Embed Size (px)
Citation preview
Najbauer József
Immunológiai és Biotechnológiai Intézet
PTE AOK KK
Az immunológia alapjai
2013. május 2.
http://immbio.hu
Szerzett immundeficienciák,
az AIDS kialakulása és patomechanizmusa,
diagnosztikus és terápiás lehetőségek
Immunológiai és Biotechnológiai Intézet
Szerzett immundeficienciák
• Az immun funkciók deficienciája, mely az élet
során kialakuló patológiás elváltozásokból
származik (nem genetikus)
• Egyéb betegséghez társuló immunszuppresszió
• Iatrogen immundeficiencia: egyéb betegség
terápiájának mellékhatása
A szerzett immundeficienciák
főbb okai
Ok Mechanizmus
Humán immundeficiencia vírussal
(HIV) való fertőzés
CD4+ T-sejtek számának csökkenése
Kanyaró vírus, HTLV-1 vírus T-limfociták fertőzése, felnőttkori T-sejtes
leukémia / lymphoma
Mycobacterium, gombák, paraziták (pl.
malária)
Több antigénnel szembeni anergia,
szupresszált T-sejt funkció
Alultápláltság Anyagcsere elváltozások hatása a limfociták
érésére és funkciójára
Daganat (pl. metastasis a
csontvelőben)
A normál vérképzés gátlása
Immunszuppresszív gyógyszerek Limfociták számának csökkenése, limfocita
aktiválódás gátlása
Daganatok besugárzása és
kemoterápiája
Limfocita prekurzorok számának csökkenése
Splenectomia (daganat, trauma) Vérben lévő patogének csökkent mértékű
kiszűrése
Egyéb okok: öregedés, stressz,
dohányzás
Többféle molekuláris és sejtes
mechanizmusok
RÖVID ÁTTEKINTÉS (a HIV-től eltérő betegségek és
fiziológiai hatások)
Gombás fertőzések
Malária
Mycobacterium tuberculosis
Immunszuppressziv gyógyszerek
Daganatok besugárzása és kemoterápiája
Splenectomia
Öregedés, stressz, dohányzás
Dendritikus sejtek hatása a CD4+ T sejtek
differenciálódására gombás fertőzésekben
Romani L et al, Nature Rev Immunol, 2011
Dendritikus
sejt Gombák
CD4+
T sejtek
CARD9 - Caspase recruitment domain-containing protein 9 DC-SIGN - DC-specific ICAM3-grabbing non-integrin IFN - Interferon IL - Interleukin MR – Mannose receptor MYD88 - Myeloid differentiation primary response protein 88 TGFβ - Transforming growth factor-β TIR – Toll/IL-1 receptor TLR – Toll-like receptor TRIF - TIR domain-containing adaptor protein inducing IFNβ VLA5 – Very late antigen 5
(makrofágok, epithel sejtek)
Súlyos fertőző betegség, a világ lakosságának kb. 5-10%-a fertőzött,
300-600 millió új eset és 2 millió halálozás évente.
Malária
Súlyos és halálos kimenetelű tünetegyüttesek malária fertőzésben
Schofield & Grau, Nature Rev Immunol, 2005
Mycobacterium tuberculosis elleni immunválasz
http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
Walzl G et al, Nature Rev Immunol, 2011
IFN – Interferon - IGRA - Interferon - release assay MHC – Major histocompatibility complex Mtb – Mycobacterium tuberculosis TCM – Central memory T cell TCR – T cell receptor TEM – Effector memory T cell TST – Tuberculin skin test
A TBC világegészségügyi hatása: kb. 8.7 millió új eset 2011-ben (ebből 13% HIV
fertőzött). 1.4 millió halálozás a TBC következtében (990 000 nem HIV fertőzött és
430 000 HIV fertőzött személy halálozása).
Mycobacterium tuberculosis elleni immunválasz
(folyt.)
HIV – Human immunodeficiency virus IL - Interleukin TNF – Tumor necrosis factor TReg – Regulatory T cell
Szervátültetések során használt immunszuppresszív gyógyszerek
http://www.medscape.org/viewarticle/510119
Allogén perifériás vér haemopoetikus őssejt transzplantációja
Schlomchik WG, Nature Rev Immunol, 2007
DC – Dendritic cell G-CSF – Granulocyte colony-stimulating factor HSC – Hematopoietic stem cell PBSC – Peripheral -blood stem cells
htt
p:/
/de
rmatla
s.m
ed.jh
mi.edu
/im
age
/gra
ft_v_
ho
st_
4_03
0410
2 éves gyermek
Graft versus host betegség
(GVHD)
Sugárkezelés, citotoxikus gyógyszerek és a nyirokcsomók
eltávolításának hatása az immunrendszerre
Zitvogel L et al, Nature Rev Immunol, 2008
*Gleevec; Novartis. DC, dendritic cell; ILP, isolated limb perfusion; NK, natural killer; TCR, T-cell receptor; TGFβ, transforming growth factor-β; TH2, T helper 2; TNF, tumour-necrosis factor.
BCL2 Transzlokáció Lymphomák APOP
Diffuse large B-cell lymphoma
involving the spleen. The isolated
large mass is typical. In contrast,
indolent B-cell lymphomas usually
produce multifocal expansion of
white pulp (see Fig. 13-11).
(Courtesy of Dr. Mark Fleming,
Department of Pathology,
Children's Hospital, Boston, MA.)
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma a lépben
Splenectomia
Öregedés, a limfociták képződése és eloszlása
a nyirokszervekben
Dorschkind K et al, Nature Rev Immunol, 2009
Stressz által indukált immunológiai elváltozások
(Pszicho-neuroimmunológia)
Glaser & Kiecolt-Glaser,
Nature Rev Immunol, 2005
Felgyorsult öregedés A telomerek felgyorsult rövidülése Elhúzódó sebgyógyulás A depresszió és a szorongás fokozza a gyulladásos citokinek képződését (pl. IL-6)
Dohányzás által okozott immunológiai defektusok a tüdőben
CTL – Cytotoxic T lymphocyte DC – Dendritic cell NK - Natural killer cell TAM – Tumor-associated macrophage Treg – Regulatory T cell
Stämpfli MR and Anderson GP, Nature Rev Immunol, 2009
> 1 milliárd ember dohányzik A világ gyermeklakosságanak a fele ki van téve passzív dohányzásnak.
HIV
A vírus eredete
A pandemia
A vírus tulajdonságai
A genom struktúrája
Once upon a time, there was a world without
AIDS—it seems so long ago. In the past 3
decades since first recognition of the new virus
and syndrome, millions of lives have been lost
or thwarted by debilitating illness or by
orphanhood, and there is a sure promise of
many millions of damaged lives to come.
June E. Osborn, JAMA (Editorial), 2008
Hampton, JAMA, 2008
Barré-Sinoussi et al,
Science, 1983
A HIV azonosítása
Nobel-díj
Fiziológia
vagy orvostudomány, 2008
Stebbing et al, New Engl J Med, 2004
A HIV eredete
HIV-1
Pan troglodytes troglodytes
(subspecies of chimpanzee)
HIV-2
Cercocebus atys
(sooty mangebey)
Radial phenogram
HIV and SIV
Zoonosis: állatról emberre terjedő betegség
Csimpánzról emberre történő transzmisszió (‘ugrás’) (>3): HIV-1 (M, N, O)
Mangábé majomról emberre történő transzmisszió (>7): HIV-2 (A-G)
Cpz - Chimpanzee HIV – Human immunodeficiency virus SIV – Simian immunodeficiency virus Sm – Sooty mangebey
Kutatásra fordított összeg, > 1 milliárd (109) USA $ / év
HIV, > 238000 adat (PubMed)
AIDS, >185000 adat
33.4 millió HIV-vel fertőzött ember (2008)
25 millió AIDS által okozott haláleset
7400 új eset / nap
A HIV pandemia
1771 HIV pozitív személy
azonosítva (1985 – 2009)
Moran et al, Cell, 2010
A HIV virion
10-7 m = 100 nm
EM felvétel
Átmérő ~100 nm
(= 10-7 m)
1015 vírus particulum / cm3
1 cm3
A HIV felépítésének vázlata
A HIV genomjának felépítése
LTR – Long terminal repeat
HIV
RNS genom, mérete ~9-10 kb
1 mutáció / replikációs ciklus
~100,000x magasabb
mutációs ráta, mint az
eukarióta sejtekben
1010-1011 új vírus
particulum/nap/személy
~50 millió fertőződött ember
A HIV rendkívül gyors darwini
evolúciója Reverz transzkriptáz: gyakori hibával másoló enzim
A HIV felgyorsult evolúciója
Walker & Burton, Science, 2008
Richman et al, Tran Am Clin Clim Assoc, 2004
Kongói DK Egy beteg HIV törzsfája
Evolúciós távolság (env gén)
‘Törzsfa’ ábrázolás
A HIV diverzitása
A vírus sejtekbe való
bejutása
Életciklus
Az immunrendszer
legyőzése
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Fig. 20-3
A HIV-1 felépítése
HIV-receptorok a célsejteken
• CD4 <–> gp120
• Kemokin-receptorok (ezidáig 7-et azonosítottak, melyek a HIV koreceptoraiként működnek)
CXCR4 <–> gp120 a T-sejt tropizmusú vírus
CCR5 <–> gp120 of makrofág tropizmusú vírus
A kettős tropizmussal rendelkező vírus mindkét koreceptorhoz kötődik
• DC-SIGN: dendritic cell specific intercellular adhesion molecule 3 (ICAM-3) grabbing non-integrin
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Fig. 20-6
A HIV bejutása a sejtekbe
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Fig. 20-5
A HIV életciklusa
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Fig. 20-7A
A HIV-fertőzés folyamata (1)
CD4+ T cell
DC
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Fig. 20-7B
A HIV-fertőzés folyamata (2)
CTL – Cytotoxic T lymphocyte
HIV-fertőzést követő immunológiai
és virológiai folyamatok kinetikája
Moir et al, Annu Rev Pathol Mech Dis, 2011 ELISA – Enzyme-linked immunosorbent assay
Kezeletlen HIV-fertőzés lefolyása
A HIV elleni immunválasz
Az AIDS progresszióját befolyásoló
jelentősebb gének
Gurke at al, Histochem Cell Biol, 2008
Montagnier L,
Virology, 2010
Sowinski et al, Nature Cell Biol, 2008
10 mm
Diameter = 180 – 380 nm
Length ~ 22 µm
Csupán egy
érdekesség,
vagy a vírus
eszköze?
Óriássejtek (szincitium) és nanocsövek
Wang et al, PLoS ONE, 2011
HIV p24 protein (green)
Provirus
FISH
FISH – Fluorescence in situ hybridization
AIDS-betegtől
származó spermium
Egészséges donortól
származó spermium
Ivarsejtek által történő HIV-átvitel lehetősége
A HIV-fertőzés és az AIDS
klinikai megnyilvánulásai
Klinikai kategóriák
CD4+ T sejt szám A B C
> 500/µL A1 B1 C1
200 - 499/µL A2 B2 C2
< 200/µL A3 B3 C3
A - Tünetmentes, akut HIV-fertőzés,
vagy perzisztens generalizált lymphadenopathia
B - Szimptomatikus állapot, nem A, nem C
C - AIDS-et jelző állapot
A kék színnel jelölt kategóriák az AIDS-et jelzik
HIV-fertőzött egyének klinikai diagnózisa AIDS-re utaló betegségek
Kaposi Mór (1837-1902)
from Robinson WE Jr, University of California Irvine, 2011
Ganem, Annu Rev Pathol Mech Dis, 2006
Kaposi-sarcoma
Kaul et al, Nature, 2001
A központi idegrendszer is lehet a HIV célpontja
Neuronális károsodás és sejtek közötti jelátvitel
Diagnosztikus módszerek
Immunfloreszcencián vagy ELISA
technikán alapuló szűrési vizsgálatok,
HIV elleni antitestek kimutatása
A lelet Western-blottal vagy
RIA-val történő megerősítése
A vírus kópiaszámának meghatározása
qRT-PCR segítségével ELISA – Enzyme-linked immunosorbent assay qRT-PCR – Quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction RIA - Radioimmunoassay
A HIV-fertőzés diagnózisa
Chin et al, Nature Medicine, 2011
1 mm
Mikrofluidikán alapuló diagnosztika: mChip
$0.10/chip, 7 minta/chip, 1 mL vér
Eredmény 15 percen belül
POC – point of care unit
Ruandában történt tesztelés
A HIV túlélési stratégiái
Retrovírus elleni gyógyszerek
Vakcinák
Jövőbeni kihívások
Az immunrendszer megkerülésének
mechanizmusai • Celluláris rezervoárok: A vírus ‘gerilla’ stratégiája
• Gyakori hibával másoló reverz transzkriptáz
Rendkívül magas mutációs ráta: szinte minden lehetséges mutáció megjelenik naponta ugyanabban a betegben.
A V3 hurok és gp120 a legváltozatosabb fehérjék a vírusban.
Folytonosan változó antigenitás.
• Az immunrendszer szelekciós nyomást gyakorol a vírusra.
Az immunrendszer megkerülésének
mechanizmusai (folyt.)
• A HIV-fertőzés az MHC I A és B molekulák csökkent expresszióját eredményezi, ami a CTL effektor funkcióját gátolja.
HIV Nef fehérje
Az MHC I C allélek által kódolt fehérjék szintje változatlan, az NK sejtek nem aktiválódnak, mivel ezek a sejtek a C allélek által kódolt fehérjéket érzékelik.
• A HIV-fertőzés gátolja a TH1 citokinek termelődését, TH2 felé történő eltolódás, csökken az opportunista patogének és HIV elleni celluláris immunválasz.
Gyógyászati beavatkozás célpontjai
HIV elleni gyógyszerek
HIV elleni gyógyszerek (folyt.)
Jelenleg kutatott vakcina-stratégiák
Jelenleg kutatott vakcina-stratégiák (folyt.)
Rappuoli & Aderem, Nature, 2011
HIV: jelentős kihívás a vakcina-fejlesztésben
Rappuoli & Aderem, Nature, 2011
Candidate
vaccine
Kísérleti alanyok:
Nem fertőzött
Fertőzött, részleges kontroll
Fertőzött, progrediáló beteg
Rendszerbiológia és vakcinák fejlesztése
Bekker & Quinn, CSHPM, 2012
A HIV-fertőzés megelőzése
STI – Sexually transmitted infections (nemi úton terjedő fertőzések)
http://www.avert.org/media-gallery/image-1063-hiv-treatment-clinic-waiting-room-at-kisiizi-hospital-uganda
HIV-betegeket kezelő klinika váróterme
Kisiizi Kórház, Uganda
Eljön-e az idő, amikor
a HIV fertőzés és az AIDS
sikeresen megakadályozható
és gyógyítható betegség lesz?
Az akadályok igen jelentősek,
de talán
nem leküzdhetetlenek.
