Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Systemmedizin und individualisierte Therapiebeim Multiplen Myelom
Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom
Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg
Systemmedizin ‐Was ist das?
Definition der EU‐Kommission:
Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.
Bundesministerium für Bildung und Forschung:
Übertragung systemorientierter Sicht‐ und Herangehensweisen
[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen
Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet
für eine individualisierte Therapie.
Systemmedizin ‐Was ist das?
Definition der EU‐Kommission:
Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.
Bundesministerium für Bildung und Forschung:
Übertragung systemorientierter Sicht‐ und Herangehensweisen
[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen
Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet
für eine individualisierte Therapie.
Systemmedizin ‐Was ist das?
Definition der EU‐Kommission:
Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.
Bundesministerium für Bildung und Forschung:
Übertragung systemorientierter Sicht‐ und Herangehensweisen
[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen
Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet
für eine individualisierte Therapie.
→ Personalisierte/individualisierte, risikoadaptierte Therapie
Systemmedizin [beim Myelom] = individualisierte +
risikoadaptierte Therapie
Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom
Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg
Individualisierte Therapie – beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
Systemmedizin ‐Was sind die Voraussetzungen?
1. Molekulare Analyse der Myelomzellen
2. Vorhandensein von Zielstrukturen für eine individualisierte,
risikoadaptierte Therapie
3. Strategien für den klinischen Einsatz einer individualisierten,
risikoadaptierten Therapie
1. Molekulare Analyse der Myelomzellen
• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)
• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen
• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen
werden kann
• „Medizinersichere“ Reportierung
1. Molekulare Analyse der Myelomzellen
• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)
• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen
• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen
werden kann
• „Medizinersichere“ Reportierung
aCGH
mRNA
GEP
DNA
iFISH
Zellen miRNA
miRNomeWGS
DNA
KM‐Aspirat
MNCMNC
Ficoll
RNADNA
WBM
NH4‐Lyse
Zellkultur (BMSCs)KM Serum
KM Ausstrich
MNCFACS
CD14
MMC
CD15
TC
MACS MMC
OC
CompoundExposition
MSCOB
31.08.2013n = 4125
PlasmazellaufreinigungenMM5‐Studie
Stand: 25.09.2013
n = 560
in %
7,14 %
1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen
• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)
• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen am Beispiel
von iFISH und GEP
• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen
werden kann
• „Medizinersichere“ Reportierung
Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (iFISH)
iFISH
5‘
3‘
5‘
3‘
Einzelstrang DNA
DNA ‐ SondeFluoreszenz‐Farbstoff
• (Myelom‐) Zellen auf einen Objektträger spinnen
• In situ (= auf dem Objektträger):
• Denaturierung (Aufspaltung) der doppelsträngigen DNA in einzelsträngige DNA ermöglicht:
• Hybridierung der interessierende Region mit einer für diese spezifischen „DNA‐Sonde“, die mit einem Fluoreszenz‐Farbstoff gekoppelt ist.
• Detektion: Fluoreszenz‐Mikroskopie
iFISH – Wie sieht das Ergebnis aus?
Normal: 2 homologe Chromosomen 2 Spots
Zugewinn 11q13
Deletion 14q32
Translokation
t(11;14)
iFISH in der MM5‐Studie
Stand: 20.09.2013
92 %
Genexpressionsanalysen (GEP)
Affymetrix
Genexpressionsanalysen in der MM5‐Studie
Stand: 20.09.2013
1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen
• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)
• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen
• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen
werden kann
• „Medizinersichere“ Reportierung
Gene‐Expression Report (GEP‐R)
Meißner et al., Clin Cancer Res 2011
Individualisierte Therapie – beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
t(4;14) und Prognose
Hose et al., Haematologica 2011
Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben
del17p13: schlechte Prognose z.T. durch längere Bortezomib-Gabe aufgehoben
del17p13 und Bortezomib: HD4‐Studie
Neben et al., Blood 2012
GEP‐Hochrisiko‐Scores & Prognose
Hose et al., Haematologica 2011
P=.03IFM high‐risk
no high‐riskP=.001
IFM high‐risk
no high‐risk
Event‐free survival
P=.009
UAMS high‐risk
no high‐risk
Overall survival
P=.008UAMS high‐risk
no high‐risk
UAMS 70‐gene score(Shaughnessy et al.)
IFM 15‐gene score(Decaux et al.)
Proliferation und Prognose
Hose et al., Haematologica 2011
Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben
Genexpressionsbasierter Proliferationsindex (GPI)
P=.002
GPIhigh
GPImedium
GPIlow
GPIhigh
GPImedium
GPIlowP=.002
Risikostratifikation
GPIhigh
GPImedium
GPIlow
P=.002
EFSEFS
P=.009
Shaughnessy‐HR
no HRt(4;14)
no t(4;14)
P<.001
EFS
P<.001t(4;14)
no t(4;14)
OS
EFSISS1ISS2 ISS3
P=.02
OS
ISS1ISS2 ISS3P=.002P=.002
GPIhigh
GPImedium
GPIlow
OSOS
P=.008Shaughnessy‐HR
no HR
Vielzahl prognostischer Faktoren macht es im klinischen
Alltag schwierig, eine zusammenfassende prognostische
Einschätzung abzugeben.
Hose et al., Haematologica 2011
Beispiel
Patient: *1968
• Shaughnessy‐Score (UAMS): Hochrisiko
• Decaux‐Score (IFM): Niedrigrisiko
• GPI: mittleres Risiko
• ISS‐Stadium: 1
• Translokation t(4;14): ja
HM‐Metascore
Meißner et al., Clin Cancer Res 2011
P<0.001
low riskmedium risk high risk
P<0.001
low riskmedium risk high risk
19 %
61 %
89 %
LR-groupHM-group
OS
Individualisierte Therapie – beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
Individualisierte Therapie – beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP
Hose et al., Blood 2009
Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben
Aurora kinase A (AURKA)
P<.001
AURKA present
AURKA absent
AURKA present
AURKA absent
P<.001
Aurora‐Kinase A:
1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor
Individualisierte Therapie – beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
Individualisierte Therapie [„Systemmedizin“]–beim Myelom?
Dreifaches Ziel:
i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).
??
??
1. Molekulare Analyse der Myelomzellen
• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)
• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen
• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen
werden kann (→ 4‐6 Wochen)
• „Medizinersichere“ Reportierung (→ vgl. GEP‐R)
2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie
• Identifikation
• Medikamenten‐Findung bzw. Entwicklung
• Validierung/Klinische Studien
2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie
• Identifikation
• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung
• Validierung/Klinische Studien
Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP
Hose et al., Blood 2009
Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben
Aurora kinase A (AURKA)
P<.001
AURKA present
AURKA absent
AURKA present
AURKA absent
P<.001
Aurora‐Kinase A:
1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor
2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie
• Identifikation
• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung
• Validierung/Klinische Studien
Ein Beispiel
Hose et al., Blood 2009
VX680 ‐ Aurora Kinase A Inhibitor
2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie
• Identifikation
• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung
• Validierung/Klinische Studien
( )
• Identifikation (z.B. mittels GEP/Sequenzierung)
• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung
• Validierung/Klinische Studien →
2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie
??
3. Strategien für den klinischen Einsatz einer individualisierten, risikoadaptierten Therapie
Randomisation
CAD + GCSF
MEL 200 + PBSCT
1 x RPAd
P***
2 x R
+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd
R 1
0mg
2 x RPAd
1 x RPAd
molecularcharacterization
MEL 200 + PBSCT
P***
2 x PAd
1 x PAd
2 x PAd
1 x PAd+/- α-Arka
+/- α-IGF1R
A1 A2 B1 B2
GMMG-IE7
Backbone
Randomisation
CAD + GCSF
MEL 200 + PBSCT
P***
2 x R
R 1
0mg
molecularcharacterizationimaging
MEL 200 + PBSCT
P***
A1
GMMG-IE8 1 x RPAd
2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R
2 x RPAd
A2
R 1
0mg
+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd2 x R +/- α-Arka
+/- α-IGF1R
B1 B2
R 1
0mg
R 1
0mg
Randomisation
CAD + GCSF
MEL 200 + PBSCT
P***
R 1
0mg
molecularcharacterizationimaging
MEL 200 + PBSCT
P***
A1
GMMG-IE9 1 x RPAd
2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R
A2
Tx bone lesions P +/- α-Arka
+/- α-IGF1R
B1 B2
2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R
imaging
R 1
0mg
R 1
0mg
P +/- α-Arka+/- α-IGF1R
Tx bone lesions
R 1
0mg
Zusammenfassung
• Systemmedizin [beim Myelom] = individualisierte +
risikoadaptierte Therapie
• Backbone + „add on“ (riskoadaptiert und (bis zu einem
gewissen Grad) individualisiert)
Vielen Dank
• Anja Seckinger
• Tomi Bähr‐Ivacevic
• Maria Dörner
• Ewelina Nickel
• Sybille Seyfried
• Hartmut Goldschmidt
• Thomas Hielscher
• Axel Benner
• Uta Bertsch
• Jana Schlenzka
• Véronique Pantesco
• Bernard Klein
• Michaela Brough
• Anna Jauch
iFISH• W. Huber
• J. Gehring
• V. Benes
http://code.google.com/p/gep‐r