Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Szczepionki zawierające Szczepionki zawierające żywe drobnoustrojeżywe drobnoustroje

Szczepionki zawierające żywe drobnoustrojeSzczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Właściwości szczepionekWłaściwości szczepionek zawierają żywe drobnoustroje pozbawione całkowicie lub częściowo zawierają żywe drobnoustroje pozbawione całkowicie lub częściowo

właściwości chorobotwórczych (atenuowane) właściwości chorobotwórczych (atenuowane) zazwyczaj są wysoce immunogennezazwyczaj są wysoce immunogenne• obecność wielu antygenówobecność wielu antygenów• przejściowe namnażanie się w organizmieprzejściowe namnażanie się w organizmie• wydłużony czas obecności antygenów w organizmiewydłużony czas obecności antygenów w organizmie często powodują trwałą odporność już po podaniu pierwszej dawkiczęsto powodują trwałą odporność już po podaniu pierwszej dawki nie wymagają obecności adiuwantównie wymagają obecności adiuwantów istnieje możliwość transmisji antygenu szczepionkowegoistnieje możliwość transmisji antygenu szczepionkowego nie można podawać osobom o obniżonej odporności nie można podawać osobom o obniżonej odporności istnieje niebezpieczeństwo rewersji do szczepu dzikiego !!!istnieje niebezpieczeństwo rewersji do szczepu dzikiego !!!


Przygotowanie antygenuPrzygotowanie antygenu

namnażanie bakterii w pożywkach syntetycznychnamnażanie bakterii w pożywkach syntetycznych namnażanie wirusów w zarodkach kurzychnamnażanie wirusów w zarodkach kurzych namnażanie wirusów w hodowlach komórkowych namnażanie wirusów w hodowlach komórkowych • pierwotne hodowle komórkowepierwotne hodowle komórkowe• półciągłe linie komórkowepółciągłe linie komórkowe namnażanie wirusów w hodowlach tkankowychnamnażanie wirusów w hodowlach tkankowych

(wzrost fragmentów niezorganizowanej tkanki w skrzepach plazmatycznych)(wzrost fragmentów niezorganizowanej tkanki w skrzepach plazmatycznych) namnażanie wirusów w hodowli narządowejnamnażanie wirusów w hodowli narządowej

(utrzymywanie (utrzymywanie in vitroin vitro kawałków zorganizowanej tkanki) kawałków zorganizowanej tkanki) namnażanie wirusów w zwierzętach namnażanie wirusów w zwierzętach


Przygotowanie antygenuPrzygotowanie antygenu

pierwotna hodowla komórkowapierwotna hodowla komórkowa• komórki tkanki płodowej lub osobnika dorosłego (komórki diploidalne)komórki tkanki płodowej lub osobnika dorosłego (komórki diploidalne)• stosowane jednokrotnie stosowane jednokrotnie komórki nerki króliczejkomórki nerki króliczej kurze fibroblastykurze fibroblasty komórki nerki małpiejkomórki nerki małpiej

półciągłe linie komórkowepółciągłe linie komórkowe• komórki wywodzące się z tkanki płodowej (diploidalne)komórki wywodzące się z tkanki płodowej (diploidalne)• mogą być pasażowane przez ok. 50 pokoleń (do produkcji szczepionek komórki na niskim poziomie mogą być pasażowane przez ok. 50 pokoleń (do produkcji szczepionek komórki na niskim poziomie

pasażowania) pasażowania) HDCSHDCS MRC-9MRC-9 WI-38WI-38


Przygotowanie antygenu - atenuacjaPrzygotowanie antygenu - atenuacja

wielokrotne pasażowanie wielokrotne pasażowanie in vitroin vitro lub lub in vivoin vivo (spontaniczne mutacje) (spontaniczne mutacje)

metodami inżynierii genetycznej (mutageneza ukierunkowana)metodami inżynierii genetycznej (mutageneza ukierunkowana)


ChorobaChoroba Czynnik etiologicznyCzynnik etiologiczny Antygen szczepionkowyAntygen szczepionkowy

odraodra MorbillivirusMorbillivirus MorbillivirusMorbillivirus

świnkaświnka ParamyxovirusParamyxovirus ParamyxovirusParamyxovirus

różyczkaróżyczka RubellavirusRubellavirus RubellavirusRubellavirus

poliomyelitispoliomyelitis poliowiruspoliowirus poliowiruspoliowirus

ospa wietrznaospa wietrzna wirus wirus varicella-zostervaricella-zoster wirus wirus varicella-zostervaricella-zoster

gruźlicagruźlica Mycobacterium Mycobacterium tuberculosistuberculosis

Mycobacterium bovisMycobacterium bovis

dur brzusznydur brzuszny Salmonella enterica Salmonella enterica subsp. enterica subsp. enterica serovarserovar Typhi Typhi

Salmonella enterica Salmonella enterica subsp. enterica serovarsubsp. enterica serovar

TyphiTyphi

żółta febrażółta febra FlavivirusFlavivirus FlavivirusFlavivirus

ospa prawdziwaospa prawdziwa wirus wirus variolavariola wirus wirus vacciniavaccinia

Szczepionka przeciwko Szczepionka przeciwko poliomyelitispoliomyelitis

Czynnik etologiczny – poliowirus (serotypy 1, 2, 3)Czynnik etologiczny – poliowirus (serotypy 1, 2, 3)

rodzina:rodzina: Picornaviridae Picornaviridae rodzaj:rodzaj: Enterovirus Enterovirus rozmiar: 18 - 30 nm rozmiar: 18 - 30 nm struktura: kapsyd ikosaedralny, bez osłonkistruktura: kapsyd ikosaedralny, bez osłonki kwas nukleinowy: RNA o dodatniej polarnościkwas nukleinowy: RNA o dodatniej polarności replikacja: tkanka limfoidalna gardła i jelit, ośrodkowy układ nerwowyreplikacja: tkanka limfoidalna gardła i jelit, ośrodkowy układ nerwowy rezerwuar: człowiek rezerwuar: człowiek droga przenoszenia: fekalno-oralna, oddechowa; może przetrwać do droga przenoszenia: fekalno-oralna, oddechowa; może przetrwać do

kilku tygodni w wodzie i ściekach kilku tygodni w wodzie i ściekach


Poliomyelitis Poliomyelitis (nagminne porażenie dziecięce, choroba Heinego-(nagminne porażenie dziecięce, choroba Heinego-Medina)Medina)

choroba wieku dziecięcego, młodzieży, dorosłych choroba wieku dziecięcego, młodzieży, dorosłych zakażenie bezobjawowezakażenie bezobjawowe zakażenie poronne (zakażenie poronne (minorminor) ) • objawy: gorączka, ból gardła, złe samopoczucieobjawy: gorączka, ból gardła, złe samopoczucie pełnoobjawowe pełnoobjawowe poliomyelitis poliomyelitis • objawy: ostry ból głowy, gorączka, sztywność karku, porażenie mięśni szkieletowych, objawy: ostry ból głowy, gorączka, sztywność karku, porażenie mięśni szkieletowych,

porażenie mięśni gardłaporażenie mięśni gardła


PoliomyelitisPoliomyelitis – choroba występująca już w starożytnym Egipcie – choroba występująca już w starożytnym Egipcie

Nagrobek egipski wyrzeźbiony w okresie panowania XIX dynastii (ok.1500 r.p.n.e.)

Zniekształcenie w postaci stopy końsko-szpotawej – typowe dla porażennej postaci poliomyelitis

Szczepionka przeciwko Szczepionka przeciwko poliomyelitispoliomyelitisPoliomyelitis – choroba występująca powszechnie

na całym świecie

1916 r. – epidemia poliomyelitis w USA

27 363 zachorowania

7 179 zgonów

Szczepionka przeciwko Szczepionka przeciwko poliomyelitispoliomyelitisPoliomyelitis – choroba występująca powszechnie

na całym świecie

1921 r. – Franklin Delano Roosevelt zachorował na porażenną postać poliomyelitis

Szczepionka przeciwko Szczepionka przeciwko poliomyelitispoliomyelitisBadania nad szczepionką w USA finansowane były przez Badania nad szczepionką w USA finansowane były przez

Narodową Fundację na Rzecz Porażenia Dziecięcego Narodową Fundację na Rzecz Porażenia Dziecięcego założoną przez F. D. Rooseveltazałożoną przez F. D. Roosevelta

podstawowa przeszkoda

poliowirus nie namnaża się w tkance innej niż nerwowa

szczepienia prowadzą do zapalenia mózgu na tle alergicznym i śmierci

Szczepionka przeciwko Szczepionka przeciwko poliomyelitispoliomyelitisBadania nad szczepionką w USA finansowane były przez Badania nad szczepionką w USA finansowane były przez

Narodową Fundację na Rzecz Porażenia Dziecięcego Narodową Fundację na Rzecz Porażenia Dziecięcego założoną przez F. D. Roosevelta założoną przez F. D. Roosevelta

1954 r. – J.F. Enders, T.H. Weller i F.C. Robbins ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Harvarda otrzymali Nagrodę Nobla za namnożenie poliowirusa w tkance nie będącej tkanką nerwową – w komórkach zarodka ludzkiego


1954 r. – Jonas Salk opracował inaktywowaną szczepionkę przeciwko poliomyelitis


1957 r. – Albert Sabin opracował żywą atenuowaną szczepionkę przeciwko poliomyelitis


1950 r. - Hilary Koprowski1950 r. - Hilary Koprowski

opracował pierwszą na opracował pierwszą na świecie szczepionkę świecie szczepionkę przeciwko przeciwko poliomyelitis poliomyelitis (atenuowaną)(atenuowaną)

1959 r. – zaszczepiono nią 250 1959 r. – zaszczepiono nią 250 tys. dzieci w Zairze i 9 mln tys. dzieci w Zairze i 9 mln dzieci w Polsce dzieci w Polsce

1951-1959 – w Polsce 1 112 - 6 090 zachorowań i 68 - 348 zgonów rocznie


Żywa atenuowana szczepionka (OPV)Żywa atenuowana szczepionka (OPV)

substancja czynna – mieszanina trzech szczepów poliowirusa: typ 1 substancja czynna – mieszanina trzech szczepów poliowirusa: typ 1 – – LSc2abLSc2ab, typ 2 – , typ 2 – P712Ch2abP712Ch2ab, typ 3 – , typ 3 – Leon 12aLeon 12a11bb

sposób produkcji – namnażanie wirusa w hodowli pierwotnej małpiej sposób produkcji – namnażanie wirusa w hodowli pierwotnej małpiej nerki lub ludzkich komórkach diploidalnychnerki lub ludzkich komórkach diploidalnych

postać szczepionki – płynna, stabilizowana 1 M MgClpostać szczepionki – płynna, stabilizowana 1 M MgCl22

sposób przechowywania i trwałośćsposób przechowywania i trwałość• - 20- 20°°C; 2 lataC; 2 lata• 2 - 82 - 8°°C; 1 rokC; 1 rok sposób podania – doustniesposób podania – doustnie dawkowanie – 3 dawki dawkowanie – 3 dawki


Skuteczność szczepionki OPVSkuteczność szczepionki OPV

wysoce immunogennawysoce immunogenna• u 50% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 1 dawceu 50% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 1 dawce• u u >> 95 95% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 3 dawce% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 3 dawce wysoce skuteczna w zapobieganiu polio – eliminacja dzikich wysoce skuteczna w zapobieganiu polio – eliminacja dzikich

szczepów wirusa w większości krajów świataszczepów wirusa w większości krajów świata odporność utrzymuje się przez całe życie odporność utrzymuje się przez całe życie


Bezpieczeństwo szczepionki OPVBezpieczeństwo szczepionki OPV

bezpiecznabezpieczna niewielkie ryzyko transmisji wirusa szczepionkowegoniewielkie ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego• 1/2–4 mln dawek – zachorowanie porażenne u osób nie szczepionych z 1/2–4 mln dawek – zachorowanie porażenne u osób nie szczepionych z

kontaktukontaktu brak odczynów poszczepiennychbrak odczynów poszczepiennych przeciwwskazania do szczepieńprzeciwwskazania do szczepień• wrodzone i nabyte niedobory odpornościwrodzone i nabyte niedobory odporności• stosowanie środków immunosupresyjnych stosowanie środków immunosupresyjnych • ciążaciąża• nadwrażliwość na neomycynę nadwrażliwość na neomycynę


Szczepionka inaktywowana (IPV)Szczepionka inaktywowana (IPV)

substancja czynna – mieszanina trzech szczepów poliowirusa: typ 1 substancja czynna – mieszanina trzech szczepów poliowirusa: typ 1 – – MahneyMahney, typ 2 – , typ 2 – MEF1MEF1, typ 3 – , typ 3 – Saukett Saukett inaktywowanych inaktywowanych formaldehydemformaldehydem

sposób produkcji – namnażanie wirusa w hodowli pierwotnej małpiej sposób produkcji – namnażanie wirusa w hodowli pierwotnej małpiej nerki lub linii komórek nerki lub linii komórek VeroVero

postać szczepionki – płynnapostać szczepionki – płynna sposób przechowywania i trwałośćsposób przechowywania i trwałość• 2 - 82 - 8°°C; 2 - 3 lataC; 2 - 3 lata sposób podania – domięśniowosposób podania – domięśniowo dawkowanie – 3 dawki dawkowanie – 3 dawki


Skuteczność szczepionki IPVSkuteczność szczepionki IPV

wysoce immunogennawysoce immunogenna• u u ≥ 90%≥ 90% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 2 dawce szczepionych odpowiedź immunologiczna po 2 dawce• u u ≥ 99% ≥ 99% szczepionych odpowiedź immunologiczna po 3 dawceszczepionych odpowiedź immunologiczna po 3 dawce wysoce skuteczna w zapobieganiu polio – eliminacja dzikich wysoce skuteczna w zapobieganiu polio – eliminacja dzikich

szczepów wirusa w krajach stosujących tylko IPV (Szwecja, szczepów wirusa w krajach stosujących tylko IPV (Szwecja, Finlandia, Holandia, Norwegia)Finlandia, Holandia, Norwegia)

brak danych na temat długości utrzymywania się odporności brak danych na temat długości utrzymywania się odporności poszczepiennej poszczepiennej


Bezpieczeństwo szczepionki IPVBezpieczeństwo szczepionki IPV

bezpiecznabezpieczna• może być stosowana u ludzi z niedoborami odpornościmoże być stosowana u ludzi z niedoborami odporności• może być stosowana w czasie ciąży i karmienia piersią może być stosowana w czasie ciąży i karmienia piersią łagodne odczyny poszczepiennełagodne odczyny poszczepienne przeciwwskazania do szczepieńprzeciwwskazania do szczepień• nadwrażliwość na antybiotyki (neomycynę, streptomycynę, polimyksynę B) nadwrażliwość na antybiotyki (neomycynę, streptomycynę, polimyksynę B)

Szczepionki przeciwko Szczepionki przeciwko poliomyelitispoliomyelitis

Odpowiedź immunologiczna po podaniu szczepionek przeciwko poliomyelitis

Szczepionki przeciwko Szczepionki przeciwko poliomyelitispoliomyelitis

Schemat szczepień w Polsce – kompromisSchemat szczepień w Polsce – kompromis

1 dawka IPV – 3/4 m.ż. 1 dawka IPV – 3/4 m.ż. (szczepienie pierwotne)(szczepienie pierwotne) 2 dawka IPV – 5 m.ż. 2 dawka IPV – 5 m.ż. (szczepienie pierwotne)(szczepienie pierwotne) 3 dawka IPV – 16 – 18 m.ż. 3 dawka IPV – 16 – 18 m.ż. (szczepienie uzupełniające)(szczepienie uzupełniające) 4 dawka OPV – 6 r.ż. 4 dawka OPV – 6 r.ż. (szczepienie przypominające)(szczepienie przypominające)

Szczepienia przeciwko Szczepienia przeciwko poliomyelitispoliomyelitis

1988 r. – Światowa Organizacja Zdrowia rozpoczęła program eradykacji polio

350 000 zachorowań

Szczepienia przeciwko Szczepienia przeciwko poliomyelitispoliomyelitis

2003 r. – kilkaset zachorowań w krajach Afryki i Azji

Szczepionka przeciwko ospie wietrznejSzczepionka przeciwko ospie wietrznej

Czynnik etologiczny – wirus Czynnik etologiczny – wirus varicella-zoster varicella-zoster (VZV)(VZV)

rodzina:rodzina: Herpesviridae Herpesviridae podrodzina:podrodzina: Alphaherpesvirinae Alphaherpesvirinae rozmiar: 120 x 200 nmrozmiar: 120 x 200 nm struktura: kapsyd ikosaedralny, zwykle otoczony osłonkąstruktura: kapsyd ikosaedralny, zwykle otoczony osłonką kwas nukleinowy: dsDNAkwas nukleinowy: dsDNA replikacja: w jądrze komórkowymreplikacja: w jądrze komórkowym rezerwuar wirusa: człowiekrezerwuar wirusa: człowiek droga przenoszenia: oddechowa droga przenoszenia: oddechowa zakaźność: 90% osób mających kontakt z chorym zakaźność: 90% osób mających kontakt z chorym


Ospa wietrzna (Ospa wietrzna (varicellavaricella))

choroba wieku dziecięcego (75% wszystkich zachorowań do 9 r.ż.)choroba wieku dziecięcego (75% wszystkich zachorowań do 9 r.ż.) rozwija się po pierwszym kontakcie z wirusem VZVrozwija się po pierwszym kontakcie z wirusem VZV objawy: grudkowo-pęcherzykowa wysypka, gorączka, złe samopoczucieobjawy: grudkowo-pęcherzykowa wysypka, gorączka, złe samopoczucie zwykle bez powikłańzwykle bez powikłań powikłania powikłania (głownie u osób z obniżoną odpornością, w Polsce 8/1000)(głownie u osób z obniżoną odpornością, w Polsce 8/1000)• wtórne zakażenia bakteryjne skóry i tkanek miękkichwtórne zakażenia bakteryjne skóry i tkanek miękkich• wirusowe i bakteryjne zapalenia płucwirusowe i bakteryjne zapalenia płuc• zapalenie mózgu, nerek, mięśnia sercowego, stawów, nerwu wzrokowegozapalenie mózgu, nerek, mięśnia sercowego, stawów, nerwu wzrokowego• porażenie nerwu twarzowego porażenie nerwu twarzowego zakażenia wrodzone i okołoporodowezakażenia wrodzone i okołoporodowe• rozległe blizny na skórze dziecka, wodogłowie (zakażenie w I połowie ciąży)rozległe blizny na skórze dziecka, wodogłowie (zakażenie w I połowie ciąży)• ciężkie zakażenie, w 30% prowadzące do zgonu (zakażenie okołoporodowe)ciężkie zakażenie, w 30% prowadzące do zgonu (zakażenie okołoporodowe)

Po pierwotnej infekcji wirus nie jest eliminowany z organizmu, pozostaje Po pierwotnej infekcji wirus nie jest eliminowany z organizmu, pozostaje w zwojach nerwowych i może się uaktywnić nawet po wielu latachw zwojach nerwowych i może się uaktywnić nawet po wielu latach


Półpasiec (Półpasiec (herpes zosterherpes zoster))

choroba występująca zwykle u dorosłychchoroba występująca zwykle u dorosłych rozwija się na skutek reaktywacji wirusa VZV rozwija się na skutek reaktywacji wirusa VZV objawy: pęcherzykowa wysypka w obrębie dermatomu piersiowego, ból w zajętym obszarzeobjawy: pęcherzykowa wysypka w obrębie dermatomu piersiowego, ból w zajętym obszarze zwykle bez powikłańzwykle bez powikłań powikłania powikłania (głownie u osób starszych)(głownie u osób starszych)• długotrwały silny ból długotrwały silny ból • półpasiec oczny półpasiec oczny • uogólniony półpasiecuogólniony półpasiec• zapalenie mózguzapalenie mózgu

Półpasiec jest zakaźny dla wrażliwych osób z kontaktu, u których może wywołać ospę wietrznąPółpasiec jest zakaźny dla wrażliwych osób z kontaktu, u których może wywołać ospę wietrzną


Pierwsza szczepionka została opracowana w Japonii w Pierwsza szczepionka została opracowana w Japonii w 1974 r., zawierała szczep 1974 r., zawierała szczep Oka Oka wirusa VZVwirusa VZV

Varilrix (GlaxoSmithKline)Varilrix (GlaxoSmithKline) Varivax (Merck)Varivax (Merck)• substancja czynna – szczep substancja czynna – szczep Oka Oka wirusa VZVwirusa VZV• sposób produkcji – namnażanie wirusa w ludzkich komórkach sposób produkcji – namnażanie wirusa w ludzkich komórkach

diploidalnych linii MRCdiploidalnych linii MRC55

• postać szczepionki – liofilizowanapostać szczepionki – liofilizowana• sposób przechowywania i trwałośćsposób przechowywania i trwałość 2 - 82 - 8°°C, 24 m-ce; po rozpuszczeniu 90 min (Varilrix)C, 24 m-ce; po rozpuszczeniu 90 min (Varilrix) 2 - 82 - 8°°C, 18 m-cy; po rozpuszczeniu 30 min (Varivax III) C, 18 m-cy; po rozpuszczeniu 30 min (Varivax III)

• sposób podania – podskórniesposób podania – podskórnie• dawkowaniedawkowanie 9 m.ż. – 12 r.ż. – 1 dawka, od 13 r.ż. 2 dawki (Varilrix)9 m.ż. – 12 r.ż. – 1 dawka, od 13 r.ż. 2 dawki (Varilrix) 12 m.ż. – 12 r.ż. – 1 dawka, od 13 r.ż. 2 dawki (Varivax)12 m.ż. – 12 r.ż. – 1 dawka, od 13 r.ż. 2 dawki (Varivax)


Skuteczność szczepionkiSkuteczność szczepionki

wysoce immunogenna u dzieci z prawidłową i obniżoną odpornościąwysoce immunogenna u dzieci z prawidłową i obniżoną odpornością• 97 – 100% serokonwersji w ciągu 6 tyg. u dzieci zdrowych97 – 100% serokonwersji w ciągu 6 tyg. u dzieci zdrowych• 88 – 98% serokonwersji u dzieci z białaczką88 – 98% serokonwersji u dzieci z białaczką• 53 – 60% serokonwersji u dzieci zakażonych wirusem HIV53 – 60% serokonwersji u dzieci zakażonych wirusem HIV w 87% zapobiega zachorowaniu na ospę wietrznąw 87% zapobiega zachorowaniu na ospę wietrzną w 98 – 100% chroni przed ciężką postacią chorobyw 98 – 100% chroni przed ciężką postacią choroby może być stosowana do uodpornienia poekspozycyjnegomoże być stosowana do uodpornienia poekspozycyjnego

(do 72 godzin po kontakcie z osobą chorą; Varilrix) (do 72 godzin po kontakcie z osobą chorą; Varilrix) ochronne miano przeciwciał utrzymuje się do 10 lat po szczepieniu ochronne miano przeciwciał utrzymuje się do 10 lat po szczepieniu


Bezpieczeństwo szczepionkiBezpieczeństwo szczepionki

dobrze tolerowana przez organizmdobrze tolerowana przez organizm• zalecana dla osób zdrowych zalecana dla osób zdrowych • może być stosowana u osób z ostrą białaczką (w okresie remisji choroby) może być stosowana u osób z ostrą białaczką (w okresie remisji choroby) • może być stosowana u osób z przewlekłymi chorobami (np. niewydolnością nerek, astmą może być stosowana u osób z przewlekłymi chorobami (np. niewydolnością nerek, astmą

oskrzelową, chorobami układu krążenia)oskrzelową, chorobami układu krążenia)• może być stosowana u dzieci zakażonych wirusem HIV może być stosowana u dzieci zakażonych wirusem HIV niewielkie ryzyko transmisji wirusa szczepionkowegoniewielkie ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego łagodne odczyny poszczepiennełagodne odczyny poszczepienne przeciwwskazania do szczepieńprzeciwwskazania do szczepień• ciąża i karmienie piersiąciąża i karmienie piersią• ostre choroby z wysoką gorączką i upośledzeniem odporności komórkowej ostre choroby z wysoką gorączką i upośledzeniem odporności komórkowej • nadwrażliwość na neomycynęnadwrażliwość na neomycynę• uczulenie na żelatynę (Varivax) uczulenie na żelatynę (Varivax)


Szczepienia przeciwko ospie wietrznej w PolsceSzczepienia przeciwko ospie wietrznej w Polsce zalecane osobom, które nie chorowałyzalecane osobom, które nie chorowały zalecane dzieciom i młodzieży z ostrą białaczką w okresie remisji zalecane dzieciom i młodzieży z ostrą białaczką w okresie remisji

choroby choroby

Documents

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje