom. Es werden die jeweiligen charakteristischen klinischen Zeichen, die diagnostischen Kriterien, die molekularen Ursachen, einschlielich zugrunde liegendem Erbgang, und falls notwendig Vorsorgeprogramme sowie mgliche Differenzialdiagnosen dargestellt.

    SchlsselwrterGrowuchs Syndrome Malignomrisiko Vorsorgeprogramme

    Syndromes with overgrowth as the cardinal symptom

    AbstractSyndromic conditions with overgrowth as the cardinal clinical sign are a relevant problem in human genetics and pediatrics. Overgrowth is defined as a length/height of more than two standard deviations above the mean, i.e. a body length above the 97th centile. Overgrowth syndromes relevant in the clinical daily routine of the geneticist or pediatrician are described here: Marfan, BeckwithWiedemann, Sotos, Weaver, SimpsonGolabiBehmel and Proteus syndromes. The characteristic clinical signs, diagnostic criteria, molecular bases, modes of inheritance, prevention programswhere necessaryas well as differential diagnoses are presented here.

    KeywordsOvergrowth Syndromes Tumor risk Prevention programs

    CME Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung

    505Medizinische Genetik 4 2011 |

  • Die Lektre dieses Beitrags wird dem Leser helfen, Growuchssyndrome einzuschtzen, sie von mglichen Differenzialdiagnosen abzugrenzen sowie ggf. Vorsorgeprogramme einzuleiten.

    Growuchssyndrome, die durch hohe Krpermae als gemeinsames Merkmal charakterisiert sind, sind heterogen. Die zugrunde liegenden Ursachen sind vielfltig. Neben genetischen Faktoren spielen u. a. endokrinologische, metabolische und exogene Einflsse eine Rolle (z. B. Gestationsdiabetes bei kongenitalem Growuchs, Adipositas bei postnatalem Growuchs). Die WinterBaraitser Dysmorphology Database (Version 1.0.21, [8]) listet unter dem Suchbegriff overgrowth 52 Syndrome auf, unter tall stature 106 Syndrome. Dieses verdeutlicht, dass im vorliegenden bersichtsartikel nur eine Auswahl genetischer Growuchssyndrome dargestellt werden kann, die aufgrund ihrer Hufigkeit Relevanz fr die tgliche Arbeit haben: Dies sind im Einzelnen das Marfan, das BeckwithWiedemann, das Sotos, das Weaver, das SimpsonGolabiBehmel und das ProteusSyndrom.

    Definition und Einteilung

    Als Definition fr Growuchs wird meist eine Krperlnge >97. Perzentile bzw. > + 2 Standardabweichungen (SD, standard deviation) angesehen (z. B. [12, 16]). Der Growuchs kann bereits bei der Geburt bestehen (kongenitaler Growuchs), oder sich im Lauf des Wachstums manifestieren. Zur Beurteilung des 7kongenitalen Growuchses wird hufig nicht die Krperlnge, sondern das Geburtsgewicht >97. Perzentile [12] bzw. >4,5 kg [15] herangezogen. Fr Neugeborene sollten die Perzentilenkurven nach Voigt et al. [17] genutzt werden. Im weiteren Verlauf stehen z. B. die Daten von Reinken/van Oost fr Gre/Gewicht [14], Nellhaus fr den Kopfumfang [11] bzw. KromeyerHauschild fr den BodyMassIndex (BMI; [4]) zur Verfgung. Um festzustellen, ob es sich um einen

    AlsDefinitionfrGrowuchswirdmeisteineKrperlnge>97.Perzen-tilebzw.>+2SDangesehen7Kongenitaler Growuchs

    Tab. 1 Checkliste zur Abklrung von Growuchssyndromen

    Familien-anamnese

    Stammbaum(3Generationen):insbesondereMae(KL/KGr,KG,KU)(mitPerzentilenoderSD)undWachstumsverhaltenvonElternundGeschwistern,zurGeburtundaktuellevtl.KinderfotosderEltern

    Anamnese Schwangerschaft:Gestationsdiabetes,prnataleWachstumsmae,evtl.erfolgteTerminkorrektur?Geburt:Mae(KG,KL,KU)neonataleHypoglykmie?angeboreneFehlbildungenoderAufflligkeiten(z.B.Omphalozele,Nabelhernie,akzessorischeMamillen)Entwicklungsmeilensteine(freiesLaufen,freiesSitzen,ersteWorte,2-Wort-Stze

    KrperlicheUntersuchung

    AktuelleMae:KGr,KG,KUKrperasymmetrie(Hemihypertrophie/-hypotrophie),Krperproportionen(z.B.Ober-/Unterlnge?,Arachnodaktylie?,lokalisierterGrowuchs?)AufflligkeitendesSkeletts(z.B.Skoliose,Pesplanus)akzessorischeMamillenHautaufflligkeiten(z.B.Striaedistensae,zerebriformeBindegewebsnvi)kraniofazialeDysmorphien(z.B.hoheStirn,frontalbossing,prominentesKinn,Ohrkerben,groeZunge,gespalteneUvula,Gaumenspalte)AufflligkeitenderAugenlinse

    Diagnostik RntgenaufnahmelinkeHand(beiVerdachtaufSkelettdysplasieggf.ergnzendeAufnahmen)ophthalmologischeUntersuchungpdaudiologischeUntersuchungEchokardiographieAbdomensonographieggf.MRTdesSchdelsggf.Entwicklungsdiagnostik,IQ-Testung

    Labor-diagnostik

    EndokrinologischeDiagnostikggf.Stoffwechseldiagnostikggf.ChromosomenanalyseoderArray-CGHggf.spezifischemolekulargenetischeAnalysen

    KL Krperlnge; KGr Krpergre; KG Krpergewicht; KU Kopfumfang; SD standard deviation, Standardabweichung;MRT Magnetresonanztomographie; IQ Intelligenzquotient; CGH comparative genomic hybridization.

    506 | Medizinische Genetik 4 2011

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    7familiren Growuchs handelt, sollten auch die Krpermae beider Eltern einbezogen werden. Das diagnostische Vorgehen bei der Abklrung von Growuchssyndromen finden Sie in .Tab. 1.

    Einige der Growuchssyndrome (z. B. SotosSyndrom, BeckwithWiedemannSyndrom) zeigen im Verlauf eine Normalisierung der Wachstumsparameter mit einer Erwachsenengre im Normbereich, bei anderen liegt die Endlnge oberhalb des Normbereichs (z. B. MarfanSyndrom). Growuchs kann generalisiert den gesamten Krper betreffen oder nur einige Krperregionen, sodass eine Hemihypertrophie bzw. Krperasymmetrie vorliegt. Oft gehen Growuchssyndrome mit weiteren Merkmalen, wie z. B. einer Makrozephalie, einem akzelerierten Knochenalter, mentaler Retardierung, fazialen Dysmorphien, Gefmalformationen oder einem erhhten Risiko fr Neoplasien einher. Anhand der spezifischen Kombination dieser Merkmale lassen sich einige Growuchssyndrome klinisch diagnostizieren, wobei es berlappungen gibt [1]. Fr eine Reihe von Growuchssyndromen konnten die zugrunde liegenden genetischen Mechanismen in den letzten Jahren aufgeklrt werden. Trotzdem bleibt immer noch bei bis zu 40% der Patienten die Ursache ungeklrt [9].

    Marfan-Syndrom

    Das MarfanSyndrom (MIM #154700), erstmals 1896 von dem Kinderarzt Antoine Marfan beschrieben, ist eine autosomaldominant vererbte Systemerkrankung, die sehr variabel ist und das Auge, das Skelettsystem und das kardiovaskulre System betrifft. Als Anomalien des Auges findet man eine Myopie und eine Subluxation der Linse (7Ectopia lentis). Typische Vernderungen des Skelettsystems sind 7Growuchs, dysproportioniert lange Extremitten, Finger und Zehen (7Arachnodak-tylie ; .Abb. 1), Thoraxdeformitten, eine leichte bis moderate Gelenkberbeweglichkeit, Wirbelkrperfehlbildungen (Skoliose und thorakale Lordose) und ein hoher Gaumen. Hufige 7kar-diovaskulre Anomalien sind ein Mitralklappenprolaps und eine Erweiterung des Aortenbogens.

    7Familirer Growuchs

    GrowuchskanndengesamtenKr-perbetreffenodernureinigeKrper-regionen

    DasMarfan-Syndromisteineauto-somal-dominantvererbteSystem-erkrankung7Ectopia lentis7Growuchs7Arachnodaktylie7Kardiovaskulre Anomalien

    Abb. 18CharakteristischeklinischeZeichenbeimMarfan-Syndrom.a, bArachnodaktylie,cpositivesDaumenzei-chen(Steinberg-Zeichen),dpositivesHandgelenkzeichen(Murdoch-Zeichen)

    507Medizinische Genetik 4 2011 |

  • Dabei knnen ein Aortenaneurysma und die Aortendissektion als lebensbedrohliches Ereignis auftreten. Die Prvalenz wird mit 12 auf 10.000 angegeben [3]. FBN1(Fibrillin1)Mutationen sind bei 7090% der Patienten nachweisbar. 1996 wurden von De Paepe et al. die ersten diagnostischen Kriterien definiert, eine revidierte Fassung der Ghent Kriterien wurde 2010 publiziert [7]. Danach liegt dann ein MarfanSyndrom vor, wenn beide Kardinalsymptome Aortenaneurysma und Ectopia lentis vorliegen. Wenn eins dieser beiden Kardinalsymptome fehlt, ist eine kausale FBN1Mutation oder die Kombination aus Systemmanifestationen notwendig. Hierfr wurde ein neues Scoringsystem entwickelt, welches in .Tab. 2 dargestellt ist. Diese revidierte Nomenklatur wird bereits kontrovers diskutiert, soll aber dazu beitragen, die falschpositiven Diagnosen zu minimieren.

    Es existieren einige Hinweise auf eine GenotypPhnotypKorrelation, aber keine ist definitiv: Beim neonatalen MarfanSyndrom, einem MarfanSyndrom mit einer schweren Ausprgung und progressivem Verlauf, findet man z. B. Mutationen zwischen den Exons 24 und 32 des Fibrillin1Gens.