Ç N

S

TUKUROV TIP FA

NÖROŞİRU

SIÇANL

İLK

TNF-AL

KOR

.C. A ÜNİVER

AKÜLTESİURJİ ANAB

LARDA

K DÖRT

LFA DÜ

RDDA M

RSİTESİ İ BİLİMDAL

SPİNA

T GÜND

ÜZEYLE

MEYDAN

DE

Dr

UZ

TE

Prof. Dr.

LI

AL KORD

DE KAN

ERİNİN

NA GEL

EĞİŞİKL

r. Ahmet Ö

ZMANLI

EZ DANI

. Alp İske

ADANA-

D TRAV

NDA IL-1

SAPTAN

LEN HİS

LİKLER

ÖZKAN

K TEZİ

ŞMANI

ender GÖ

-2008

VMASIN

1, IL-6, I

NMASI

STOPAT

R

ÖÇER

NI TAKİ

IL-8 VE

VE SPİN

TOLOJİ

İBEN

NAL

K

Ç N

S

TUKUROV TIP FA

NÖROŞİRU

SIÇANL

İLK

TNF-AL

KOR

.C. A ÜNİVER

AKÜLTESİURJİ ANAB

LARDA

K DÖRT

LFA DÜ

RDDA M

RSİTESİ İ BİLİMDAL

SPİNA

T GÜND

ÜZEYLE

MEYDAN

DE

Dr

UZ

TE

Prof. Dr.

LI

AL KORD

DE KAN

ERİNİN

NA GEL

EĞİŞİKL

r. Ahmet Ö

ZMANLI

EZ DANI

. Alp İske

ADANA-

D TRAV

NDA IL-1

SAPTAN

LEN HİS

LİKLER

ÖZKAN

K TEZİ

ŞMANI

ender GÖ

-2008

VMASIN

1, IL-6, I

NMASI

STOPAT

R

ÖÇER

NI TAKİ

IL-8 VE

VE SPİN

TOLOJİ

İBEN

NAL

K

TEŞEKKÜR

 

 

Asistanlığım süresince eğitimim ve öğrenimim için yaptıkları katkılardan dolayı

bölümümüzün tüm değerli hocalarıma, tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve katkıda

bulunan başta tez danışmanım Prof. Dr. Alp İskender GÖÇER olmak üzere, gösterdikleri

dostluk ve destek için tüm çalışma arkadaşlarıma, tezim konusunda katkılarından dolayı Prof.

Dr. Suzan ZORLUDEMİR’e, Prof. Dr. Akgün YAMAN’a, Doç.Dr. Şeyda ERDOĞAN’a, Dr.

Yaşar SERTDEMİR’e, Vet. Dr. Kenan DAĞLIOĞLU’na, manevi destekleri ile her zaman

yanımda olan aileme ve burada isimlerini sayamadığım tüm dostlarıma gönülden teşekkür

ederim.

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR……………………………………………………………………………...I

İÇİNDEKİLER………………………………………………………………………….II

TABLO LİSTESİ………………………………………………………………………..V

ŞEKİL LİSTESİ………………………………………………………………………..VI

KISALTMA LİSTESİ…………………………………………………………………VII

ÖZET VE ANAHTARSÖZCÜKLER………………………………………………..VIII

ABSTRACT-KEYWORDS……………………………………………………………IX

1. GİRİŞ………………………………………………………………………………….1

2. GENEL BİLGİLER…………………………………………………………………...3

2.1. Omurilik Yaralanmasının Tarihçesi……………………………………………...3

2.2. Omurilik Yaralanmasının Fizyopatolojisi………………………………………..3

2.2.1. Deneysel Omurilik Yaralanma Modelleri……………………………………3

2.2.1.1. Travmatik Yaralanma…………………………………………………….3

2.2.1.2. Non Travmatik Yaralanma……………………………………………………...4

2.2.1.3. Deneysel Omurilik Yaralanmasında Takip Parametreleri………………..4

2.2.1.3.1. Klinik Muayene………………………………………………………4

2.2.1.3.2. Histopatolojik Muayene……………………………………………...4

2.2.2. Spinal Kord Yaralanmalarında Primer Mekanizmalar……………………….5

2.2.3. Spinal Kord Yaralanmalarında Sekonder Mekanizmalar…………………….6

2.2.3.1. Sekonder Hasar Mekanizmasının Patofizyolojisi………………………...6

2.2.3.1.1. Sistemik Etkiler………………………………………………………8

2.2.3.1.2. Lokal Mikrovasküler Yaralanma………………………………….…8

2.2.3.1.3. Elektrolik Bozuklukları………………………………………………9

2.2.3.1.4. Biyokimyasal Değişiklikler…………………………………………10

2.2.3.1.4.1. Eksitotoksisite…………………………………………………...11

2.2.3.1.4.2. Araşidonik Asit Salınımı ve Araşidonik Asit Metaboliklerinin Oluşumu………………………………………………………………………..12

2.2.3.1.4.3. Serbest Oksijen Radikallerinin Oluşumu……………………….12

2.2.3.1.4.4. Lipid Peroksidasyonu…………………………………………...14

2.2.3.1.4.5. Lipid Karboksilasyonu………………………………………….17

2.2.3.1.4.6. Protein Oksidasyonu……………………………………………18

2.2.3.1.4.7. Spinal Kord Hasarı Sonrası Gen Ekspresyonundaki Değişiklikler……………………………………………………………………18

2.2.3.1.4.8. Nötrofil Kaynaklı Hücre Hasarı………………………………...20

2.2.3.1.4.9. Sitokinler………………………………………………………..21

2.2.3.1.5. İnflamasyon…………………………………………………………25

2.2.3.1.6. İmmonolojik Sekonder Hasar……………………………………….26

2.2.3.1.7. Apopitoz…………………………………………………………….27

2.3. Omurilik Yaralanmasının Patoloj……………………………………………….29

2.4. Omurilik Yaralanmalarında Farmakolojik Tedavi………………………….......31

2.4.1. Spinal Kord Yaralanmasında Deneysel Tedaviler…………………………..31

2.4.1.1. Kalsiyum Kanal Brokörleri……………………………………………..31

2.4.1.2. Antiokdisanlar ve Serbest Radikal Tutucular……….…………………..32

2.4.1.3. Opioid Reseptör Antagonistleri…………………………………………32

2.4.1.4. İnflamatuar/İmmün Cevapların Baskılanması…………………………..32

2.4.1.5. Tirotropin Salıcı Hormon ve TRH Analogları………………………….33

2.4.1.6. GM-1 Gangliozid……………………………………………………….33

2.4.1.7. Monoamin Modülatörleri……………………………………………….33

2.4.1.8. Büyüme Faktörleri………………………………………………………33

2.4.1.9. Eksitatör Aminoasit Reseptör Antagonistleri…………………………...34

2.4.2. Metilprednizolon……………………………………………………………34

2.4.3. Aminofostin………………………………………………………………...37

2.5. Omurilik Yaralanmalarında Cerrahi Tedavi……………………………….........41

3. GEREÇ ve YÖNTEMLER………………………………………………………….43

3.1. Histopatolojik İnceleme İçin Örneklerin Hazırlanması…………………………44

3.2. Biyokimyasal Parametreler İçin Örneklerin Hazırlanması……………………...44

4. BULGULAR………………………………………………………………………...45

4.1. Histopatolojik Bulgular………………………………………………………....45

4.2. Biyokimyasal Bulgular………………………………………………………….47

4.3. İstatistiksel Analiz Sonuçları……………………………………………………49

5. TARTIŞMA…………………………………………………………………………53

6. SONUÇ ve ÖNERİLER……………………………………………………………..57

KAYNAKLAR………………………………………………………………………...59

ÖZGEÇMİ……………………………………………………………………………..65

TABLO LİSTESİ

Tablo 1: IL-1α, IL-6, IL-8 ve TNFα kan sonuçları …………………………………………………...48 Tablo 2: Sadece laminektomi yapılan sıçan grubu analiz sonuçları……..…..………………………49 Tablo 3: Laminektomi ile 5 dakika omuriliğe klip konan sıçan grubu analiz sonuçları…..……….49 Tablo 4: Laminektomi ile 30 dakikaomuriliğe klip konan sıçan grubu analiz sonuçları………..…50

Sayfa No Tablo No 

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1: Omuriliğin zedelenmesinde ikincil mekanizmada lökositlerin rolü ........................................... 6 Şekil 2: Omurilik zedelenmesinde muhtemel mekanizmalar .................................................................. 7 Şekil 3: Endotel lökosit adezyon molekülleri yoluyla endotel hücreleri ile nötrofillerin birbirini etkilemesi ....................................................................................................................................................................... 21 Şekil 4: Normal omurilik kesiti ................................................................................................................... 45 Şekil 5: Deney grubundan omurilik kesiti( 24 saat sonra)........................................................................ 46 Şekil 6: Deney grubundan omurilik kesiti(72 saat sonra) ........................................................................ 46 Şekil 7: Deney grubundan omurilik kesiti(96 saat sonra) ........................................................................ 47 Şekil 8: TNF-Alfa’ nın zamana bağlı kan seviyesindeki değişiklik .......................................................... 50 Şekil 9: IL-1Alfa’ nın zamana bağlı kan seviyesindeki değişiklik ............................................................ 51 Şekil 10: IL-6’ nın zamana bağlı kan seviyesindeki değişiklik ................................................................. 51 Şekil 11: IL-8’ in zamana bağlı kan seviyesindeki değişiklik .................................................................... 52

KISALTMA LİSTESİ

Sayfa No Şekil No 

IL-1α : İnterlökin -1 alfa TNF-α : Tümör nekroz faktör alfa IL-8 : İnterlökin-8 BOS : Beyin omurilik sıvısı EAA : Eksitator aminoasitler SOR : Serbest oksijen radikalleri ROT : Reaktif oksijen türevleri SOD : Süperoksit dizmutaz SCI : Spinal kord injurisi PMNL : Polimorf nüvelü lökosit MPSS : Metilprednisolon sodyum suksinat LTB4 : Lökotrien B4 IFN : İnterferon NO : Nitrik oksid NMDA : N-metil-d-aspartat AMPA : Amino–3-hidroksi–5-metil–4-izoksazola-propionik asit IL-6 : İnterlökin-6

ÖZET

Sıçanlarda Spinal Kord Travmasını Takiben İlk Dört Günde Kanda Il-1, Il-6, Il-8 ve TNF-Alfa Düzeylerinin Saptanması ve Spinal Kordda Meydana Gelen Histopatolojik

Değişiklikler

Amaç: Medulla spinalis yaralanması, günlük aktivitenin kısıtlanmasına neden olan ve yaşam kalitesini etkileyen temel bir sağlık sorunudur. Ani gelişen omuriliğin başlangıçtaki mekanik hasarı birincil hasar denir. İkincil hasarda ise, kalsiyum artışı, eksitatör amino asid ve serbest oksijen radikallerinin salınması gibi birçok biyokimyasal ve hücresel değişikliklerin meydana gelir. Bu süreçte hasar görmüş dokuda TNF-α, IL–1, IL–6 ve IL–8 gibi birtakım kimyasal maddeler açığa çıkmakta ve bunlar hasar görmüş doku, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve kan gibi vücut sıvılarında bulunmaktadır. Omurilik yaralanmasının akut döneminde yapılan farmakolojik tedavi, ikincil hasarı önlemeyi amaçlamaktadır. Bu nedenle omurilik hasarının erken tedavisi ve tedavi sürecini takip etmemizde yararlı olacak TNF-α, IL-1α, IL-6 ve IL-8 gibi parametrelerin kan düzeyini araştırdık.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamız, Haziran 2007-Ekim 2007 tarihleri arasında, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin Cerrahisinde 280-310 gram 70 adet dişi Wistar sıçanlar dört gruba ayrılarak ve torokal 2-7 segmentleri arasına laminektomi yaptıktan sonra Yaşargil klipi ile deneysel omurilik travması oluşturularak ilk dört gün boyunca kandaki TNF-α, IL-1α, IL-6 ve IL-8 düzeylerindeki geğişiklikler ile zedelenen omurilik dokusundaki histopatolojik değişiklikler incelenmiştir. Veriler SPSS 15 programında analiz edilmiştir. Her grup kendi içinde zamana bağlı değişim gösterip göstermediği one-way-anova ile değerlendirilmiştir.

Bulgular: Tüm sıçan gruplarında serumda sadece laminektomi yapılan ve laminektomi ile omurilik zedelenmesi oluşturulan gruplarda TNF-α,IL-1α, IL-6 ve IL-8 düzeylerinde artış olmuştur. Bununla birlikte serum seviyelerinde artış miktarı zamana ve zedelenmenin şiddetine bağlı olarak değişiklik gösterdiği gözlenmiştir.

Sonuç: Travmatik omurilik zedelenmesinde TNF-α, IL-1α, IL-6 ve IL-8 serum seviyelerinde kontrol değerlerine göre zamana ve travmanın şiddetine bağlı olarak anlamlı bir artış olsa da, pratikte sadece IL-8 ile birazda TNF-α ‘nın bize yol gösterici olabileceğini düşünmekteyiz.

Anahtar Sözcükler: İnterlökin–1 alfa, Interlökin–6, Interlökin–8, Omurilik yaralanması, Tümör nekroz faktör alfa..

ABSTRACT

Determining The IL-1a, IL-6, IL-8 and TNF-a Levels The in Blood of Rats 4 days After a Spinal Cord Trauma, and The Differences on The Spinal Cord

Background: Spinal cord injury is a primer medical problem which limits daily activities and effects life quality spinal cord injury the metabolic and biochemical processes like Ca increase, eksitator amino acid and free oxygen radical relasing lead to secondary injury. In these processes chemical ajents like TNF-α, IL-1α, IL-6 and IL-8 laid off and exist in traumatic tissue, BOS and blood. The purpose of farmakolojik treatment of acute cord injury is to prevent secondery injury. Because of the reasen we investigated TNF-α, IL-1α, IL-6 and IL-8 blood levels which can help to follow treatment process.

Method and materials: The exsperimental spinal cord injury model was applied on 70 female 280-310 gr. Weighted rats in Çukurova Üniversity Medicine faculty between the dutes june 2007 and october 2007. The rats diveded in four groups and underwent torocal 2-7 segments laminektomy . Exposed by Yaşargil anevrisym clips and TNF-α, IL-1α, IL-6 and IL-8 levels changings and cord histopatologic changings were investigated. The datas were analysis in SPSS 15 program. All groups were evaluated according to time by one-way-anova.

Results: In laminectomy and experimental spinal cord injury models TNF-α, IL-1α, IL-6 and IL-8 levels in serumwere increased,The rise in serum levels were different assosiated to injury time and severity.

Conclusion: In traumatic cord injury TNF-α levels were significantly high assosiated to injury time and severity according to control levels.However we display only IL-8 and mildly TNF-α can lead in practice.

Keywords: Interleukin-1a, Interleukin-6, Interleukin-8, Spinal cord injury, Tumor necrosis factor-a.  

1 

 

GİRİŞ

Omurilik yaralanmaları günümüzde oldukça yaygın görülen, önemli sosyal ve

ekonomik problemlere yol açan sağlık sorunlarından biridir. Teknolojinin ilerlemesi ve

motorlu taşıtların çoğalmasıyla gittikçe artan sıklıkta karşımıza çıkmaktadır. Omurilik

yaralanmaları çeşitli ülkelerde %2–4 sıklıkla görülmektedir 1,2. Amerika Birleşik

Devletleri’nde her yıl yaklaşık 10.000 dolayında yeni omurilik yaralanması olmaktadır.

Travmatik spinal kord yaralanma insidansı daha güvenli otomobiller geliştirerek,

meslekle ilgili güvenlik standartlarının yükseltilmesiyle spor ile ilgili düzenlemelerle,

acil medikal sistemler ve akut travma ile ilgili düzenlemeler sonucu azalmıştır.

Ortalama görülme yaşı 19 ve olguların 3’te 2’si erkektir. Bu genç yetişkinlerin, yalnızca

%20’si tamamen rehabilite olup topluma geri kazandırılmaktadır. Omurilik yaralanması

olan olguların rehabilitasyondaki yeni düzenlemeler ile hastanede yatış süreleri 2000

yılı öncesine göre günümüzde yaklaşık olarak %50 azalmıştır. Bununla birlikte yaşa ve

yaralanmanın şiddetine bağlı olarak çeşitli masraflar ve sağlık hizmetleri için ortalama

bir kişinin rehabilitasyon sonu tıbbi tedavi gideri 100.000 ile 300.000 dolar arasındadır.

Basınç yaraları, mesane enfeksiyonu ve kemik kırıkları gibi ikincil tıbbi problemleri ve

diğer birtakım giderler için bir kişiye hayatı boyunca ilave olarak ortalama 1,2 milyon

dolar harcanmaktadır. Bu miktar hastanın genç olması ve kuadriplejik olması ile artış

gösterirken yaşlı ve parezik hastalarda azalmaktadır 1.

Travmatik omurilik yaralanmasında birincil zedelenme travma anında olan

zedelenmedir. Bugün için birincil omurilik yaralanmasını önleyecek özel farmakolojik

bir tedavi söz konusu değildir. Yaralanmaların meydana gelmesini engellemek ve

yaralanma sırasında aktif ve pasif güvenlik önlemleriyle vücudun stabilizasyonunu

sağlamak ortaya çıkacak hasarı azaltabilir. İkincil omurilik zedelenmesi ise oluşan

birincil zedelenmenin başlattığı saatler içerisinde metabolik ve biokimyasal nedenlerle

oluşan hasarlardır. Bu progresif süreçte yer alan lezyonlar henüz tam olarak

aydınlatılamamıştır. Travmatik omurilik yaralanmasında medikal tedavide amaç bu

mekanizmaların önlenmesidir 2,3,4,5.

Bu çalışmada deneysel omurilik yaralanmasının fizyopatolojisi gözden

geçirilmiş, travma sonrası kanda IL–1α, 6, 8 ve TNF-α değerlerinin belli aralıklarla

2 

 

ölçülmesi ile omurilik hasarın olup olmadığının ve şiddetinin belirlenmesi

amaçlanmıştır.

3 

 

GENEL BİLGİLER

2.1.Omurilik yaralanmasının tarihçesi

Omurilik yaralanması ile ilgili ilk yazılara Mısırlı Cerrahlarca yazılan ve sinir

sistemiyle ilgili ilk yazılı bilgileri içeren Edwin Smith’in papirüsünde rastlanmaktadır

(MÖ 1700 )6,7. Hipokrat’ta MÖ 400’lü yıllarda paraplejiyi tarif etmiştir. Sonraki yıllarda

Aulus Cornelius Celcius tarafından bir traksiyon cihazı geliştirilmiştir. Galen M.Ö. 150

yılında omurilikte longitudinal insizyonun fonksiyon kaybına, fakat transvers

insizyonunun total kayba neden olduğunu söylemiştir 8. Paulus ilk kez 7.yüzyılda

dekompresif laminektomi yapmıştır 6. Benedikt Stilling 1842’de omuriliğin seri kesitleri

üzerinde ilk çalışmayı gerçekleştirmiş, Marshall Hail 1850’de spinal şok terimini

kullanmıştır. Kolliker 1852’de omuriliğin ön boynuzundan motor sinirlerin nasıl

çıktığını tarif etmiştir. Ernst von Bergmann 1870’de sinir sistemi cerrahisi üzerine ilk

kitabı yazmıştır. Omurilik travması ile ilgili ilk fizyopatolojik çalışma ise Schamus

tarafından 1890’da tavşan omuriliğinde travma sonucu gelişen patolojik değişiklikleri

incelenerek yapılmıştır 9. Ailen 1911’de köpeklerin omuriliğine ağırlık düşürerek

yapılan çalışmalarında, intakt görülmesine rağmen, omurilikte birkaç saat içerisinde gri

cevherde başlayıp beyaz cevhere yayılan hemorojik nekrozu gözlemiş ve “santral

hemorajik nekroz” olarak isimlendirmiştir 3. Deneysel çalışmalar 1970’li yıllarda tekrar

başlamış ve travmada omurilik kan akımının azaldığı ve doku harabiyetini azaltan

tedavilerin omurilikte kan akımını artırdığı saptanmıştır.

2.2. Omurilik yaralanmasının fizyopatolojisi

2.2.1. Deneysel omurilik yaralanma modelleri

2.2.1.1. Travmatik Yaralanma

Akut kinetik kompresyon( Kaf, klip, balon kompresyon, vertebral dislokasyon,

impaktör ), Akut statik kompresyon(Ağırlık uygulama) Çarpma veya ağırlık düşürme,

Akselerasyon-deselerasyon, Distraksiyon, Transseksiyon( Parsiyel veya komplet) 10.

4 

 

2.2.1.2. Non travmatik yaralanma

İskemi (Aort oklüzyunu, selektif arteriyel veya venöz oklüzyon),Tümör kom

presyonu (Ekstradural), Kimyasal veya fotokimyasal deneysel spinal kord yaralanması

oluşturulan hayvanlarda, iyileşmenin takibi amacıyla birçok parametre geliştirilmiştir.

Bu parametrelerden biri olan Tarlov sistemi, klinik nörolojik muayenenin

derecelendirilmesi esasına dayanan, subjektif bir yöntemdir. 1977 yılında Rivlin ve

arkadaşları tarafından geliştirilen ve objektif bir test olan Inclined Plane(eğik düzlem)

ise, hayvanın eğik bir düzlem üzerine yatay pozisyonda yerleştirilmesinden sonra,

düzlemin zeminle olan açısı giderek arttırılır; hayvanın 5 saniye süresince devrilmeden

durabildiği en yüksek açı, o hayvanın Inclined Plane derecesi olarak belirlenir.

Travmanın şiddeti ve oluş şekline bağlı olarak ortaya çıkan spinal kord

yaralanmasına primer yaralanma denir. Primer yaralanmadan sonraki saatler ve günler

içerisinde gelişen bir dizi fizyopatolojik sürece bağlı olarak ortaya çıkan spinal kord

yaralanmasına da sekonder yaralanma denir. Allen ile başlayan, sekonder mekanizma

kavramı bugün de hala incelenmekte ve etkili medikal tedavi yöntemleri

araştırılmaktadır 11.

2.2.1.3. Deneysel Omurilik yaralanmasında takip parametreleri

2.2.1.3.1. Klinik muayene

Subjektif: Tarlov motor skalası gibi

Objektif: Inclined Plane gibi

2.2.1.3.2. Histolojik muayene

Subjektif

Objektif: Akson sayımı gibi

Görüntüleme: CT, MRI gibi.

Anjiografik değerlendirme.

Spinal kord kan akımı ölçümü.

Aksonal tarayıcılar ile değerlendirme.

5 

 

Biyokimyasal ölçümlerle değerlendirme.

Nörofizyolojik değerlendirme: Uyarılmış potansiyeller gibi.

Yüksekten Yüksekten düşmeler, trafik kazaları, iş kazaları, günlük yaşama ait

kazalar, göçük altında kalmalar, spor yaralanmaları ve ateşli silah yaralanmaları

omurilik yaralanmalarının başlıca sebepleridir. Ayrıca vertebrada primer bir patoloji

(tümör, enfeksiyon, osteoporoz, metabolik ve kemik hastalıkları vb.) sonucunda basit

travmalarla da patolojik kırıklar gelişebilir. Vertebra fraktürlerinin %50’den fazlası

(L1>T12>L2>T11) torakolumbar bölgede görülür ve tüm omurilik yaralanmalarının %

40’ı T12-L1 bölgesindedir. Servikal vertebra yaralanmalarında nörolojik defisit % 40

oranlarına ulaşmaktadır. Erişkinlerde torakolumbar vertebra yaralanmalarında nörolojik

defisit % 10-38 arasında değişen oranlarda görülmektedir. Travmalarda omurilik hasarı

indirekt yolla fleksiyon, ektansiyon mekanizmaları ve bunlarla birlikte torsiyonel,

kompresif translasyonal ya da distraktif kuvvetlerin birleşimi sonucu vertebral kolona

etki eden ani akselerasyon ve deselarasyon güçleri sonucu oluşur. Spinal kord

travmasında doku harabiyeti iki mekanizma ile oluşmaktadır 11.

2.2.2. Omurilik Yaralanmalarında Primer (mekanik) Mekanizmalar

Travmatik akut omurilik yaralanmasında, yaralanma anında oluşan hasarlardır.

Travma anında vertebra patlama fraktürü veya fraktür, dislokasyon sonucu omurilikte

meydana gelen akut kompresyon, laserasyon, gerilme, yırtılma, kemik, disk veya

yabancı cismin omuriliğe çarpması sonucu oluşan yaralanmalara birincil omurilik

yaralanması denilir. Bugün için primer omurilik yaralanmasına özel farmakolojik tedavi

söz konusu değildir. Yaralanmanın meydana gelmesini engellemek ve yaralanma

sırasında aktif ve pasif güvenlik önlemleriyle vücudun stabilizasyonunu sağlamak

ortaya çıkacak hasarı azaltabilir. Primer yaralanmanın derecesi, yaralanmaya neden olan

gücün şiddetine, etki süresine ve omurilik tarafından absorbe edilen enerji miktarına

göre değişir. Omuriliğin uzun süre bası altında kalması, nörolojik hasarın daha büyük ve

prognozunun daha kötü olmasına yol açar. Omurilik yaralanmasını takiben spinal şok

ortaya çıkabilir. Ortaya çıkan spinal şokun şiddeti yaralanmayı oluşturan kuvvetin

şiddetine ve yaralanmanın olduğu seviyeye göre değişir 2,3,4,5,12.

6 

 

Şekil 1. Lökositler spinal kordun otoregülasyonuna neden olarak ikincil yaralanma sürecinde çok

önemli rol oynar3.

2.2.3. Omurilik Yaralanmalarında Sekonder mekanizmalar

2.2.3.1. Sekonder Hasar Mekanizmasının Patofizyolojisi

Allen 1911’de, kısa süreli spinal kord travmasına maruz kalan hayvanlarda

ilerleyici klinikle birlikte ilerleyici doku hasarı olduğunu bildirmiştir 3. Bu durumun

açıklanması için, çeşitli patofizyolojik mekanizmalar öne sürülerek ikincil hasar

kavramı gelişmiştir. Spinal kord yaralanması sonrasında, spinal kordda hemoraji, ödem,

demiyelinizasyon, aksonal ve nöronal nekroz ile kavite oluşumu ve infarkt ile sonlanan

bir seri patolojik değişiklikler oluşur. Bu patolojik durum “santral hemorajik nekroz”

olarak tanımlanır 3. 1978’de Nemecek, ışık mikroskobunda yaralanmış dokudaki

intravasküler trombusları göstermiş ve bu ciddi nekrozu “otodestruksiyon” olarak

tanımlamıştır 13.

  Birincil Yaralanma

İkincil Yaralanma

 Spinal kord

7 

 

Şekil 2. Spinal kord yaralanmasında olası mekanizmalar 3.

Spinal kord yaralanmalarında sekonder hasar mekanizmaları birbiriyle ilişkili ve

birbirini tetikleyen dört ana teoride toplanmıştır:

Serbest Oksijen Radikalleri Teorisi: İskemik dokuda fazla miktarda biriken

radikaller ve onların ürünleri doku hasarının ilerlemesine neden olurlar.

Kalsiyum Teorisi: Serbest kalsiyum iyonlarının nörotransmitter kanallardan fazla

miktarda geçişi sonucu doku yıkım enzimleri olan fosfolipaz, proteaz ve fosfatazın

aktive olmaları doku harabiyetine neden olur.

Opiat Reseptör Teorisi: Naloxone gibi opiat reseptör blokörleri nörolojik

iyileşmeyi hızlandırır.

Enflamasyon Teorisi: Lipid enflamasyon mediatörleri ve diğer sitokinler lezyon

sahasında birikirler ve takiben makrofaj ve polimorfonükleer lökosit infiltrasyonuna

neden olurlar.

Bu teoriler baz alınarak spinal kord yaralanmalarının medikal tedavisinde

nöroprotektör etkisi olduğu düşünülen pek çok madde denenmiştir. Opiat reseptör

antagonistleri, steroidler (Metilprednizolon), antioksidan maddeler ve serbest radikal

tutucular, gangliozidler, tirotropin salıcı hormon ve analogları, araşidonik asit

modülatörleri, glutamat reseptör blokerleri, monoamin modülatörleri, kalsiyum kanal

antagonistleri, nonsteroidal antiinflamatuarlar, immün supresifler, büyüme faktörleri,

serotonin reseptör blokerleri ve sodyum kanal blokerleri bu amaçla kullanılmışlardır.

Bunlar arasından sadece metilprednizolon klinik uygulamada yaygın olarak

kullanılmaktadır 14,15,16,17,18.

 

Birincil Yaralanma

İkincil Yaralanma

 1. Kord içinde kanama 2. Toksik eksitatör aminoasit salınımı 3. Endojen opiyantların akümülasyonu 4. Yağların hidrolizi 5. Serbest radikal boşalımı 6. İskemi ve reperfüzyon

8 

 

2.2.3.1.1. Sistemik Etkiler

Spinal kord yaralanmasının şiddeti ve seviyesi, spinal kord kanlanmasını

etkileyen lokal travmanın yanında, oluşan nörojenik şokun ağırlığıyla da yakın

ilişkilidir. Nörojenik şok; sempatik tonus azalması, vagusun anormal kardiyak etkisi ve

bradikardi gelişmesi sebebi ile ortaya çıkar. Servikal düzeydeki bir spinal kord

yaralanması ciddi hipotansiyon ve bradikardi yapabilir. Periferik rezistans ve kardiak

output azalırken tüm hemodinamik dengeler bozulur 19.

2.2.3.1.2. Lokal Mikrovasküler Yaralanma

İnsan spinal kord yaralanmalarında ve deneysel modellerde, spinal kord

hasarının en önemli sebeplerinden birisi posttravmatik iskemidir. Posttravmatik spinal

kord iskemisi travma şiddeti ile lineer korelasyon göstermektedir. Oluşan patolojilerin

hepsi, azalmış doku perfüzyonu ve enerji azalmasından kaynaklanmaktadır. Spinal kord

yaralanmalarında en sık görülen bulgu özellikle gri cevher ve omuriliğin santralindeki

hemorajidir 20,21. Mekanik darbenin ilk etkisi ile kapiller, venüller ve bazı arteriollerde

yırtılmalar olur. Deneysel çalışmalarda anterior spinal arter ve anterior sulkal arterin

akımının mekanik travma sonrasında da devam ettiği görülmüştür 22. Ancak omuriliğin

santral kısmının kanlanmasının büyük kısmını sağlayan anterior sulkal arterlerde

vazospazm oluştuğunu bildiren çalışmalar da mevcuttur 20,18. Yine angiografik

çalışmalarda, büyük arteriol ve arterlerin de etkilenmediği gösterilmiştir 23,22.

Mikrosirkülasyon bozukluğu sadece yaralanma bölgesinde kalmamakta rostral ve

kaudal olarak da ilerlemektedir. Mikrosirkülasyonun bozulmasına, direkt mekanik

etkiye bağlı vazospazmın yanında, glutamat, prostaglandinler, katekolaminler gibi

travmaya sekonder salgılanan biyokimyasal ajanlarla oluşan vazospazm da sebep

olmaktadır 24. Yine kan ve kan ürünlerinin de direkt etki ile vazospazmı artırdığı

bilinmektedir. Bu olay, kan yıkım ürünleri ile karşılaşan damar duvarındaki değişiklikler

ile hemoglobinin yıkılarak methemoglobin oluşma sürecinde ortaya çıkan süperoksit

radikallerine bağlanmıştır 25. İntravasküler tromboz ile vazospazm ve sonucunda oluşan

iskemiden Tromboksan A2 sorumlu bulunmuştur. Araştırmacılar, spinal kord

yaralanması sonrası spinal kord kan akımı otoregülasyon mekanizmalarının

9 

 

bozulduğunu bildirmişlerdir. Normalde spinal kord kan akımı, sistemik kan basıncı

değişikliklerinden etkilenmez. Otoregülasyonun bozulması spinal kord iskemisini artırır.

Spinal kord yaralanması sonrası, otoregülasyon bozukluğu sebebi ile hiperemiler ve

sekonder hemorajiler oluşabilir. Oluşan bu reperfüzyon, serbest radikal ve diğer toksik

maddelerin oluşumunu artırarak, doku hasarını fazlalaştırabilmektedir 3.

2.2.3.1.3. Elektrolit Bozuklukları

Spinal kord yaralanmasının ardından hücre içi ve dışı kompartmanlar arasında

ciddi elektrolit değişiklikleri olmaktadır. Kalsiyumun hücre içi artışı özellikle iskemi ve

travmada daha fazla olmak üzere, tüm nöral yaralanmalarda başrol oynamaktadır. Hücre

içi kalsiyum girişi merkezi sinir sisteminde “toksik hücre ölümünün son ortak yolu”

olarak isimlendirilmektedir 26. Kalsiyum iyon konsantrasyonu ekstrasellüler aralıkta

hücre içine göre 1000 kat daha fazladır. Spinal kord yaralanmasında, bu büyük gradient

farkı ile hücre içine Ca+2 iyon girişi olur. Kalsiyumun travma sonrası hücre içine girişi 3

yolla olmaktadır:

1. Hasar görmüş olan hücre membranından

2. Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarından

3. Glutamat ile aktive olan kalsiyum kanallarından

Kalsiyumun hücre içine girmesi nörotoksisiteyi tetikler. Ca+2 iyonları hücre

içinde fosfolipazları, proteazları ve fosfatazları aktifleştirerek hücre hasarının

ilerlemesine neden olur. Hücre içine giren kalsiyum, proteinkinaz C enzimini aktive

ederek nöroflaman ve mikrotübül parçalanmasına yol açar. Fosfolipaz C enzimini aktive

ederek hücre membranını oluşturan yağ asitlerini yıkar. Ayrıca yaralı

mikrosirkülasyonda düz kas kasılmasına sebep olarak vazospazma ve dolayısıyla

iskemiye neden olmaktadır 27. Benzer biçimde, araşidonik asit metabolizmasını

başlatmakta ve siklooksijenaz yolunun diğer ürünleri olan serbest radikal üretimine de

katkıda bulunmaktadır. Serbest radikallerin etkisiyle de araşidonik asit metabolizması,

hücre yıkımını ve iskemiyi arttıran prostanoid üretiminin artışıyla sonuçlanmaktadır 28.

Spinal kord yaralanmasından sonra meydana gelen miyelin hasarı ile miyelin kılıfı

tarafından sarılmış olan hızlı K+ kanallarının aktivitesi artar ve membran potansiyeli K+

denge potansiyeline yaklaşır. Sonuçta aksonal ileti bloğu oluşur 29. Beyaz cevher

10 

 

yaralanması sonucu oluşan anoksi, ATP ve membran depolarizasyonunun kaybına sebep

olarak Na+ kanallarından hücre içine Na+ akışını sağlar. İntrasellüler Na+

konsantrasyonundaki bu artış, membran depolarizasyonu ile birlikte olunca, Na+ - Ca+2

değiştiricinin ters çalışmasına sebep olur. Bu da hücre içine zararlı miktarda Ca+2

girişini sağlar 16.

2.2.3.1.4. Biyokimyasal Değişiklikler

Omurilik yaralanmalarında birçok biyokimyasal mekanizmaların rol oynadığı

bildirilmiştir. Bu olayların en önemlisi yaralanmadan sonra omurilikte

norepinefrinin artmasıdır. Norepinefrin hasarlı omurilikteki lezyon düzeyinde kan

akımının azalmasından doğrudan sorumlu tutulmuştur 30. Na+, K+ ve Ca++ gibi

iyonların yer değiştirmesi, lizozomal ve fosfolipaz aktivasyonu, prostoglandin,

tromboksan ve eksitatör aminoasit gibi nörotoksik maddeler, opiat reseptör aktivasyonu,

lipid peroksidasyonu gibi birçok biyokimyasal olay bu nokta üzerine odaklanmıştır.

Yaralanmadan sonraki ilk 30 dakika içinde birincil nöronal hasar başlar. Elektrolit

konsantrasyonundaki değişiklikler lezyon düzeyinde iletimin durmasına yol açar.

Hücre içinde Na+, hücre dışında ise K+ konsantrasyonunun artmasının aksonal

iletimi durdurduğu gösterilmiştir. Kalsiyum hem Na+ hem de K+ akımında önemli rol

oynar. Normalde hücre dışı Ca++ konsantrasyonunun hücre içinden 1000 kat daha fazla

olduğu saptanmıştır. Yaralanmadan sonra ise Ca++ pompasının bozulmasından veya

hasarlı kalsiyum kanallarından sızma sonucu fazla miktarda Ca++ hücre içine girerek

fosfolipaz, proteaz ve fosfatazları aktive eder. Fosfolipazlar membranın yapısını

bozarak yağ asitleri ve araşidonik asidi serbestleştirir. Siklooksijenaz ve lipooksijenazlar

araşidonik asidi, prostoglandinlere ve lökotrienlere çevirir. Ca++ ile aktive olan

fosfatazlar, nitrik oksid sentaz gibi enzimleri aktive ederler. Sonuç olarak Ca++ iyonları

birçok enzimin salınmasına, metabolizma ve taşınmasına neden olarak hücre

fonksiyonunu bozar. Hücreye giren Ca++ mitokondrideki elektron transportunu da

etkileyerek serbest radikalleri açığa çıkarır. Serbest radikaller ile diğer vazojenik ve

inflamatuvar maddeler kan akımını azaltarak hasarın ilerlemesine neden olur.

11 

 

2.2.3.1.4.1. Eksitotoksisite

Spinal kord yaralanmasıyla oluşan iskemi, eksitator aminoasitlerden (EAA) olan

glutamat ve aspartatın artarak “eksitotoksisite” mekanizmasının aktive olmasına neden

olur. Her iki aminoasit de spinsl kord ve beyinde düzensiz dağılım gösterirler. Glutamat

spinal kordda özellikle arka köklerde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Glutamatın

duyusal iletimin sağlanmasında, ayrıca motor aktivite ve spinal reflekslerin

düzenlenmesinde rol aldığı düşünülmektedir. Aspartatın da spinal kordda eksitator ara

nöronlarda iletici olması, motor ve spinal reflekslerin düzenlenmesinde rol alması

olasıdır 31. İskemi, adenozin 5- fosfat azalmasına neden olarak, hücre homeostazını

sağlayan Na-K pompası benzeri enerji bağımlı mekanizmaların çalışmalarını engeller.

Ekstraselüler ve intraselüler alanlardaki iyonik kompozisyon değişiklikleri, membran

polarizasyonunu değiştirerek, sinaptik keselerden EAA’ların salınmasına neden olur.

EAA salınımı, nöron ve glial hücrelerin enerji bağımlı olan geri alım mekanizmasının

da çalışmaması nedeniyle dengelenemez 31. Yapılan çalışmalar EAA’in neden olduğu

geç doku hasarında glutamat reseptörlerinin önemini vurgulamışlardır 32. Son yıllarda

glutamat reseptörleri “iyonotropik” ve “metabotropik” olarak iki ana grupta

toplanmaktadır. İyonotropik reseptörler farmakolojik özelliklerine göre, N-metil-d-

aspartat (NMDA), amino–3-hidroksi–5-metil–4-izoksazola-propionik asit (AMPA) ve

kainat reseptörleri olarak gruplara ayrılırlar. Metabotropik reseptörler ise guanozin–5-

trifosfat-bağlayıcı proteinlerini ya da siklik nukleotid benzeri intraselüler sekonder

mesajcılar bağlantısıyla transmembran proteinlerini etkileyen reseptörler olarak

ayrılmaktadırlar. Kafa travmasında en güçlü eksitotoksik etki NMDA reseptörleri

vasıtasıyla olurken, travmatik spinal kord yaralanmasında AMPA ve non-NMDA

reseptörleri üzerinden olmaktadır 33. AMPA reseptörlerinin aktive olması ağırlıklı olarak

sodyumun ve eşlik eden kalsiyumun hücre içine girişine neden olur. AMPA

reseptörlerinin aktivasyonu elektrofizyolojik olarak, NMDA reseptörlerinin de

aktivasyonunu sağlar. NMDA reseptörlerinin aktivasyonu hücre içi kalsiyum birikimi

ile sonuçlanır. Glutamat eş zamanlı olarak metabotropik reseptörleri de etkileyerek,

inozitol fosfolipidlerin metabolize olmasına sebep olur. Ayrıca hücre içi kalsiyum

depolarının serbest kalmasına ve hücre duvarı, mitokondri ya da endoplazmik retikulum

da bulunan kalsiyum pompalarının inaktivasyonuna da sebep olarak daha sonra

12 

 

glutamat düzeyleri normale dönse bile, hücre içi kalsiyum miktarı irreversibl olarak

yükselir. Böylece hücre içi kalsiyum artışı, kalsiyum bağımlı-proteaz ve lipazların

aktive olması ve hücre iskeletinin yıkımına ve hücre membranının bozulmasına neden

olur 34,32,28.

2.2.3.1.4.2. Araşidonik Asit ve Metabolizması

Travmanın direkt etkisi ile ya da kalsiyumun anormal hareketi, membran

fosfolipidlerinden, fosfolipaz aktivitesi ile araşidonik asit salınımını artırmakta, o da

siklooksijenaz tarafından hızla metabolize edilerek, prostanoidler ve prostasiklin haline

dönüştürülmektedir. Prostaglandin A2 güçlü bir vazokonstriktör maddedir. Tromboksan

benzeri prostanoidler, trombositlerin endotele yapışmasını arttırırken, intravasküler

trombosit agregasyonuna, mikrovasküler tromboembolilere ve vazokonstriksiyona

neden olur. Prostasiklin ise tam tersi etki göstermektedir. Ancak yapımı siklooksigenaz

yolunun ürünlerinden olan serbest radikaller tarafından selektif olarak engellenmektedir.

Bu yüzden ortamda vazospazm ve iskemi daha da ilerleyebilmektedir 35,36.

2.2.3.1.4.3. Serbest Oksijen Radikallerinin Oluşumu

Serbest radikal, dış yörüngesinde tek sayıda, yani serbest elektron bulunan atom

ya da molekül anlamına gelmektedir 35. Bu tek elektron, çiftlenme eğiliminde olduğu

için ileri derecede reaktiftir ve canlı hücrede bulunan tüm moleküllerle reaksiyona

girebilir. İnsan vücudunda pekçok serbest radikalin varlığı gösterilmekle birlikte, en

yaygın olanı oksijen kaynaklı serbest radikallerdir. Günümüzde, serbest oksijen

radikalleri (SOR) yerine daha kapsamlı olarak, reaktif oksijen türevleri (ROT) tanımı

kullanılmaktadır. Serbest radikaller protein yapılarla, nükleik asitler ve DNA’yla,

hücrenin enerji kaynağı olan karbonhidratlarla reaksiyona girerek, orijinal yapıyı

bozarlar. Poliansatüre membran lipidlerinin serbest radikallerle peroksidayonu iskemik

nöronal hasarın gelişmesinde önemli bir mekanizmadır. Sonuç fonksiyonu kaybolmuş

ve antijenitesi değişmiş hücre membranı ve hücre yapısındaki yıkımdır. İskeminin ve

reperfüzyonun serbest radikal oluşumundaki rolleri tam olarak açığa

kavuşturulmamakla birlikte, iskemi sırasında artan hücre içi Ca+2’un fosfolipaz- A2

13 

 

enzimini aktive ettiği ve karboksigenaz ve lipogenazların etkisiyle prostaglandinler ve

lökotrienler oluşurken ortaya çıkan SOR’nin oluşumunda major rol oynadıkları

düşünülmektedir. İskeminin neden olduğu hasarın önemli bir kısmının reperfüzyon

sırasında, post-iskemik dönemde olduğu düşünülmektedir. Esas hasarın, hipoksi

döneminde değil dokunun tekrar moleküler oksijenle karşılaştığı dönemde olduğu kabul

edilmektedir 36,28. Reperfüzyona, doku pH’sının azalmasına neden olan laktat benzeri

asit metabolitlerin neden olduğu öne sürülmüştür 36. Reperfüzyonda yüksek miktarda

ROT üretilir. Düşük oksijen basıncında meydana gelen ROT’lara bağlı reaksiyonlar,

hipokside daha da tehlikeli olur. İskemik dokunun reperfüzyonu sırasında gerçekleşen

reoksijenasyon bir yandan nöronal canlılığın devamını sağlarken diğer yandan da reaktif

oksidanların oluşumuna yol açan sayısız enzimatik oksidasyon reaksiyonu için substrat

olarak gerekli olan oksijeni ortama getirmektedir. Oksijenin indirgenmesini izleyen

dönemde süperoksid (O2-), hidroperoksil (HO2

-), hidrojen peroksid (H2O2) ve hidroksil

radikali (.OH) nin dahil olduğu birçok reaktif oksijen türü oluşmaya başlar [Reaksiyon

1,2,3,4,5].

O2 + e- O2- [Reaksiyon 1]

O2- + H+ HO2

- [Reaksiyon 2]

O2- + O2

-+2H H2O2 [Reaksiyon 3]

2H2O2 2H2O + O2 [Reaksiyon 4]

O2-+ H2O2

.OH+OH-+ O2 [Reaksiyon 5]

Üç numaralı reaksiyon superoksid dismutaz (SOD) enzimi tarafından fizyolojik

pH’da 2X109 L mol-1 hız sabitesi ile katalizlenir. Reaksiyon sonunda oluşan H2O2,

memeli hücrelerinde katalaz ve glutatyon peroksidaz (GSHPx) tarafından glutatyon

redüksiyonu ile su ve moleküler oksijene detoksifiye edilir [Reaksiyon 4]. Okside

glutatyon da nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) varlığında glutatyon

redüktaz (GR) ile redükte glutatyona dönüştürülür. Hidroksil radikalleri son derece aktif

oksidanlardır. Bu radikaller hücrede lipid peroksidasyonu, protein oksidasyonu ve DNA

hasarını başlatırlar . Superoksid radikalleri daha az reaktif olmakla birlikte yarı ömürleri

daha uzundur ve Haber-Weiss reaksiyonu aracılığı ile hidroksil radikallerini oluştururlar

[Reaksiyon 5]. Bu reaksiyon Fe2+, Cu2+ gibi iz metal iyonları varlığında daha hızlı

ilerlemektedir (Fenton reaksiyonu).Hidroksil radikali oluşumu için bir diğer yol ise O2-

in beyindeki nöronal endotelial ve glial nitrik oksid sentaz (NOS) aracılığı ile sürekli

14 

 

oluşan ve bir gaz radikal olan nitrik oksid (NO.) ile girdiği reaksiyondur. Bu reaksiyon

ürünü peroksinitrittir (ONOO-) [Reaksiyon 6]

O2-+ NO.ONOO- [Reaksiyon 6]

ONOO- +H+ ONOOH [Reaksiyon 7]

ONOOH .OH +NO2 [Reaksiyon 8]

Son derece hızlı gerçekleşen bu reaksiyonda ONOO- oluşum hızı 6.7X10 9 L.

mol1. s-1 olup diffuzyon sınırlıdır 37. Fizyolojik pH da ONOO- derhal. OH ve nitrojen

diokside (NO2.) parçalanır [Reaksiyon 7,8]. Çok güçlü bir prooksidan olan ONOO-,

SOD ile reaksiyona girerek güçlü bir nitratlayıcı ajan oluşturur. Sonuçta hücresel

proteinlerin tirozin kalıntılarının nitratlanması hücresel disfonksiyon ve ölüme yol

açabilir. ONOO- in iskemik beyin hasarındaki rolü son beş yıl içinde araştırılmaya

başlanmıştır. Diğer yandan NO. in hem serebral kan akımını artırıcı vazodilatatör rolü,

hem de nöronal hasar yapıcı serbest radikal özelliği nedeniyle, iskemik nöron

hasarındaki yeri konusunda çelişkili görüşler bulunmaktadır 38. NO in nöronal koruyucu

şeklinde mi yoksa N-metil-D-aspartat reseptör aktivasyonu ardından hasar verici

mediatör olarak mı rol oynayacağının radikalin redoks durumu tarafından belirleneceği

öne sürülmektedir. Ayrıca PC 12 hücre dizeleri ile yapılan çalışmalarda Cu Zn-SOD

aktivitelerindeki azalmanın NO.-ONOO- yolu aracılığı ile apopitotik hücre ölümüne

neden olduğu ortaya konmuştur 39. Morfolojik çalışmalar korteksin 3. ve 5.

tabakalarında bulunan piramidal nöronların ve hipokampusta Ammon boynuzunun CA1

bölgesinde bulunan nöronların iskemi- reperfüzyon hasarından en fazla etkilenen

bölgeler olduğunu ortaya koymaktadır. Reperfüzyonun ilk 15 dakikasında nöronlarda

morfolojik olarak gözlenen hasar mikrovakuolizasyondur. Sonraki altı saat içinde hasar

ilerler ve 48–72 saat sonra nöron parçalanması görülür.

2.2.3.1.4.4. Lipid Peroksidasyonu

Plazma membranındaki doymamış yağ asitleri, fosfolipidler, glikolipidler,

gliserid ve steroller, okside olabilen aminoasit içeren transmembran proteinleri, glukoz,

mannitol ve deoksi-şekerler serbest radikal hasarına çok duyarlıdır. Reaksiyonlar içinde

en önemlisi hidroksil radikalinin ( OH) membran lipidleriyle reaksiyona girerek lipid

peroksidasyonunu başlatmasıdır. Lipid peroksidasyon, poliansatüre lipidlerin oksidatif

15 

 

yıkımıdır 40. Bu yıkım, genişleyen bir zincir reaksiyonu şeklinde ilerler. Plazma

membranı ve hücre içi organellerde lipid peroksidasyon hemen tüm serbest radikal

kaynakları tarafından stimüle edilebilir ve ortamdaki Fe ve Cu gibi transizyonel

metallerin varlığında potansiyalize edilebilir. Bu reaksiyon tüm yeni oluşmuş kimyasal

serbest radikaller tükeninceye kadar devam eder. Hücre membranındaki doymamış yağ

asitlerinin kaybı, lipid peroksit oluşumu, lipid preparasyonlar tarafından oksijen

tüketimi peroksidasyonu gösterir. Membran yağ asitlerinin peroksidasyonundan sonra

oluşan kısa zincirli yağ asitleri, membran permeabilitesini ve viskozitesini önemli

ölçüde etkiler 40. Reperfüzyon hasarının en önemli nedeni, artan serbest radikallerin

nörönal hücre, plazma ve organel membranları, vasküler endotel hücre membranı ve

myelinde başlattıkları lipid peroksidasyonudur. Radikal aracılı bir zincir reaksiyon

mekanizması şeklinde gelişen lipid peroksidasyonu sırasında, doymamış yağ asidlerinin

yan zincirlerinde yeniden düzenlenme söz konusudur 41.

Lipid peroksidasyonu üç aşamada gerçekleşmektedir.

Başlangıç basamağı (initiation)

İlerleme basamağı (propagation)

Sonlanma basamağı (termination)

Başlangıç basamağı: Hız kısıtlayıcı olup yeterli reaktivitedeki oksijen kaynaklı

bir radikalin bir metilen (-CH2-) grubundaki divinil (allilik) hidrojen atomunu

koparması ile gerçekleşmektedir. Yağ asidinde çift bağ varlığı C-H bağını zayıflatarak

H+ atomunun kopartılmasını kolaylaştırmaktadır. Bu nedenle membran lipidlerinin

doymamış yağ asidleri yan zincirleri, peroksidasyona özellikle duyarlıdırlar. İlk hidrojen

atomunu kopartacak reaktivitedeki radikaller, hidroksil (.OH), alkoksil (RO.), peroksil

(ROO.) ve hidroperoksil (HO.2) radikalleri olup, süperoksid anyonu ve hidrojen

peroksid bu reaksiyonu başlatamamaktadır 42. Hidrojen atomu tek bir elektron içerdiği

için, başlangıç reaksiyonu sonunda geride karbon üzerinde eşlenmemiş bir elektron

kalmaktadır (-.CH-). Daha önce başlangıç reaksiyonu kavramı daha ileri basamakları

kapsamaktaysa da, son görüşler bu aşamanın sadece hidrojen atomunun koparılması

reaksiyonu olduğunu kabul etmektedir 43.

16 

 

İlerleme basamağı: Karbon merkezli radikal, moleküler bir düzenleme ile izole

çift bağ formundan, konjuge dien formuna geçer. Oluşan lipid alkil radikali oksijen ile

reaksiyona girerek lipid peroksil radikalini oluşturur. Lipid peroksil radikali ise, bir

başka yağ asidinden hidrojen atomunu kopararak lipid hidroperoksidi ve yeni bir lipid

alkil radikalini oluşturarak yeni bir zincir reaksiyonu başlatabilmektedir. Lipid

hidroperoksidleri, fizyolojik koşullarda nispeten kararlı moleküller olmakla birlikte,

geçiş metalleri veya metal komplekslerinin katalizörlüğünde parçalanabilmektedirler.

Beyin, ferrik demir (Fe 3+) açısından zengin bir organdır. Bu demirin büyük bir kısmı

hemoglobin, myoglobin, aktif bölgesinde demir içeren enzimlerde veya ferritin gibi

depo proteinleri ile transferrin gibi transport proteinlerine bağlı olarak bulunmaktadır.

Bu şekli ile demir katalizör görevini yapamaz. Serbest demirin en önemli kaynağı

ferritindir. NADH ve O-2, ferritindeki ferrik demirin indirgenmesini ve ferröz demir

(Fe2+) olarak salınmasını kolaylaştırmaktadır [Reaksiyon 9] .

NADH + Fe3+ + Ferritin NAD+ + Fe2+ + Ferritin [Reaksiyon 9]

İndirgenmiş metal iyonları (Fe 2+ ve Cu+) lipid hidroperoksidi ile reaksiyona

girerek alkoksil radikalini (LO.), okside metal iyonları ise (Fe3+ ve Cu 2+) daha yavaş bir

reaksiyonla alkoksil ve peroksil (LOO.) radikallerini oluşturmaktadır [Reaksiyon 10].

LOOH + Mn+ LO. + M(n+1)+ + OH [Reaksiyon 10]

Her iki radikal de başka yağ asidlerinden hidrojen atomu kopartarak lipid

peroksidasyonu zincir reaksiyonunu sürdürürler 42.

Sonlanma basamağı: Lipid peroksidasyonu zincir reaksiyonları, iki lipid

peroksid radikali etkileşinceye (annihilasyon) kadar sürmekte ve siklik peroksid

(LOOL) oluşumu ile sonlanmaktadır [Reaksiyon 11]

LO. 2 + LO.

2 LOOL + O2 [Reaksiyon 11]

Lipid peroksidasyonu sırasında, karbon bağlarının kopması ile aldehid yapısında

yıkılım ürünleri ortaya çıkmaktadır. Bu sitotoksik metabolitler, malondialdehid (MDA)

gibi alkaneller, 4 hidroksinonenal gibi hidroksialkenallerdir. Malondialdehid sınıfından

olan tiyobarbitürik asid ile reaksiyon veren maddeler (TBARS), iskemi reperfüzyon

olayında lipid peroksiasyonunun en duyarlı göstergelerindendir 42. İskemide başlayan

lipolizin, reperfüzyon süresince de devam ettiğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Bu

nedenle reperfüzyonda, enzimatik lipoliz ve lipid peroksidasyonu, membran hasarında

17 

 

sinerjizm içinde sürmektedir. Perokside olmuş yağ asidleri, lipolizi gerçekleştiren

fosfolipazlar için doğal yağ asidlerine oranla daha iyi substratlardır. Ayrıca lipid

peroksidasyon ürünleri de fosfolipaz aktivitesini stimüle etmektedirler 41. Lipid

peroksidasyonu, ortamda doymamış yağ asidleri, oksijen ve metal katalizörler (Fe2+,

Cu+) bulunduğu sürece logaritmik olarak artarken yeni serbest radikallerin oluşumuna

neden olmaktadır. Bu nedenle reperfüzyon dönemi, lipid peroksidasyonu için gerekli

koşulları sağlaması bakımından çok uygundur. Lipid radikalleri veya MDA gibi

peroksidasyon ürünleri aracılığı ile lipid peroksidasyonu, biyolojik membranlarda

yaygın hale geldiği zaman hücresel yapı ve fonksiyon hasarları ortaya çıkmaktadır.

Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan ve fonksiyonel hasara neden olan temel

yapısal değişiklik; membran yağ asidlerinin interior alkil zincirlerine hidrofilik bir

grubun girmesi ve yağ asidlerinin aköz faza doğru dönmeleridir. Bunun sonucunda

oluşan fonksiyonel hasarlar şunlardır: Yapısal hasarın derecesine göre, plazma

membranında akışkanlığın azalması, membran geçirgenliğinin değişmesi, membran

potansiyeli azalması, membrana bağlı enzimlerde (Örn: Na+-K+ATPaz) aktivite

azalması. Lizozomal ve mitokondrial membranları ilgilendiren ileri derecede lipid

peroksidasyonu ile organel içeriğinin (mitokondrial matriks enzimleri, lizozomal

enzimler gibi) hücre içine salınması. Normal koşullarda lizozomlar içinde güvenli bir

şekilde tutulan lizozomal proteolitik enzimlerin sitoplâzmaya salınmaları ile hücre içi

proteolizin hızlanması ve doku hasarının şiddetlenmesi 37. Membran geçirgenliğinin

bozulması ile protein sentezi için çok önemli olan K+ ve Mg2+ konsantrasyonlarının

değişmesi ve buna bağlı olarak protein sentezinin inhibisyonu. Lipid

peroksidasyonunun yıkılım ürünü olan malondialdehidin, proteinlerin amino grupları ile

şift bazı oluşturması ve tiyol grupları ile etkileşim. Bu şekilde oluşturduğu protein

fragmantasyonu ve polimerizasyonunun yanısıra MDA nın mutajenik etkisi de

gösterilmiştir 43.

2.2.3.1.4.5. Lipid Karboksilasyonu

Reperfüzyonda ortaya çıkan serbest radikallerin etkisi ile oluşan lipid radikali,

dokuda artmış bulunan karbondioksid ile reaksiyona girerek lipid karboksil radikalini

18 

 

oluşturmaktadır. Karboksil radikali, lipid peroksidasyonu kadar yaygın olmasa da

membran hasarına katkıda bulunmaktadır [Reaksiyon 12, 13, 14] 42.

L. + CO2 LCOO. [Reaksiyon 13]

HO. + LH HOH + L. [Reaksiyon 12]

LCOO. + HOH LCOOH + HO. [Reaksiyon 14]

2.2.3.1.4.6. Protein Oksidasyonu

Hücrenin protein yapıları, serbest radikallerin, özellikle duyarlı amino asidler ile

direkt etkileşimi sonucunda hasara uğramaktadır. Protein fonksiyonu için kritik

pozisyonda olan amino asidler (Örn: enzimin aktif bölgesindeki amino asidler),

özellikle radikal hasarına duyarlıdırlar. Metionin, sistein gibi terminal sülfidril (-SH)

grubu bulunduran amino asidler ile triptofan, tirozin, fenilalanin, histidin gibi aromatik

amino asidler, oksidasyona en fazla maruz kalmaktadırlar. Oksidasyon sonucu

proteinlerin sekonder ve tersiyer yapılarında oluşan değişiklikler fonksiyonlarını

etkilemektedir 43. Enzim veya reseptör fonksiyonuna sahip membran proteinleri,

özellikle serbest radikallerin modifikasyonlarına duyarlı oldukları için protein

oksidasyonu ile önemli hücresel ve membran fonksiyonları bozulmaktadır. Protein

yapılarındaki hasarın gösterilmesi için, protein karbonillerinin belirlenmesi yaygın

olarak kullanılan bir göstergedir. Son yıllarda protein bağlı okside amino asitlerin;

özelikle aromatik ve sülfidril içeren kalıntıların analizi yapılmaktadır 44. Bunun yanısıra

iskemi-reperfüzyon sürecinde hücre içi enzimlerden olan antioksidan enzimlerin

oksidasyonları da bu enzimlerin aktivitelerindeki azalmanın nedenlerinden birini

oluşturabilmektedir 45,46,47.

2.2.3.1.4.7. Spinal Kord Hasarı Sonrası Gen Ekspresyonundaki Değişiklikler

Son yıllarda yapılan çalışmalarda spinal kord hasarı sonrası meydana gelen gen

ekspresyonundaki değişiklikliler ve bunların etkileri üzerinde ayrıntılı olarak

durulmaktadır 48. Toshibana ve ark. spinal kord hasarını takiben meydana gelen gen

ekspresyonunu deneysel tamamlayıcı modellerde DNA mikroarray tekniği ile

çalışmışlar ve 3 genin arttığını (heat shock ,27kDa protein, metalloproteinaz 1 doku

19 

 

inhibitörü, yağ asit-binding protein) ve 7 genin %50’den fazla azaldığını (lesitin

kolesterol açil transferaz,dipeptilaminopeptidaz ile ilgili protein, fosfolipaz C delta4,

plazma membran Ca+2-ATP’az isoform 2, G-protein G(0)alfa subunit,Gabatransporter-

3 ve nöroendokrin protein7b2) göstermişlerdir. Gen ekspresyonundaki tüm bu

değişiklikler revers transkripsiyon polimeraz chain reaksiyon (rPCR) ile doğrulanmıştır.

Bu gen ekspresyonundaki değişikliklerin akut spinal kord hasarında görülen yıkım ve

tamir sürecinde kritik rol oynadıkları düşünülmüştür. Bu çalışma akut SCI’yi takiben

meydana gelen gen ekspresyonunu açıklamada çok önemli bir basamak olmuştur 48.

Nesic ve ark. spinal kord hasarını takiben meydana gelen gen ekspresyonundaki

değişiklikleri kontüzyonel hasar modeli kullanarak çalışmışlardır. Akut spinal kord

hasarının patofizyolojisindeki en erken ve önemli olay olan ekstrasellüler Ca+2

konsantrasyonu ile ilişkili olarak NMDA reseptör inhibisyonunun gen

ekspresyonundaki etkileri araştırılmış ve NMDA reseptör antagonisti MK801’in

ekspresyonda kontrol grubu ile kıyaslandığında %50’ye varan azalma olduğunu tespit

etmişlerdir 48. Fehling ve ark. Kv 1,4 protein gen ekspresyonundaki artışın hasarı

takiben altı hafta sonra anlamlı düzeye ulaşmasının oligodendrosit proliferasyonu için

iyi bir işaret olduğunu saptamışlardır. Ayrıca Fehling ve Nashmi spinal kord hasarı

sonrası voltaj kapılı potasyum kanallarının aksonal disfonksiyondaki önemini

göstermişler ve tedavide hedef rolü üzerinde durmuşlardır 48. De Winter ve ark. SCI

hasarının nöral skardaki fibroblastlarda Class 3semoforin ekspresyonunu tetiklediğini

gösterdiler 48. Klimaschwski ve ark. SCI’yi takiben clusterin regulasyonu ve

lokalizasyonu üzerinde yaptıkları çalışmada; clusterin ekspresyonunun travmayı takiben

2 gün sonra lezyone segmentin içinde glial fibriler asidik protein (GFAP) pozitif

astrositlerde arttığını ve bunu takiben komşu nöronlarda skar dokusundaki glial

elemanlarda yükseldiğini gösterdiler. Bununla bağlantılı olarak bu bulguların, clusterin

ekspresyonunun SCI sonrası subakut ve geç fazda olduğunu ortaya koydu. Trenz ve

ark.Id genlerinin spinal kord hasarı sonrası astrositler,oligodendrositler ve nöral

progenitor subpopülasyonunda zamana bağımlı artışının hücresel cevaptaki önemli rolü

üzerinde durdular. Ayrıca İkeda ve Ark. deneysel spinal kord hasarı sonrası

‘’brainderiveted neuorotropik factor’’ ekspresyonu saptadılar ve bunun SCI sonrası

erken cevapta nöroprotektif faktör olarak nöron ve astrositlerde sentezlendiğini, geç

fazda ise makrofaj-mikrogliada eksprese edilerek nörorestorasyonda rol aldığını tespit

20 

 

ettiler. Gen ekspresyonu hakkında artan modern bilgiler, spinal kord hasarı tedavisinde

gen tabanlı hedeflerin teröpotik kullanımı konusunda önemini sürdürmektedir 48.

2.2.3.1.4.8. Nötrofil Kaynaklı Hücre Hasarı

İskemik dokuda, serbest radikaller de dahil olmak üzere diğer bazı

kemoatraktanların etkisi ile göç eden nötrofiller, aşağıdaki mekanizmalar ile

reperfüzyonda doku hasarının ilerlemesine yol açmaktadırlar. Salgıladıkları proteazlar

(elastaz, jeletinaz vb.) ile endotel hücre parçalanmasına neden olurlar. Reperfüzyon

döneminin en önemli mikrovasküler patolojisi olan kan akışının geri dönmemesi

fenomenine (no reflow phenomen), aktive olmuş nötrofillerin yol açtığı ve nötrofillerin

kapillerlerdeki agregasyonları ile kan akımının geri dönmesine engel olan kapiller

tıkaçları oluşturduğu bildirilmiştir 33. Salgıladıkları vazokonstrüktör ajanlar ve trombosit

aktive edici faktör (PAF) ile daha büyük damarlarda da (arteriyol, prekapiller damarlar)

daralmaya neden olmaktadırlar. Bir araşidonik asid metaboliti olan LTB4 salgılayarak,

süperoksid anyon radikali üretimine ve nötrofillerin kemotaksisine neden olmaktadırlar.

Böylece bir geri beslenme mekanizması ile toplanmış olan nötrofillerden salgılanan

kemotaktik faktörler yeniden serbest radikal üretimine ve nötrofil infiltrasyonuna neden

olmaktadır 9. Hartmann ve arkadaşları nötrofillerce üretilen süperoksid anyon

radikalininin, eritrositlerin agregasyonunu da hızlandırdığını ve bu etkinin nötrofil

agregasyonu ile birlikte kapiller tıkanmayı daha arttırıcı olabileceğini savunmuşlardır 49.

21 

 

Sıçanlarda Spinal Kord Yaralanması

Şekil 3. Endotel lökosit adezyon molekülleri yoluyla endotel hücreleri ile nötrofillerin etkileşimi 3.

2.2.3.1.4.9. Sitokinler

Sitokinlerin hücreler arasında sinyal ileten, peptid veya glikoprotein yapısında,

molekül ağırlıkları 20-30 kDa arasında değişen, çözünebilir biyolojik mediyatörlerdir.

Makrofajlar, monositler, lenfositler, fibroblastlar, endotelyal hücreler, tümöral hücre

klonları gibi çok çeşitli hücre grupları tarafından sentezlenerek, immun ve inflamatuar

olaylara katılan hücrelerin etkinliklerini arttırırlar. Lenfositler tarafından sentezlenen

sitokinlere lenfokinler, monosit ve makrofajlardan sentezlenenlere ise monokinler

denilmektedir. Keşfedilen ilk sitokin interferondur(IFN).Daha sonra Oppenheim’ın

çalışmaları ile 1975’ten itibaren sitokinler ile ilgili bilgiler hızla artmıştır. Ancak

terminoloji halen biraz karışık ve tartışmalıdır 50. Örneğin, interlökin terimi immun

hücreler tarafından oluşturulan ve lökositler arası iletişimi sağlayan maddeler için

kullanılmakla birlikte, çok sayıda interlökin nonhemapoetik hücreler tarafından

salgılanmakta ve somatik hücrelerin aktivitesini düzenlemektedir. TNF alfa ve TNF

beta gibi bazı sitotoksik proteinlerle de ortak özellik göstermektedirler. Çok önemli bir

grup mediatörü temsil eden ve başlıca lökositler arasında etkileşim yapan interlökinler,

TNF-α ve hematopoetik büyüme faktörleri topluca sitokin adı altında toplanmışlardır.

Sitokinlerin çoğu multifonksiyoneldir. Bir kısmı birbiri ile benzer aktivite gösterir(TNF-

22 

 

α ile IL-1α gibi), ancak genetik olarak tamamen farklı moleküllerdir. Son yıllarda

sitokinleri kodlayan genlerin çoğu klonlandığı için, bugün birbirinden farklı ve genetik

yapı olarak birbiriyle ilişkisiz sitokinler tanımlanmaktadır. İmmünololojik, inflamatuar,

hematopoetik, embriyonik büyüme ve gelişme, kemik yapılanması ve vücut hemostazı

gibi birçok fizyolojik ve patolojik etkileri olan sitokinler üzerindeki çalışmalar

sürdürülmektedir. Etki şekilleri son derece kompleks olup, herhangi bir stimulasyonu

takiben izole sitokin aktivasyonu değil, bir sitokin kaskadının aktivasyonu söz

konusudur. Organizmada endokrin (sistemik) , parakrin (salındıkları hücre çevresindeki

hücrelere) , otokrin (salındıkları hücre üzerine) etki gösterirler. Karşılıklı etkileşerek ve

pozitif-negatif feedback mekanizmaları ile birbirlerini regüle ederler. Baza sitokinler ise

kendi sentezini indükleyebilir. Biyolojik olarak 10-10 ve10-15 M konsantrasyonda

aktiftirler. İhtiyaç halinde salınıp daha sonra kaybolurlar. Antijene spesifik olmamakla

birlikte salgılanmaları ve hedef hücreleri etkilemeleri için antijenik stimülasyon gerekir.

Etkileri çeşitli inhibitör ve antagonist madde ile modüle edilebilir. Bütün sitokinlerin

hücreler üzerinde spesifik reseptörleri vardır ve bu reseptörlere yüksek afinite ile

bağlanırlar. Sitokinlerin hastalıkların tanısı, tedavisi ve hastalıklardan korunma

açısından klinik önemi gittikçe artmaktadır. Multifonksiyonel bir sitokin olan IL-6’nın

matür formunun moleküler ağırlığı 22000-30000kDa arasında değişir, 184 aminoasitten

oluşur. IL-6 geni 7. Kromozom üzerindedir. Mononükleer fagositik hücreler IL-6’nın en

önemli kaynağıdır. IL-6 aynı zamanda fibroblastlar, endotel hücreleri, B ve T

lenfositler, hepatositler, keratinositler, glial hücreler ve kemik iliği stroma hücreleri

tarafından da sentezlenir. IL-6, immun yanıtı, akut faz reaksiyonlarını ve hematopoezi

regüle ederek konağın savunma mekanizmasında önemli bir rol oynar. TNF-α, IL-1α,

platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), IFN-beta gibi sitokinler, antijenler,

mitojenler ve bakteriyel endotoksinler (lipopolisakkarit) farklı hücre tiplerinde IL-6

oluşumunu uyarır. Ayrıca virüsler ve fibroblastlar BOS’taki IL-6 yapımını indükler.

Human immunodeficiency virus (HIV) ,monositlerde IL-6 yapımını uyarır.

Glukokortikoidler ise IL-6 gen ekspresyonunu negatif yönde etkiler. IL-4 ve IL-13 , IL-

6 sentezini inhibe eder.Akut faz cevabı, inflamasyona ve doku zararına karşı sistemik

bir reaksiyondur.Hepatositlerden akut faz proteinlerinin sentezi IL-6, IL-1α ve TNF-α

gibi bazı sitokinler tarafından düzenlenir. Her üç sitokin aktive monositlerden koordine

olarak salınabilir ve biri diğerini etkileyebilir 50,51. Örneğin, IL-1α veya TNF-α IL-

23 

 

6’nın, TNF-α IL-1α’in, IL-1α kendisinin salınımını etkileyebilir. IL-6 ise IL-1α ve

TNF-α’nin yapımını etkilemez, ancak aktive makrofajlardan salınımlarını suprese eder.

Bu üç sitokin kan yoluyla uzak bölgelere giderek akut faz cevabını oluşturur.

Glioblastom ve astrositom hücrelerinin IL-1α stimülasyonu ile IL-6 mRNA’sının

oluşumu hızlanır. IL-6 neoplastik PC12 kromafin hücrelerinin sinir hücrelerine

dönüşümünü sağlar. IL-6 astrositlerde yapılan sinir hücresi büyüme faktörünün

salgılanmasını arttırarak merkezi sinir sistemi onarım mekanizmasında rol alır. Ayrıca

bronşiyal inflamasyonda, bronşiyal hiperreaktivitede. ve multipl myelom

patogenezinde önemli rol oynadığı sanılmaktadır Romatoid artritli hastalarda yüksek

IL-6 düzeyleri sinovial sıvıda ve serumda saptanabilir. Mezengial proliferatif

glomerulonefritli hastaların mezengial hücreleri tarafından IL-6 üretilmektedir. IL-1α

,Timosit yanıtını yükseltgeyen, poliklonal aktivatör olarak mononükleer fagositlerden

türeyen bir polipeptiddir. IL-1α'in temel kaynağı aktive mononükleer fagositlerdir. IL-

1α, mononükleer fagositlerden salgılanan 2 temel polipeptidden oluşur. Bunlardan biri

IL-1α diğeri IL-1β'dır. Bu ikisi iki farklı genin ürünüdür. Fakat her ikisi de aynı hücre

yüzey reseptörlerine bağlanırlar ve biyolojik etkileri temelde özdeştir. IL-1α ailesinin

3.cü üyesine IL-1α reseptör antagonisti denir. IL-1α moleküllerinin çeşitli şekillerdeki

fibroblast büyüme faktörü ile de yapısal ilişkisi vardır. Dolaşımdaki IL-1α aktivitesinin

çoğu IL-1β'dır. IL-1α için iki farklı reseptör belirlenmiştir. Bunların her ikisi de Immün

globilünlerin üst familyasının üyeleridir. IL-1α'in biyolojik etkileri TNF-α ile benzerdir

ve serbestleşen sitokin miktarına bağlıdır. Düşük yoğunlukta bölgesel inflamatuar

olaylara aracılık eder. Özel olarak IL-1α, mononükleer fagositler ve damar endoteline

etkiyle IL-1α'in daha sonraki sentezini arttırır ve IL-6'nın sentezini tetikler. IL-1α aynı

zamanda TNF-α'nin bir çok imflamatuar özelliğini de paylaşır. Örneğin; IL-1α endotel

hücrelerine etkiyle pıhtılaşmayı arttırır. Lökositlerin biraraya yapışmasına aracılık eden

yüzey moleküllerinin ekspresyonunu arttırır. IL-1α direkt olarak nötrofil gibi

inflamatuar lökositleri aktive etmez. Mononükleer ve endotel hücrelerine etki ederek

lökositleri aktive eden kemokinlerin sentezine neden olur. IL-1α daha yüksek

miktarlarda salgılandığında, kan dolaşımına girer ve endokrin etkiler gösterir. Sistemik

IL-1α, TNF-α ile birlikte ateşin oluşumuna neden olur. Karaciğer tarafından akut faz

proteinlerinin sentezini artırır ve metabolik zayıflamanın başlatılmasına neden olur.IL-

1α, hipotalamusa etki ederek CRF'ün salınmasına neden olur. CRF'de adrenal kortekse

24 

 

etki ederek steroidlerin salınımını arttırır. Kortikosteroidlerde IL-1α ve TNF-α'nin

salınımını inhibe eder. Bu özellik TNF-α ve IL-6'da da mevcuttur. IL-1α etkileri ile

TNF-α etkileri büyük benzerlik gösterir. Yine de bu iki sitokin arasında birçok önemli

farklar vardır. IL-1α, doğal olarak var olan inhibitörler içinde günümüzde bilinen tek

sitokindir. Bu inhibitörlerin iyi tanımlanmasının nedeni insan mononükleer fagositleri

tarafından üretilmeleridir. Doğal olarak var olan inhibitörler, yapısal olarak IL-1α'e

benzerler ve IL-1α reseptörlerine bağlanırlar. Biyolojik olarak inaktiftirler. Bu şekilde

IL-1α'i kompetetif olarak engelleyici etkileri vardır ve bu nedenle IL-1α reseptör

antagonisti (IL-1-ra) olarak adlandırılırlar 50. Diğer bir önemli sitokin olan IL-8 ise,

lökositler ve fibroblastlar için kemotaktik aktivitesi olan yeni bir sitokin ailesidir. Bu

kemotaktik sitokinler kemokinler olarak adlandırılmış olup moleküler ağırlıkları 8000

ile 16000 arasında değişir. % 20–50 aminoasit dizisi ile birbirlerine benzerler. 7-

transmembran reseptörlerine bağlanarak, 10-8-10-11M konsantrasyonda aktive olurlar.

IL–8’ de bu kemokin ailesinin bir üyesidir. Kemokinler çeşitli hücreler tarafından

üretilirler. Bu hücreler aktive monosit-makrofaj ve endotel hücreleridirler ve çeşitli

hücre tipi kombinasyonları için kemotaktiktirler. Miktar olarak oldukça fazla üretilirler.

Bu proteinler için henüz tek tip bir isimlendirme sistemi oluşturulamamıştır, yaptıkları

işe yönelik isim alırlar. IL–8’ in kaynağı monositler, makrofajlar, fibroblastlar,

keratinositler ve endotel hücreleridir. Kemokinler hedef hücrelerin dominant olarak

büyümelerinden ziyade fonksiyonlarını etkiler. Doku yaralanması ve inflamasyonu olan

yerlere spesifik tipte hücrelerin göçünde önemli rol oynar. IL-8 ‘in hedef hücreleri ise

nötrofiller ile T hücreleridir. Nötrofillerin mobilizasyonunu, aktivasyonunu ve

degranulasyonunu sağlar, angiogenezde rolü vardır. Akut faz reaksiyonu ve inflamatuar

yanıt üzerindeki etkileri diğer kemotaktiklerle karşılaştırıldığında IL-8 daha geç ortaya

çıkar.IL-8 ve diğer alfa kemokinler inflamatuar reaksiyonu ve ağır travması olan

hastaların kanında bulunmuş ve inflamasyon bölgesinde; romatoid artritte sinovyal

sıvıda, psöriatik deride ve septik şoklu hastaların dolaşımında tesbit edilmiştir. Bu

yüzden alfa kemokinler akut inflamatuar reaksiyonlarda major rol oynayıcı olarak

pyojenik olmamaları ve akut faz reaktanlarını indüklememelerine rağmen

görülmektedirler 50,51.

25 

 

2.2.3.1.5. İnflamasyon

İnflamasyon, spinal kord yaralanması sonrasında çok hızlı bir şekilde

başlamaktadır. Yaralanmayla başlayan ve devam eden kanama, ödem,

nöroeksitotoksinlerin akümülasyonu ve biyokimyasal değişiklikler, inflamasyonun MSS

üzerindeki esas etkilerini belirlemede zorluklar yaratmaktadır. İnflamasyon, canlı

dokunun her türlü zedelenmeye karşı gösterdiği ortak bir reaksiyondur. İnflamasyon

yaralanma alanındaki vasküler, nörolojik, hümoral ve hücresel yanıtları içerir.

İnflamasyon, organizmanın zedeleyici etkeni çevreleyerek yok etme ve zararlı süreçleri

sınırlandırmasını sağlayan ve takiben doku onarımına yol açan bir süreçtir 52,3.

inflamasyonun ortaya çıkmasındaki en büyük etken yaralanma bölgesindeki vasküler

yanıttır. Yaralanmadan hemen sonra kısa süren bir vazokonstrüksiyon ve ardından

arterioler vazodilatasyon oluşur. Bu da kapiller yatağa daha fazla kan gelerek

konjesyona ve takiben vasküler permeabilitede artışa sebep olur. Lezyon bölgesine

inflamatuar hücre infiltrasyonu, polimorfonükleer granulositlerin (PMNL) lezyon

bölgesini birkaç saat içinde infiltre etmesiyle başlar ve travmanın ilk gününde en yüksek

seviyeye ulaşır. Yapılan ışık ve elektron mikroskopi çalışmalarında 4. saatten önce kan

damarları dışında çok az sayıda PMNL bulunurken, 4. saatte bunların damar içinde

sayıca çok arttıkları ve damar duvarından çıkarak dokuya girmeye başladıkları

görülmektedir 52. Sekiz saatlik preparatlarda, gri cevherde PMNL kümeleşmeleri

görülmekte ve beyaz cevherde PMNL’ler nöronların içindeki inklüzyonlar olarak

belirmektedir. 24 saatlik preparatlarda, dejenere nöronların PMNL tarafından sarıldığı

ve PMNL’ler arasında sellüler kalıntıların bulunduğu gösterilmiştir. PMNL’ler üçüncü

günde kaybolurlar. Bu süre içinde granüler içeriklerini ortama salarak litik enzimlerinin

etkisiyle vasküler, nöronal ve glial hasarı daha da artırabilmektedirler 52. PMNL

infiltrasyonu miktarı ile oluşan hemoraji miktarı korelasyon göstermektedir. Histamin,

plazma proteazları, bradikinin, prostaglandinler, trombosit aktive edici faktör,

lökotrienler, platelet-aktive edici faktör, serbest oksijen radikalleri, seratonin gibi

inflamasyon mediatörleri yaralanmış spinal kordda lezyon bölgesinde birikirler.

İnflamatuar hücreler için kemoatraktan olan bu maddeler doku hasarının hızla

ilerlemesine neden olurlar. Ortamdan kaybolan PMNL’lerin yerini mikroglial

hücrelerden ve dolaşımdan kaynaklanan makrofajlar almaktadır. Makrofajlar myelin,

26 

 

hemorajik ve nekrotik doku kalıntılarını fagosite etmektedir. Aynı zamanda makrofajlar,

anjiogenezi başlatan interlökin–1 benzeri sitokinleri de salgılamaktadırlar. Tüm bu

süreçler sırasında, giderek ilerleyen aksonal zedelenme ve demyelinizasyon

oluşmaktadır. Hasarlı bölgede kavitasyonlar meydana gelmekte ve bunlar da birleşerek

posttravmatik syringomyeliyi oluşturabilmektedirler 52.

2.2.3.1.6. İmmünolojik Sekonder Hasar

Spinal kordda travma sonrası bifazik lökosit cevabı mevcuttur. Başlangıçta

nötrofil infiltrasyonu predominanttır. Bu lökositlerden salınan litik enzimler nöroglia ve

kan damarlarındaki hasarı arttırır. İkinci fazda ise makrofaj imigrasyonu ile birlikte

hasarlı dokunun fagositozu söz konusudır 53. İmmunolojik aktivasyonun, santral sinir

sistemi hasarından sonra ilerleyici doku hasarına ve/veya nöronal rejenerasyonun

inhibisyonuna öncülük ettiği tahmin edilmektedir. Lezyone spinal kordun içindeki

immun hücrelerin fonksiyonel önemi tartışmalıdır 54. Makrofaj ve mikroglialar bir

yandan nöronal rejenarasyonun integral parçaları olarak düşünülürken, diğer bir grup ise

bu hücrelerin TNF ve NO sentezini arttırarak oligodendrosit lizisi, nöronal ölüm ve

demiyenilizasyonda rol oynadıkları düşüncesini savunmaktadır55. Lökosit

infiltrasyonunun iki fazınında, ayrılan aksonların demyelinizasyonunu şiddetlendirdiği

ve bunun özellikle ilk 24 saat içerisinde başlayıp, takip eden birkaç gün içerisinde pik

yaptığı düşünülmektedir. Bu süreç gri ve beyaz cevherdeki kavitasyonları belirgin hale

getirmektedir. Daha sonra ise vallerian dejenerasyon ve skar oluşumu meydana

gelmektedir. Skar oluşumu astrosit ve diğer glial hücreler tarafından

yönlendirilmektedir 53. Hasarlı dokuya immun hücrelerin gelişi birçok protein

tarafından etkilenmektedir. Bu mediatörlerden biri intraselüler adezyon molekülü1’dir.

ICAM-1 dokuya nötrofil infiltrasyonunu başlatarak immun cevabı kötüleştirir. Bununla

birlikte akut SCI sonrası sekonder hasardaki rolü çok iyi aydınlatılmış değildir. ICAM–

1’e karşı oluşan spesifik monoklonal antikorların ciddi derecede myeleperoksidaz

süpresyonu yaptıkları, spinal kord ödemini azalttıkları ve spinal kord kan akımını

arttırdıkları gösterilmiştir 56.Spinal kord travmasındaki sekonder hasardan korunmada

tedaviye hedef olabilecek diğer önemli mediatörler; P-selectin gibi başka adezyon

molekülleri, interlökin-1B, intelökin-6 ve tümör nekroz faktör gibi sitokininlerdir. IL-

27 

 

10’un ise SCI sonrası TNF üretimini azalttığı mönosit ve diğer immun hücrelerin

aktivasyonuna karşı inhibitör olarak görev yaptığının gösterilmesi önemlidir 55.

Kemokinler ve onların reseptörlerinin spinal kord hasarı sonrası arttığı ve buna bağlı

olarak sellüler infiltrasyonun ve sekonder hasarın kötüleşmesine neden oldukları

düşünülmektedir. Ayrıca; araştırmalarda travmatik spinal kord hasarı sonrası nükleer

faktör kappa B aktivasyonunun tetiklendiği gösterilmiştir. SCI sonrası oluşan immun

cevabın modülasyonu sekonder hasarın azaltılmasında önemli bir hedef olarak

gözükmektedir 57.

2.2.3.1.7. Apopitoz

Apopitoz terimi, biyomedikal terminolojiye ilk defa 1972’de Kerr tarafından

sokulmuştur. Hücrelerin asla sebepsiz ve bilinmeyen bir yolla ölmediği, bir program

dahilinde bu sürecin gerçekleştiği 1951’de Glücksmann, 1974’te de Saunders tarafından

öne sürülmüş ve araştırılmıştır. Lockshin 1974’te tüm bu süreci “programlanmış hücre

ölümü” olarak tanımlamıştır 58. Apopitoz, embriyolojik gelişim, immün sistem,

kimyasal nedenli hücre ölümü, hormon bağımlı atrofi, metamorfoz ve normal hücre

yaşamı gibi çok çeşitli farklı biyolojik sistemlerde önemli ve normal bir süreçtir 58.

Uygunsuz apopitoz ise, insanda; Alzheimer ve Huntington hastalıkları gibi

nörodejeneratif hastalıklarla, iskemik hasarlarla, otoimmün hastalıklarla ve kanserin

birçok formu ile ilişkilidir. Apopitoz, hücrelerin parçalanması için endojen hücresel

enzimlerin aktif katılımını gerektiren otonom hücre ölüm süreci olarak

tanımlanmaktadır. Bu süreç morfolojik olarak, hücre ölümünün major formu ve

dramatik bir yok olma fazıdır. Bu faz, hücre volüm kaybını, plazma membran şişmesini,

sıklıkla subplazmalemmal olmak üzere endoplazmik retikulumun dilatasyonunu,

nükleer kromatinin ve sitoplazmik organellerin yoğunlaşmasını içermektedir. Tüm bu

stereotipik morfolojik değişiklikleri takiben, hücresel komponentler apopitotik cisim

olarak adlandırılan membran ile kaplanmış veziküller haline getirilerek, komşu hücreler

tarafından hızla fagosite edilirler. Bu otonomik hücre ölüm süreci, kaspaz olarak

adlandırılan bir enzim grubunun proteolitik olarak birbirlerini ve birçok intrasellüler

anahtar hedef proteini bölerek aktiflemesi ile hücre ölümünün gerçekleştirilmesi esasına

dayanır. Apopitozise bağlı olarak hücrede büzüşme, çekirdeğin küçülmesi ve piknotik

28 

 

bir hal alması, kronatin kondansasyonu ve apopitotik cisimcik oluşumları ortaya çıkar

ve hücre sonunda parankimal hücreler veya fagositlerce ortadan kaldırılır. Bu biçimde

oluşan hücre kaybı esnasında, nekrozun aksine çevre hücreler bu ölümden etkilenmez

ve ortaya inflamatuar bir yanıt çıkmaz. Apopitozisde amaç, ekstraselüler ortama

salındıklarında, immünogenetik, otoreaktif ve inflatuar istenmeyen etkiler

oluşturabilecek sitoplazmik komponentlerin zararsızca uzaklaştırılmalarını sağlamaktır.

Böylece hücre, çevredeki hiçbir hücreye zarar vermeden ortadan kaldırılmış olur 59.

Apopitozis aktif bir süreç olup en azından bu sürecin başında internal ve eksternal

uyaranlara karşı spesifik genlerin aktivasyonuna gereksinim gösterir. Apopitotik ve anti-

apopitotik genler aracılığı ile dengelenen bu aktif süreçte rol oynayan genler aşağıda

sıralanmıştır. Söz konusu genlerde izlenen mutasyonlar kanser gelişiminde önemli rol

oynar.

—Apopitotik Genler Anti- Apopitotik Genler

Cmyc Bak Bcl–2

Fas(CD95) Bax

TNF BCL-Xs Bcl-XL

P53 Ced–3

BAD Ced–4

Hid

Apopitozis Üzerine Etkili Faktörler;

-Programlı hücre ölümü

-Genetik kontrol

-Reseptör aracılıklı apopitozis

-Fas + Fas ligand

-TNF-R1 + TNF

-Sitotoksik T hücre aracılıklı

-Yaşamsal faktörlerin eksikliği

-Sitokin ve büyüme hormonları(testosteron,IL2,HGF, IGF)

-Ekstrasellüler matriksten adhezyon molekülleri ile sinyal iletimi

-DNA hasarı

-Radyasyon(p53 gen aracılıklı apopitozis)

-Kemoterapi(p53 gen aracılıklı apopitozis)

29 

 

-Sitotoksik uyarı

-İskemi

-Sitotoksik ajanlar

-Viral infeksiyon

-Bakteriyel toksinler

-Oksidanlar

Nöronal dokuda, iskemik dokunun resirkülasyonu ile ortama gelen ve

fizyolojik metabolizasyon sınırı üzerindeki moleküler oksijenin indirgenmesi ile

superoksid radikali başta olmak üzere, hidroksil, hidroperoksil, peroksinitrit radikalleri

ve hidrojen peroksid gibi reaktif oksijen türleri oluşmaktadır. Oksijen kaynaklı

radikallerin, özellikle membranlardaki lipid yapılarında bulunan doymamış yağ

asitlerinin reaktif metilen gruplarından allilik bir hidrojen atomunu koparmaları ile

başlayan lipid peroksidasyonu reperfüzyon hasarının en önemli nedenidir. Ayrıca lipid

karboksilasyonu, protein oksidasyonu, DNA hasarı ve nötrofil kaynaklı hücre hasarı da

hücresel fonksiyonları etkileyen diğer hasarlardır. Sonuç olarak nörönal dokuda

iskeminin derinliği, süresi ve reperfüzyonda oluşan reaktif oksidan miktarı ile ilişkili

olarak hücrenin temel makromoleküler yapılarında meydana gelen değişiklikler

nedeniyle farklı derecelerde fonksiyonel ve morfolojik doku hasarı ortaya çıkmaktadır.

2.3. Omurilik yaralanmasının patolojisi

Akut spinal kord hasarında meydana gelen patolojik değişiklikler hakkındaki

bilgiler az sayıdaki klinik çalışmalardan daha ziyade yapılan deneysel çalışmalara

dayanmaktadır. Burada dikkati çeken özellik deneysel ve klinik çalışmalardaki patolojik

değişikliklerin benzerlik göstermesidir. Medulla spinalis yaralanmalarında nöropatolojik

bulgular yaralanmayı oluşturan etkenin şiddetine, süresine ve yaralanmadan sonra geçen

zamana bağlı olarak değişiklikler göstermektedir 60.

Akut hasarın en erken makroskopik bulguları zedelenmenin şiddetine bağlı

olarak kordda yumuşama, yuvarlaklaşma ve pembe-kırmızı ren değişikliği oluşmasıdır.

Bu renk değişikliği mikrokanamalara ve venöz staza bağlıdır.

Erken döneme ait morfolojik değişiklikler travmayı takiben 4. saatte başlar, 8 ila

24 saat arasında nekroz ışık mikroskobu ile görülebilir düzeydedir. İlk belirtiler gri

30 

 

cevherde peteşial kanamalar, beyaz cevherde ödemdir. Beyaz cevherde oluşan ödem

nöropilde vakuoler şişme olarak izlenir. Travmayı takiben 12–18 saatte maksimuma

ulaşır ve 3–5 günde şiddetini kaybeder ancak yaklaşık 15 gün özellikle beyaz cevherde

belirgin kalabilir. Ayrıca travma sonrası eritrosit ve lökositler damar dışına çıkarlar.

Eritrositlerin ekstravaze olmasıyla peteşial kanamalar oluşur ve kanın diğer şekilli

elemanlarından öncelikle PNL (Polimorf nüvelü lökositler)’ler travma sonrası ortama

hakimdir. Daha sonra ise lenfosit ve makrofaj hakimiyeti oluşur. Medulla spinalis

parankimine ait travmatik değişiklikler olarak nöronlarda akson ve myelin kılıfının

şişmesi ve bütünlüğünün kaybı gözlenir. Ultrastrüktürel düzeyde aksonlarda mikrotubul

ve nöroflamanlarda kesilme ve parçalanma izlenir. Akson membranındaki hasara bağlı

olarak iyon kanallarında fonksiyonel bozukluk ve vasküler endotelyal hasar ortaya

çıkar. Akson hafif şiddette hasarlandığında şişmiş, boğumlanmış ve kıvrımlanmış

dejenerasyon gösterirken, daha ağır hasarda kesintili damlacıklar şeklinde görülür.

Aksonun tamamen yırtıldığı veya koptuğu noktada "terminal tanecik" adı verilen

terminal şişme görülür. Miyelin kılıf da hafif hasarda vakuoler dejenerasyon

gösterirken, ağır hasarda miyelin ve aksonun birlikte parçalanmaları ile serbest yağ

tanecileri belirir. Nöron hücresi öldüğünde 1-4 saat içinde hücre ve stoplazması üçgen

eklinde büzülür. Nüvede kromatin yapısının kabalaşıp parçalanarak dağılması,

stoplazmada nissl cisimciklerinin kaybı ve koyu eozinofilik boyanma şeklindeki

"Kırmızı nöron" olarak adlandırılan değişikliğe uğrar. Ölen nöronlar makrofajlar ve

mikroglialar tarafından fagosite edilirler ve bu olay travmadan 10-12 saat sonra ışık

mikroskobunda saptanabilir. Subakut Dönemde travmayı takiben 2-3 hafta sonra akut

dönemdeki değişiklikler azalmaya başlamıştır. Ödem azalmış ve küçük kanamalar

rezorbe olmuştur. Büyük kanamalar ise organizasyon ile giderilmeye çalışılır ve

rekanalizasyon izlenir. Damarların çoğunun lümeninde fibrin trombüsleri vardır.

Ortamda lipid ve hemosiderin yüklü makrofajlar mevcuttur. Fagositik hücreler hasarın

olduğu alanda özellikle damarlar çevresinde rozetler halinde gruplar oluşturur.

Myofibroblastların kollajen üreten fibrositlere dönüşümü ile nedbe dokusu oluşurken,

astrositik glial hücre artışı ile gliozis izlenir. Eğer santral hemorajik nekroz oluşmuşsa,

onarım boru şeklinde kistik boşluk olarak gerçekleşir. Aksonal bağlantısı kesilmiş

nöronda "santral kromatolizis" olarak adlandırılan sitoplazmanın belirgin

homojenizasyona uğradığı ve şiştiği, çekirdeğin ise kenara itildiği değişiklikler görülür

31 

 

60,61,62. Nöron hücrelerinin aksonunda kesi olduğunda aksonun distal kısmında vallerian

dejenerasyon meydana gelir. Travmanın başında şişmiş olan spinal kord onarım sonuna

doğru incelmiş ve atrofik görünüm almıştır. Deneysel çalışmalarda rejenerasyonun üç

yıla kadar yavaş hızla devam ettiği gösterilmiştir. Travma sonrasında 6 ay ve daha geç

dönemde ise travma bölgesinde medulla spinalis üzerinde dura mater ve araknoid

membran kalınlaşmıştır. Meningial zar, adeziv araknoidit olarak isimlendirilen korda

veya duraya yapışıklık gösterir. Mikroskobik olarak fibrozis ve meningeal hücre

proliferasyonu görülür. Medulla spinalis makroskopik olarak büzülerek küçülmüştür,

gri ve sert kıvamlıdır. Skar dokusunun yanı sıra bazı nöronlarda aksonal rejenerasyon,

schwan hücrelerinde remiyelinizasyon görülebilir 63.

2.4. Omurilik yaralanmasında farmakolojik tedavi

2.4.1. Spinal Kord Yaralanmasında Deneysel Tedaviler

Spinal kord yaralanmasının fizyopatolojisinde ve farmakoterapisindeki son

gelişmelere bağlı olarak deneysel spinal kord yaralanmalarında, nöroprotektif etkili çok

sayıda madde denenmektedir. Bu ilaçlardan sadece metilprednizolonun, kontrollü, çok

merkezli ve geniş klinik çalışmalarda, insanlarda fonksiyonel iyileşmeyi artırdığı

gösterilmiştir 3. Son zamanlarda, birçok karşıt görüşlü çalışmalar yapılıyor ve bazı

kliniklerde terkediliyor olmasına rağmen, halen en geniş kullanıma sahip tek

ilaçtır. Yapılan deneysel çalışmalara paralel olarak, henüz preklinik çalışma

aşamasındaki pek çok yeni ilaç spinal kord yaralanması için ümit vericidir.

2.4.1.1. Kalsiyum Kanal Blokörleri

Kalsiyum, ikincil hasarda voltaj bağımlı kanallardan girerek hücre içinde aşırı

miktarda artmakta ve nöral yaralanmalarda önemli rol oynamaktadır. Kalsiyum kanal

blokerlerinin nöroprotektif etkilerini mikrosirkülasyon üzerindeki anti-vazospazmik

etkileriyle gösterdikleri düşünülmektedir 24. Bu nedenle seçilecek kalsiyum kanal

blokörleri sistemik hipotansiyon ve iskemi artışına neden olmayacak şekilde, santral

sinir sistemi damarlarına selektif etkili olmalıdır. En çok çalışılan maddelerden birisi,

merkezi sinir sistemi için selektif etkinliği olduğu düşünülen nimodipindir. Nimodipinle

32 

 

yapılan pek çok çalışmada, nöroprotektif etkiden çok posttravmatik kan akımını

artırdığı saptanmıştır. Takiben, nimodipin verilmesiyle birlikte, kardiyak debinin ve

intravasküler volümün artırıldığı çalışmalarda bir miktar nöroproteksiyon sağlanmıştır.

2.4.1.2. Antioksidanlar ve Serbest Radikal Tutucular

Glutatyon, α-tokoferol (vitamin E), askorbik asit gibi antioksidanlar merkez sinir

sisteminde çok miktarda bulunmaktadır. Bu antioksidanların serbest radikalleri tutucu

özelliği ile nöroprotektif etkili olduğu ileri sürülmüştür. 21-aminosteroid, tirilazad

mesilat, siklosporin A gibi antioksidanlardan da yeterli etki sağlanamamıştır. Yakın

zamanda yapılan çalışmalarda, bir serbest radikal tutucu olan melatoninin ultrastrüktürel

korumayı sağladığı ve nöroprotektif etkisi olduğu gösterilmiştir 15. Yine, lipid

peroksidasyon üzerinden nöroprotektif etkisi olduğu ve gerek klinik gerekse

ultrastrüktürel iyileşme sağladığı gösterilen magnezyum da çalışılan ve ümit bağlanan

bir ilaçtır 17. Bir antiaritmik olan meksiletin, lipid peroksidasyon düzeyini düşürmekte

ve nöroprotektif etki sağlayabilmektedir.

2.4.1.3. Opioid Reseptör Antagonistleri

Deneysel spinal kord yaralanmalarından sonra endojen opioid peptidlerde yerel

artış olmakta ve bunlar da opioid reseptörleri aracılığı ile sekonder hasarda önemli rol

oynamaktadırlar 26. Opiat reseptör antagonistlerinden olan naloxone ile birçok çalışma

yapılmış ve spinal kord kan akımını ve nörolojik iyileşmeyi arttırdığını gösteren

sonuçlar elde edilmiştir 64.

2.4.1.4. İnflamatuar/İmmün Cevapların Baskılanması

Vücutta herhangibir doku yaralanması polimorfonükleer lökositleri ve

makrofajları içeren inflamatuar reaksiyonu başlatmaktadır. Bu reaksiyon, doku

iyileşmesini sağlamaktadır. Erişkin merkezi sinir sistemi, kendine ait immünsupressif

mekanizmalar aracılığı ile kendisini immün hücrelerin potansiyel zararlı etkilerinden

korumaktadır 65. Metilprednozolon ve PAF antagonistleri de inflamatuar cevabı kısmen

33 

 

azaltarak ya da tamamen inhibe ederek etki göstermektedirler. Klorakin ve kolşisin

kullanımının, spinal kordda iskemi sonrası inflamatuar değişiklikleri ve doku hasarını

azalttığı deneysel çalışmalarda bildirilmiştir 65.

2.4.1.5. Tirotropin salıcı hormon ve TRH analogları

Tirotropin salıcı hormon ve TRH analogları pek çok çalışmada kullanılmış ve

spinal kord kan akımını iyileştirme, lipid yıkımını azaltma, endojen opioidlerin etkisini

antagonize etme gibi etkileriyle iyi sonuçlar bildirilmiştir.

2.4.1.6. GM–1 Gangliozid

GM–1 gangliozid, memeli MSS hücrelerinde bulunan bir glikolipiddir. Deneysel

çalışmalarda nöroprotektif ve nöronal fonksiyon restorasyonunda potansiyel etkileri

bulunmuştur. İn vitro çalışmalarda GM–1 gangliozidin, eksitatör aminoasitlere bağlı

nörotoksisiteye karşı nöronu koruyucu etkisi olduğu bulunmuştur. Yapılan çalışmalar,

GM–1 gangliozidin oluşturduğu uzun dönemdeki nöronal ve klinik düzelmenin, akut

hasardaki sonuçlarına göre daha iyi olduğu saptanmıştır 3. GM–1 ile metilprednizolonun

kombine kullanımlarında, GM-1’in metilprednizolonun nöroprotektif etkisini bloke

ettiği bildirilmiştir 66.

2.4.1.7. Monoamin modülatörleri

Yaralanma bölgesindeki norepinefrin akümülasyonunun, nekrozun patolojik

temelini oluşturduğu düşünülmüştür. Deneysel spinal kord çalışmalarında, 5-HT

kullanımının, iyileşmeyi arttırdığı gösterilmekle birlikte, bu konuda henüz klinik

çalışma yoktur.

2.4.1.8. Büyüme faktörleri

Spinal kord yaralanması sonrasında omuriliğin belirli bölgelerinde asidik ve

bazik fibroblast büyüme faktörleri salgılanmaktadır. Bu faktörler nöronların

34 

 

yaşamalarını kolaylaştırır, nörit gelişimini arttırır, nörotransmitter sentezini değiştirir ve

eksitatör amino asitlere bağlı nöron ölümlerinde koruyucu etki gösteririr 52. Yeni

doğmuş sıçanlarda, aksonotomi sonrası rubrospinal ve kortikospinal nöronlarda yaygın

hücre ölümü olduğu ve bunun beyin kaynaklı nörotrofik faktör ya da nörotropin–3

tarafından büyük ölçüde engellendiği gösterilmiştir 52. Benzer biçimde, erişkin

sıçanlarda da spinal kord transeksiyonu sonrası bölgesel uygulanan nöron büyüme

faktörünün aksonal yenilenme ve uzamayı arttırdığı gösterilmiştir.

2.4.1.9. Eksitator Amino Asit Reseptör Antagonistleri

Deneysel spinal kord yaralanmalarında, MK–801 ve dekstrometorfan gibi

NMDA reseptör antagonistlerinin etkili oldukları ve nörolojik iyileşmeyi artırdığı

gösterilmiştir 67. AMPA ve kainat reseptör antagonistleri de çalışılmıştır. AMPA reseptör

antagonisti olan, 2,3-dihidro–6-nitro–7-sulfamoilbenzoquinoksalin’in travma öncesi ya

da ilk 15 dakika içinde uygulanmasının, sıçanlarda histopatolojik, elektrofizyolojik ve

fonksiyonel düzelme yaptığı gösterilmiştir 34. Bununla birlikte, eksitatör aminoasit

antagonistlerinin sistemik yan etkileri klinik kullanımı sınırlanmaktadır. Bu ajanlar kan-

beyin bariyerini geçebilir ve sistemik kullanım glutamat üzerinden ilerleyen sinaptik

iletimi bozabilir. Travmaya sekonder ekstraselüler glutamat artışının 1–2 saat içinde

normale döndüğü gösterilmiştir. Bu mekanizma ilaçların ilk 1–2 saat içinde

uygulanması zorunluluğunu getirmektedir 67. Daha geç uygulanan NMDA agonistlerinin

glutamat nörotoksisitesini arttırdıkları gösterilmiştir 34.

2.4.2. Metilprednisolon(metilprednisolon sodyum süksinat-MPSS)

Deneysel spinal kord yaralanmalarında, nöroprotektif etkili çok sayıda madde

denenmiştir. Bracken ve ark.’nın 1991’de yayınladıkları çok merkezli, randomize

kontrollü bir çalışmaya kadar, travmatik spinal kord hasarlı hastalarda nörolojik

iyileşmeyi artıracak hiçbir tedavi yok denilmekteydi. Ancak bu çalışmanın,

yaralanmadan sonra 8 saat içinde başlayıp 24 saat süren tedavide verilen yüksek doz

MPSS uygulamasının (total doz 154,2 mg/kg/24 st), nörolojik fonksiyonu iyileştirdiğini

göstermesi, akut spinal kord hasarının farmakolojik tedavisi için önemli vaat vermiştir

35 

 

68. Günümüzde, insanlarda akut travmatik spinal kord hasarının tedavisinde, akut fazda,

MPSS tek terapötik ajan olarak kabul edilmektedir. Ancak, MPSS’nin spinal kord

hasarındaki etkisinin kesin mekanizmaları hakkındaki bilgilerimiz yetersizdir. MPSS,

diğer glukokortikoidler gibi antiinflamatuar etkiye sahiptir. Akut inflamasyon, nötrofil

infiltrasyonu, trombosit parçalanması, endotel hücre fonksiyon değişiklikleri, vasküler

permeabilite artışının pik yapması ve ödem formasyonunu içeren kompleks hormonal

ve selüler cevaptır. Eikosonoidler, serbest radikaller, kininler, proteolitik enzimler ve

diğer inflamatuar mediatörler inflamatuar prosesin aktivasyonuna katkıda bulunurlar.

Yüksek doz MPSS’nin antioksidan etkisi, spinal kord hasarındaki etkisini tanımlamak

üzere kullanılmıştır. MPSS’yi de içeren glukokortikoidler güçlü antiinflamatuar

ajanlardır. Glukokortikoidlerin antiinflamatuar etkisi geniş olarak çalışılmıştır.

Araştırmalar, glukokortikoidlerin inflamasyonu baskılamalarının kemotaksisi,

fagositozu, inflamatuar mediatör sentezi ve lizozomal enzim salınımını da içeren lökosit

fonksiyon inhibisyonu yoluyla olduğunu göstermiştir. Antiinflamatuar etkiler, en

azından kısmen lipokortin, vazokortin ve anjiotensin konverting enzimler gibi

antiinflamatuar polipeptitlerin sentezi üzerine uyarıcı etkiye, nihayetinde membran

fosfolipidlerinden araşidonik asit salınımını ve sonrasında eikosonoidler ve serbest

radikallerin oluşumunu katalizleyen fosfolipaz A2 inhibisyonuna bağlanabilir 3. Spinal

kord yaralanma modellerinde MPSS ve deksametazonun, çoğunluğu fayda rapor eden

çok sayıda dozlama programları incelenmiştir. MPSS, glukokortikoid potensi

kortizondan daha büyük ama deksametazondan daha düşük olan sentetik steroidlerin bir

grubudur. Demir bağımlı lipid peroksidasyonu inhibe eden ancak glukokortikoid

aktivitesi olmayan 21-aminosteroidlerin spinal hasar modellerinde faydalı olduğu

bildirilmiştir 17. Spinal kord hasarlı hastada iyileşme 30 mg/kg bolus dozdan sonra

oluşur ve vücuttaki glukokortikosteroid reseptörlerini aktive etmeye gereken miktarın

1000 katıdır. Bu nedenle, MPSS’nin hormonal etkisiyle ilgisi bulunmayan direkt bir

kimyasal etkisi olabilir 3. Demopoulos ve arkadaşları, steroidlerin membranları stabilize

etmede travma ile indüklenen serbest radikal reaksiyonlarını inhibe ederek önemli bir

rol oynayabileceğini öne sürmüşlerdir69. Braughler ve Hall yüksek doz MPSS’nin (30

mg/kg, iv) lipid peroksidasyonu azalttığı, ATPaz gibi membrana bağlı enzimleri ve

nöroflamanlar gibi intraselüler moleküler yapıları koruduğunu ve spinal kord hasarından

sonra laktik asidin tehlikeli biyolojik artışını geriye çevirdiğini bulmuştur 70. Tüm bu

36 

 

sonuçlar ışığında, MPSS’nin spinal kord hasarındaki koruyucu etkisinin en muhtemel

açıklaması, MPSS’nin hasar bölgesinde lipid peroksidasyonu ve hidrolizi inhibe ederek

membran bozukluğunu baskılamasıdır 16,17,3. Klinik kullanımda terapötik sonuçlar için

gereken doz (154,2 mg/kg/24 st), hayvan modellerinde lipid peroksidasyonu ve

nöroflament kırılmasını inhibe etmede en etkili olduğu gösterilen doza benzerdir.

Membranın bu yıkılması hasarın 8 saati içinde pik yapar 70. Bu bulgular Bracken ve

arkadaşlarının hasardan 8 saatten daha sonra MPSS ile tedavi edilmiş hastaların

nörolojik sonuçlarının plasebodan farklı olmadığı gözlemi ile tutarlıdır 64. Lipid

peroksidasyonunun inhibisyonunun sekonder bir etkisi de araşidonik asit

mekanizmasının vazoaktif yan ürünlerinin azalmasıdır. Bu da hasar bölgesinde kan

akımını artırır 71. MPSS ve diğer glukokortikoidlerin, nötrofil bağımlı hücre apopitozu

üzerinde kuvvetli inhibitör etkileri olduğu gösterilmiştir. Kato ve arkadaşları bu etkinin

doz bağımlı olarak hem spontan hem de tumör nekroz faktörü (TNF) nötrofil bağımlı

hücresel apopitozda etkili olduğunu göstermişlerdir. Benzer biçimde devamlı

prednisolon uygulamasının, sağlıklı popülasyonda hücresel apopitozu azalttığı

gösterilirken, inflamatuvar reaksiyonlara bağlı olaylarda apopitozu normal seviyelere

kadar indirdiği bulunmuştur 72,73. Prednisolonun bu etkisinin, sitokin oluşumunu

azaltmasına ve reseptör düzeyindeki etkilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Sitokinler

ve benzeri kemotaktik maddelerin azalması, PMNL göçünü engellerken, reseptör

değişiklikleri ise nötrofillerin endotel yüzeyine yapışabilirliklerini ve doku içine

infiltrasyonlarını engellemektedir 72. MPSS ile ilgili çok merkezli ve kontrollü ilk

çalışma, “National Acute Spinal Cord İnjury Study-NASCIS” olarak bilinen çalışma

serilerinin ilki olan ve 1979–1984 yılları arasında yapılan NASCIS-I’dir. Burada, 1000

mg lık doz kullanılmış ancak uzun dönem takiplerinde bu dozun yetersiz olduğuna karar

verilmiş ve 1985–1988 yılları arasında sürdürülen ve sonuçları halen birçok klinikte

kullanılan NASCIS-II yapılmıştır. Bu çalışmada, MPSS’nin doz bağımlı antioksidan

etkisinin 30 mg/kg dozunda maksimum olduğu ve 60 mg/kg’dan sonra zararlı

etkilerinin başladığı gösterilmiştir. Yine ilk 8 saatte verilen MPSS’nin uzun dönem

takiplerinde daha iyi nörolojik iyileşme görülmüştür 68. Takiben MPSS tedavi süresini

belirlemek için NASCIS-III yapılmıştır. Yaralanmadan sonraki ilk 3 saatte MPSS

başlanan hastalarda, tedavinin 24 saatten fazla sürmesinin nörolojik değişiklik

yapmadığı saptanmıştır. Yaralanmadan sonraki 3–8 saat içinde başlanan MPSS

37 

 

tedavisinin 48 saate uzatılmasının ise nörolojik iyileşmeyi artırdığı gösterilmiştir 68,74. Yüksek doz MPSS tedavisi alan hastalarda daha fazla yara yeri ve ameliyat bölgesi

enfeksiyonu bulunmuştur. Yine yapılan klinik serilerde gastrointestinal kanama oranının

arttığı bildirilmekle birlikte tüm bu yan etkilerin plasebo gruplarından farklı olmadığı da

bildirilmiştir 74. Yüksek doz MPSS’nin nörolojik iyileşmeyi artırdığı bildirilmesine

rağmen, uzun süreli kullanımlarında makrofajların antijen sunumunu ve immün hücre

aktivitesini azaltarak nöronal iyileşmeyi zayıflatabildiği de bildirilmiştir 35.

2.4.3. Aminofostine

Kemoterapötiklerin kanser tedavi başarısını sınarlayan en önemli etki, normal

dokularda oluşturduğu sitotoksisitedir. Bu etki, sitositatiklerin kullanımını önemli

ölçüde engellemektedir. Söz konusu etkinin engellenmesi için birçok‘’sitoprotektif’’ ilaç

geliştirilmeye çalışılmaktadır 75. Günümüzde sitoprotektif amaçlı olarak en sık

kullanılan ilaçlardan biri de Amifostine’dir. Amifostine’nin gelişimine yol açan

araştırmalar Soğuk Savaş süresince başladı. II. Dünya savaşını sonlandıran atomik

kirlilikler sonrasında radyasyon hasarından vücudu koruyan kimyasal maddelerin

gelişimine yönlenildi. A.B.D. askeri kuvvetleri, atomik kirlenmenin radyasyon

etkilerinden askerlerini koruyan ajanlarla ilgilendiler 76. Radyasyon, reaktif atom

grupları olan serbest radikallerin üretimine neden olarak hücrelere zarar verir.

Hücrelerde serbest radikaller DNA gibi diğer atomlara yapışır ve hasar verir ve tahrip

eder. Serbest radikaller daha fazla hücresel hasara neden olan oksijen ile reaksiyona

girer. Sülfidril bileşikleri veya thioller, DNA hasarını tamir eden veya önleyebilen

serbest oksijen radikalleri olarak etkileyebilir. 1940’ların ilk yıllarında glutatyon ve

sistein gibi thiol içeren bileşiklerin radyoprotektif etkileri olduğu gösterildi. Amifostine

(WR–2721), soğuk savaş yıllarında ‘’Walter Reed Army İnstitute’’ araştırma

laboratuarlarında, askeri personeli olası bir nükleer savaşta radyasyon etkisinden

korumak için geliştirilmiş radyoprotektif bir ajandır 76. Bu amaçla geliştirilen ve

isimlerini ‘’Walter Reed Army’’ ’nin ilk harfleri olan WR’den alan 4400 kimyasal ajan

içinde radyoprotektif etkinliği en belirgin ve güvenle kullanılabileni amifostine (WR–

2721) olmuştur. Soğuk savaş yıllarında yapılan hayvan çalışmaları, bu kimyasal ajanın

fare, köpek ve maymunları letal dozda radyasyon etkisinden koruduğunu ortaya

38 

 

koymuştur 76. İlacın tıp dünyasının ilgisini çekmesi, soğuk savaş riskinin azaldığı, ilacın

formülasyonunun saklanmasına gerek kalmadığı dönemlerde, normal dokuları nitrojen

mustard (HN2), L-phenylalanine mustard (L-PAM) ve sisplatin gibi alkilleyici ajanların

olumsuz etkisinden koruduğunun gösterilmesi ile başlamıştır 77. Bu şekilde başlayan

süreç giderek hızlanmış ve ilaç günümüzde radyoprotektif ve sitoprotektif bir ajan

olarak yaygın biçimde kullanım alanı bulmayı başarmıştır. Thiol içeren ve dolayısı ile

antioksidan olan sodyum tiyosülfat ve dietil-ditiyokarbomat gibi bileşiklerin normal

dokuyu radyasyon ve bazı kemoterapötiklerin istenmeyen etkilerinden koruduğu uzun

yıllardan beri bilinmektedir 75,77. Ancak Thiol bileşiklerinin kanser tedavisinde bir

sitoprotektan olarak kullanımı mümkün olamamıştır. Çünkü thiol içeren bileşikler,

sadece normal dokuyu sitotoksisiteden korumakla kalmıyor, sitotoksik anti-tümör etkiyi

de ortadan kaldırıyordu. Bir thiol bileşiği olan amifostine (WR–2721) bu yanı ile diğer

thiol içeren bileşiklerden ayrılmaktadır. Amifostine, organik bir thiofosfat bileşiğidir.

Kimyasal adı 2–3 aminopropil amino ethannetiol, dihidrojen fosfattır. S–2

etiolfosforothiotik işaretlidir. Moleküler ağırlığı 214,22 ve moleküler formülü

C5H15N2O3PS dir. Amifostine, diğer sülfidril içeren bileşiklerden farklıdır. Thiol

grubu fosfat ile kaplanmış ve korunmuştur. Böylece Ethyol aktif metaboliti olan serbest

thiole dönüşüm için alkalin fosfataz ile defosforilasyon gerektirir. Amifostine (WR–

2721), bir ‘’pro-drug’’(ön ilaç) olup sitoprotektif etkinliği yok ya da çok azdır 76,10.

İlacın etkin olabilmesi için, hücre içinde alkalen fosfataz enzim katalizörlüğünde bir

fosfat grubunun uzaklaştırılması ve thiol grubunun serbest hale gelmesi gereklidir. Bu

etki ile pro-drug, aktif metaboliti olan WR-1065’e dönüşür. Oluşan metabolit dokular

tarafından hızla alınan ve sitoprotektif etkiden sorumlu olan metabolitdir. Kendisi de bir

aktif metabolit olan WR-33278’e okside olarak etkisini kaybeder. Protektif etkiden

sorumlu olan serbest sülfidril grubudur. Bu etkiyi, normal hücre DNA’sında hasar ve

kırıklar meydana getiren serbest radikalleri, alkile edici ve platinyum bazlı sitostatik

ajanlar tarafından oluşturulan karbon iyonlarını ortadan kaldırarak yaptığı

düşünülmektedir. Amifostine’nin normal dokuyu tercih etmesi birkaç faktörle

açıklanmaktadır. Bunlardan biri, aktif metaboliti olan WR-1065’e dönüşümünü sağlayan

membran pH bağımlı alkalen fosfatazın, normal hücrelerde daha fazla ve aktif transport

sistemini kullanmasıdır. Normal dokularda kanlanmanın ve mikroçevre pH değerinin

malign hücrelerdekine nispetle daha yüksek olması da sözü geçen özelliklere yardımcı

39 

 

faktörlerdir. İlaç intravenöz uygulamayı takiben hızla plazmadan temizlenerek normal

dokular tarafından tutulur. İlacın çok kısa olan yarı ömrü diğer ilaç etkileşimlerine

olanak tanımamaktadır. Gerçekten de yapılan çalışmalar, eliminasyon yarı ömrünün 8

dakika olduğunu ve 10 dakika içinde aktif metabolitine dönüştüğünü ortaya

koymaktadır 69,78. Kendisinin aksine, metaboliti dokularda çok uzun süre

kalabilmektedir. Normal dokular, özellikle kapiller düzeyde belirgin alkalen fosfataz

aktivitesine sahip olduğundan, amifostine (WR–2721)’nin aktif metaboliti olan WR-

1065’e dönüşümü daha kolay gerçekleşmekte ve normal doku ilaç etkisinden

korunmaktadır. Buna karşılık tümör dokuya ait kapiller yapılarda, alkalen fosfataz

aktivitesi belirgin olarak azdır. Dönüşümü sağlayacak bu enzim eksikliğinden dolayı

benzer sitoprotektif etki tümör dokusunda ortaya çıkmamaktadır. Tümör dokuda,

alkalen fosfataz aktivitesini daha da azaltan bir diğer faktör, dokunun pH değeridir.

Alkalen fosfataz aktivitesi, en küçük pH değerinden bile etkilenmektedir. Tümör doku

normal dokuya kıyasla daha asidik olduğundan, bu pH’da enzim aktif hale geçemez.

İlacın, uygulanımı takiben ilk 30 dakikada karaciğer, böbrek, kalp, kemik iliği, tükrük

bezi gibi dokularda, tümör dokusuna göre 100 kat daha yüksek konsantrasyonlara

ulaştığı yapılan farmakokinetik çalışmalarda gösterilmiştir. İlk 60 dakikadan sonra ise

aradaki konsantrasyon farkı azalarak 10 kata inmektedir. Hayvan deneylerinde, 21 gün

ve 100mg/kg uygulamada, amifostine (WR–2721)’nin tümör dokularında çok önemsiz

miktarlarda tutulduğu gösterilmiştir. Oysaki ilaç normal dokularca oldukça sabit bir

oranda ve yüksek konsantrasyonlarda tutulabilmiştir90. Amifostine (WR 2721)’nin

kemoprotektif ve radyoprotektif özellikleri benzerdir. İlaç, yapısında antioksidan olduğu

bilinen thiol içerdiğinden, özellikle platinium, alkilleyici ilaçlar ve radyasyunun neden

olduğu serbest oksijen radikallerini temizleyebilmekte, sellüler toksisiteyi önlemekte ve

bu yolla ‘’sitoprotektan’’ etki gösterebilmektedir 76,10. Amifostine (WR–2721)’nin

sitoprotektif etkinliği birçok klinik ve pre-klinik çalışma ile gösterilmiştir. Yapılan

birçok ex vivo çalışma, ilacın sisplatin, carboplatin, siklofosfamid, nitrojen mustard,

bleomisin, cytarabin, etoposide, daunorubusin, paclitaxel, mitoxantron, vinblastin,

idarubicin, melphalan, mitomycine C, carmustine(BCNU) ve 5-florourasil’ in neden

olduğu kemik iliği toksisitesini azalttığını ve ‘’colony forming unit-spleen’’(CFU-S)

hücrelerini koruduğunu ortaya koymaktadır 79,80,81. Ancak benzer koruyucu etki tümör

hücrelerinde ortaya çıkmamaktadır 80,82. Amifostine (WR–2721), radyoterapi alan

40 

 

hastalarda, ‘’radyoprotektan’’ olarak da uygulanmaktadır. Yapılan çalışmalar,

radyoterapinin neden olduğu hematopoetik sistem, akciğerler, gastrointestinal sistem

toksisitelerini, ototoksisiteyi ve periferal nöropatiyi önlediğini ortaya koymaktadır.

İlacın, radyasyonun oksijen serbest radikal oluşumu aracılığı ile neden olduğu DNA ve

hücre membran hasarını önlediğine inanılmaktadır. Amifostine tarafından MSS

radyoproteksiyonu üzerine klinik veriler henüz yetersizdir. Amifostine kan-beyin

bariyerini (KBB) geçemez 76,10. Bu problemin çözümü için bazı gruplar intratekal

uygulamayı incelediler. İlave olarak servikal spinal kord irradiyasyonu tarafından

indüklenen rodent myelopati modelleri mevcuttur 83. Normal merkezi sinir sistemi ve

spinal kordun tolere edebileceği radyasyon dozu malign astrositik glioma için kür

sağlaması açısından oldukça düşüktür. Bu potansiyel problemin çözümü için normal

MSS dokularını tümörden daha fazla koruyan bileşikler geliştirmek gerekir. WR–27721,

WR–77913 ve WR–3689 gibi radyoprotektif fosfotioatlar suda yüksek oranda

çözünebilir ama kan beyin bariyerini kolayca geçemez. Kan beyin bariyerini geçen

yollarla bu ilaçların verilmesi rat servikal spinal kordunun radyoproteksiyonunu bize

değerlendirmek için izin verir.

Spence ve arkadaşları’nın ratlarda yaptığı çalışmada, sağ lateral serebral

ventrikül içine WR–2721, 0.33 mg; WR–77913, 2.75 mg ve WR–3689, 2,0 mg olarak

ayrı gruplar halinde verilmiştir. Takiben 45 dakika sonra hayvanların servikal spinal

kordlarına tek doz fraksiyone radyasyon verilmiştir. Her rat haftalık olarak el ve bacak

paralizi bulguları yönünden incelenmiştir. Sonuç olarak 3 ilaç grubunda da servikal

spinal kordda radyoproteksiyon ve buna bağlı olarak nöroproteksiyon olduğu

gösterilmiştir. Bu ilaçların da etkinlik sırası WR–2721>WR–3689>WR–77913 olarak

bulunmuştur. Histolojik değişikliklerin de benzer olduğu ve aynı etkinlik sırasına göre

hücre yapısının korunduğu gözlenmiştir. Bu etkinin de beyaz cevher ve vasküler

elemanlarda koruma yaparak ortaya çıktığını bildirmişlerdir. Ancak aynı etki servikal

spinal korddan çıkan schwann hücreleri ile kaplı periferik sinirlerde görülememiştir 84.

Van der Kogel’in çalışmasında, 20- 40 Gy aralıkta rat spinal korduna uygulanan

radyoterapi sonrasında beyaz cevherde nekroz ve demiyelinizasyon 4–7 ay sonra

değerlendirilmiş ve sonuçlar Spence ve ark.’nın yaptığı çalışmaya benzer bulunmuş 85.

Lamproglou ve ark. da, 45 günlük ratlara tüm beyin radyasyonu uyguladılar.

Beraberinde farklı dozlarda amifostine verdiler. 75 veya 150 mg/kg doz amifostine

41 

 

verilen gruplarda istatistiksel anlamlı sonuçlar elde edildi. 37.5 mg/kg doz daha az

etkiliydi 86.

Spence ve arkadaşları, santral spinal kordun tek fraksiyon radyoterapisi öncesi

45. dakikada ratlara intratekal amifostine verdiler. Erken toksisite çalışmalarına

dayanarak doz 0.33 mg idi. Onlar radyasyon myelopatisinin radyasyon dozuna bağımlı

olarak uzadığını gösterdiler. Amifostine’nin de bu dozda nöroprotektif olduğunu

belirttiler 84.

Nieder ve arkadaşları’nın çalışmasında, 180–210 mg ağırlığında 12 haftalık rat

kullanıldı. Amifostine veya salin uygulaması için sisterna magnaya kanul yerleştirildi.

Yerleştirlen kanüller injeksiyon sonrası çıkarıldı. Her grupta (intra tekal 0,3 mg,

subkütan 40 mg) 8–9 rat vardı ve radyasyon fraksiyonu öncesi 45. dakikada intratekal

(it) veya subkütan (sc) amifostine verildi. Kontrol grubu it veya sc salin ile tedavi edildi.

Ratlar en az 12 ay süresince spinal kord hasarı bulguları ve parezi açısından monitörize

edildi. Klinik tanı histolojik inceleme ile desteklendi. Sonuçta; intratekal amifostine ile

spinal kord korumasının sağlanamadığı belirtildi. Ancak yazarlar bu etkisizliğin önemli

bir sebebi olarak it uygulamnın zor olmasına bağlamışlardır. Amifostine sc

uygulanmasında ise myelopati insidansında azalma görüldüğünü belirtmişlerdir 83.

2.5. Omurilik yaralanmasında cerrahi tedavi

Erken dekompresyon ve stablizasyonun çeşitli çalışmalarda yararlı olduğu

görülmüştür. Servikal bölge kırıkları, üst servikal (C1-3) ve alt servikal kırıklar (C3-7)

olarak iki gruba ayrılır. Vertebralar arasında üç planda hareket mevcuttur, fleksiyon-

ekstensiyon, rotasyon ve lateral bending. Bu üç planda iki vertebra arasında fizyolojik

sınırları aşan hareketin varlığında instabiliteden bahsedilir. Üst servikal vertebralarda

ensık instabilite sebebi travmadır. Üst servikal bölge travmalarında konservatif tedavi

çoğunlukla ilk seçenek olmuştur. Ancak son yıllarda teknolojik gelişime paralele olarak

üst servikal bölge cerrahisinde yeni yöntemler geliştirilmiştir. Spinal kord

zedelenmesine eşlik eden nörolojik defisitlerin tedavisinde beş önemli basamak vardır;

immobilizasyon, medikal stabilizasyon, spinal kolonun dizilimini sağlamak ve

redüksiyon, nöral bası varlığında cerrahi dekompresyon ve spinal stabilizastondur. Alt

servikal yaralanmalar ensık trafik kazaları, yüksekten düşmeler ve spor yaralanmaları

42 

 

sonucu meydana gelir. Alt servikal yaralanmalar Allen Sınıflamasına göre; distraktif

fleksiyon, kompresif fleksiyon, vertikal kompresyon, kompresif ekstensiyon, distraktif

ekstensiyon ve lateral fleksiyon seklindedir. Alt servikal vertebra fraktür ve

dislokasyonlarında iki hedef mevcuttur. Birinci hedef ileride motor ve duysal

fonksiyonları en iyi şekilde sürdürebilecek stabil bir omurga oluşturmak. İkincisi

servikal spinal korda ve sinir köklerine ileride olabilecek zararları önlemektir. Nöral

dokulara bası mevcutsa ve kapalı redüksiyonla bası giderilemiyorsa cerrahi erken

yapılmalıdır. Akut nörolojik kötüleşme acil cerrahi endikasyondur. İnstabil servikal

spinal yaralanmalarda dekompresyonlu veya dekompresyonsuz rijid stabilizasyon ile

birlikte füzyon teknikleri kullanılır faka stabil servikal spinal yaralanmalarda genelde

tedavi konservatiftir ve nonoperatiftir.

Torakol ve Lomber bölgede oluşan kompresyon, fleksiyon, distraksiyon,

rotasyon veya makaslama sonucu üç kolonun yetersizliğine neden olan kırıklarda

stabilite durumuna göre konservatif ve/veya cerrahi tedavi yapılmaktadır. Cerrahi

girişimin amacı nörolojik iyileşmeyi arttırmak için nöral yapıların dekompresyonu,

anatomik dizilimin korunması, geç nöral zedelenmeyi önlemek için rijid stabilizasyon

ile birlikte füzyon, erken mobilizasyona ve rehabilitasyona izin vermedir.

43 

 

3. GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu deneysel çalışma Çukurova Üniversitesi Tıbbi Bilimler Deneysel Araştırma

Merkezinde (TIBDAM) yapılmıştır. Bu çalışmada 280–310 gram ağırlığında erişkin

dişi Wistar sıçanlar kullanılmıştır.

Araştırma yeterli hava sirkülâsyonu ve çevre ısısının sağlandığı odalarda yapıldı.

Lezyon yapıldıktan sonra tüm deneklere ayrı ve kolay beslenmelerini sağlayan

kafeslerde bakım uygulandı.

Deneklerin uyutulması işleminde, 10 mg/kg (İM) Ksilazin (Rompun (İM), Bayer

İlaç San, İstanbul) ile sedasyon yapılıp, 50 mg/kg (İM) Ketamin Hidroklorür

(Ketalar(İM), Parke- Davis lisansı ile Eczacıbaşı İlaç San, İstanbul) verilip genel

anestezi sağlandı. Rahat bir cerrahi girişim sağlamak amaçlı özel deney tespit

tahtalarında uygun pozisyon verilerek tüm cerrahi işlemler mikroskop altında yapıldı.

Bu deneysel çalışma 4 ana gruba ayrılarak toplam 70 sıçan üzerinde, cerrahi kesi

sıçanın sırt kısmında, tıraş yapıldıktan sonra, aseptik şartlar sağlanarak yapıldı.

Çalışmada Rivlin ve Tator’un klip kompresyon modeli uygulandı. Sıçanın en

çıkıntılı olarak göze çarpan Torakal 2’nin (T2 ) spinoz çıkıntısı cerrahi işaret noktası

olarak kabul edildi ve T2-T7 segmentleri arasında altı seviyede laminektomi yapıldı.

Spinal kord açığa çıkarıldı ve extradural kapanma basıncı 50 gram olan anevrizma

klipsi (Yaşargil, FE 619K, Aesculap AG, Almanya ) yerleştirilerek omurilik travması

oluşturuldu. Laminektomi yapılan sıçanlardan iki gruba klips ile travma oluşturuldu,

klips bir grubda 5 dk. diğerinde ise 30 dk. tutuldu ve süre bitiminde klips tutucusu ile

hemen kaldırıldı. Travma uygulanan tüm sıçanlar travmadan sonra paraplejik oldu.

1. Grup (Kontrol) ;10 sıçan alındı ve genel anestezi altında IL-1α,IL-6,IL-8 ve

TNF-α değerlerinin tayini için enjektör ile direkt sıçanın kalbine girilerek 3ml.kan

alındı.

2. Grup; 20 sıçan alındı ve genel anestezi altında 6 seviye laminektomi yapıldı.

Travma uygulanmadı 1, 2, 3 ve 4 gün sonra tekrar genel anestezi altında IL–1α, IL–6,

IL–8 ve TNF-α değerlerinin tayini için enjektör ile direkt sıçanın kalbine girilerek

3ml.kan alındı.

44 

 

3. Grup; 20 sıçan alındı ve genel anestezi altında 6 seviye laminektomi yapıldı.

Yaşargil klipsi ile 5 dakika omurilik travması oluşturuldu. Travma uygulandıktan sonra

1, 2, 3 ve 4 gün sonra tekrar genel anestezi altında IL–1α, IL–6, IL–8 ve TNF-α

değerlerinin tayini için enjektör ile direkt sıçanın kalbine girilerek 3ml.kan alındı.

4. Grup; 20 sıçan alındı ve genel anestezi altında 6 seviye laminektomi yapıldı.

Yaşargil klipsi ile 30 dakika omurilik travması oluşturuldu. Travma uygulandıktan sonra

1, 2, 3 ve 4 gün sonra tekrar genel anestezi altında IL–1α, IL–6, IL–8 ve TNF-α

değerlerinin tayini için enjektör ile direkt sıçanın kalbine girilerek 3ml.kan alındı.

3.1. Histopatolojik incelemeler için örneklerin hazırlanması

Işık mikroskopi değerlendirilmesi için kontrol ve deney gruplarına ait gri ve

beyaz cevheri içerecek şekilde spinal korddan travma bölgesini içine alacak şekilde

yaklaşık 15mm uzunluğunda örneklerin elde edilmesinden hemen sonra doku örnekleri

%10 Formaldehit içerisine konarak patoloji laboratuarına gönderildi. Örneklerden 1 mm

kalınlığında transvers kesitler hazırlandı. Hazırlanan kesitler Hemotoksilen-Eozin ile

boyanarak ışık mikroskobu altında incelendi.

3.2. Biyokimyasal Parametreler için örneklerin hazırlanması

Biyokimyasal parametreler için kan örnekleri Kontrol grubundan, Laminektomi

yapılan gruptan ve Laminektomi ile beş veya otuz dakika klips ile kopresyon

oluşturulan gruplardaki sıçanlardan genel anestezi altında sıçanın sol ön bacağının iç

bölümünden direkt kalbine 5 ml. enjektör ile girilerek üç mililitre kadar kan alınmıştır.

Alınan kanlar mumlu biyokimya tüplerine konduktan sonra 10 bin devirde 3 dakika

santrifiye edilerek serumu alınmış ve kapaklı biyokimya tüplerinde -21 derecede

buzdolabında saklanmıştır. On günlük çalışma sonunda biriktirilen kan sonuçları oda

ısısında eritilmiş ve IL–1α, IL–6, IL–8 ve TNF-α testleri Diaclone marka kitler

kullanılarak mikroeliza yöntemi ile çalışılmıştır.

45 

 

4. BULGULAR

4.1. Histopatolojik bulgular

I. Grup; Laminektomi yapıldı (medulla spinalis travması oluşturulmadı).

Normal spinal kord örneğinde gri ve beyaz cevher ile sinir hücreleri, glial hücreler sinir

lifleri görülüyor.

II. Grup; Laminektomi ile medulla spinalise Yaşargil klipsi ile beş dakika

kompresyon yapıldı. İlk gün hemoraji, konjesyon ve iskemik değişiklikler görülüyor.

İkinci, üçüncü ve dördüncü günlerde hemoraji, konjesyon ve iskemik değişikliklerinin

yanı sıra gittikçe artan yer yer likefaksiyon nekrozuda görülmektedir.

III. Grup; Laminektomi ile medulla spinalise Yaşargil klipsi ile otuz dakika

kompresyon yapıldı. İlk gün hemoraji, konjesyon ve iskemik değişiklikler görülüyor.

İkinci, üçüncü ve dördüncü günlerde hemoraji, konjesyon ve iskemik değişikliklerinin

yanı sıra gittikçe artan yer yer likefaksiyon nekrozuda görülmektedir.

Altta akut travma sonrası deney yapılan sıçanlardan alınmış medulla spinalis

kesitleri görülüyor. Sıçan medulla spinalis kesitlerinde travma sonrası ikinci ve üçüncü

gruplar arasında histopatolojik olarak belirgin bir fark görülmemiştir.

Şekil 4. Kontrol grubundan normal medulla spinalis kesiti. HE X400

46 

 

Şekil 5. Deney grubundan medulla spinalis kesiti. Hemoraji, konjesyon ve iskemik değişiklikler. HE

X400 1. gün.

Şekil 6. Deney grubundan medulla spinalis kesiti. Hemoraji, konjessyon ve yer yer likefaksiyona

giden iskemik değişiklikler. HE X200 3. gün.

47 

 

Şekil 7. Deney grubundan medulla spinalis kesiti. Hemoraji, konjessyon ve yer yer likefaksiyona

giden iskemik değişiklikler. HE X400 4. gün.

4.2. Biyokimyasal bulgular

Sıçanlardan alınan kan örneklerinden elde edilen serumda IL-1α, IL-6, IL-8 ve

TNF-α seviyesi Diaclone marka kitler kullanılarak mikroeliza yöntemi ile çalışılmıştır.

Sonuçlar aşağıdaki tabloda görülmektedir.

48 

 

Tablo 1. IL-1α, IL-6, IL-8 ve TNFα kan sonuçları Pikogram/mililitre(p

g/ml) Pg/ml Pg/ml Pg/ml

IL-1α LAMİNEKTOMİ 24SAAT 5,6 5,8 6,5 6,2 48SAAT 5,7 6,0 6,2 6,3 72 SAAT 5,0 6,3 6,2 6,2 96 SAAT 5,0 5,3 4,8 4,9 5 DAKİKA 24 SAAT 5,7 5,8 6,4 6,2 48 SAAT 5,8 6,1 6,6 6,3 72 SAAT 5,8 6,2 6,0 6,0 96 SAAT 5,8 5,5 5,0 5,0 30 DAKİKA 24 SAAT 5,8 5,9 6,4 6,2 48 SAAT 5,8 6,2 6,3 6,0 72 SAAT 5,8 6,1 6,2 5,7 96 SAAT 5,5 5,0 5,2 5,6

KONTROL GRUBU 5,0 5,2 5,1 4,8

TNF-α LAMİNEKTOMİ 24 SAAT 1,0 0,9 1,1 1,2 48 SAAT 1,7 1,1 1,8 1,4 72 SAAT 1,0 0,7 1,1 0,8 96 SAAT 0,5 0,7 0,9 0,7 5 DAKİKA 24 SAAT 1,2 1,1 1,3 1,2 48 SAAT 1,8 1,3 1,5 1,7 72 SAAT 1,5 1,4 1,3 1,1 96 SAAT 0,9 1.1 0,8 0,9 30 DAKİKA 24 SAAT 1,1 1,4 1,2 1,3 48 SAAT 1,6 1,8 1,8 1,5 72 SAAT 1,4 1,5 1,3 1,2 96 SAAT 1,0 0,9 1,2 1,1

KONTROL GRUBU 0,6 0,8 1,2 1,0

IL-6 LAMİNEKTOMİ 24 SAAT 1,3 2,1 2,0 1,8 48 SAAT 1,0 0,8 0,9 1,1 72 SAAT 7,0 6,8 7,2 6,2 96 SAAT 0,5 0,7 1,1 0,8 5 DAKİKA 24 SAAT 0,9 1,5 1,4 1,2 48 SAAT 1,0 1,1 1,2 1,3 72 SAAT 0,9 1,2 1,4 0,9 96 SAAT 1,5 1,2 1,5 1,9 30 DAKİKA 24 SAAT 1,7 2,0 1,0 1,3 48 SAAT 0,7 1,1 1,3 1,7 72 SAAT 2,0 1,3 2,0 1,8 96 SAAT 1,4 0,9 0,7 1,1

KONTROL GRUBU 1,2 1,4 1,0 1,5

IL-8 LAMİNEKTOMİ 24 SAAT 2,1 2,0 1,9 2,3 48 SAAT 1,4 2,5 2,2 2,0 72 SAAT 1,0 1,3 1,2 2,0 96 SAAT 3,2 3,0 2,9 3,1 5 DAKİKA 24 SAAT 4,0 4,2 3,7 3,9 48 SAAT 3,0 4,2 4,0 4,6 72 SAAT 2,4 3,5 2,0 2,6 96 SAAT 2,6 2,3 1,9 2,7 30 DAKİKA 24 SAAT 3,0 2,5 1,9 2,7 48 SAAT 5,2 4,0 3,5 3,2 72 SAAT 2,7 4,0 4,2 2,5 96 SAAT 1,9 3,2 2,6 1,7

KONTROL GRUBU 1,5 1,4 2,2 1,9

49 

 

4.3. İstatistiksel analiz sonuçları

Veriler SPSS 15 ile analiz edilmiştir. Her grubun kendi içinde zaman bağlı

değişim gösterip göstermediği one-way-anova ile değerlendirilmiştir. Her üç gruptada

zamana karşı değişim görülmektedir.

Tablo 2. Sadece laminektomi yapılan sıçan grubunda analiz sonuçları G1 Laminectomi

GÜN XYSD-TNF- ALFA

XYSD-IL-1- ALFA

XYSD-IL-6 XYSD-IL-8

0 0,90±0,25 0,90(0,6-1,2)

5,35±0,28 5,35(5,0-5,7)

1,20±0,20 1,20(1,0-1,4)

1,76±0,40 1,50(1,4-2,2)

1 1,06±0,15 1,10(0,9-1,2)

6,16±0,35 6,20(5,8-6,5)

1,70±0,56 1,70(1,3-1,2)

2,05±0,07 2,05(2,1-2,0)

2 1,50±0,31 1,55(1,1-1,8)

6,06±0,26 6,10(5,7-6,3)

0,90±0,14 0,90(0,8-1,0)

1,95±0,77 1,95(1,4-2,5)

3 0,90±0,18 0,90(0,7-1,1)

5,92±0,61 6,20(5,0-6,3)

2,15±0,07 2,15(2,1-2,2)

1,05±0,07 1,05(1,0-1,1)

4 0,70±0,16 0,70(0,5-0,9)

5,00±0,21 4,95(4,8-5,3)

1,05±0,07 1,05(1,0-1,1)

3,10±0,14 3,10(3,0-3,2)

P zaman 0.002 0,002 0.005 0.010

Tablo 3: Laminektomi ile 5 dakika omuriliğine klip konan sıçan grubu analiz sonuçları.

G2 5 dk

GÜN XYSD-TNF- ALFA

XYSD-IL-1- ALFA

XYSD-IL-6 XYSD-IL-8

0 0,90±0,25 0,90(0,6-1,2)

5,35±0,28 5,35(5,0-5,7)

1,20±0,20 1,20(1,0-1,4)

1,76±0,40 1,50(1,4-1,2)

1 1,20±0,08 1,20(1,1-1,3)

6,02±0,33 6,00(5,7-6,4)

1,24±0,27 1,40(0,9-1,5)

3,94±0,19 4,0(3,7-4,2)

2 1,57±0,22 1,60(1,3-1,8)

6,20±0,33 6,20(5,8-6,6)

1,12±0,19 1,10(0,9-1,4)

3,70±0,55 4,0(3,0-4,2)

3 1,32±0,17 1,35(1,1-1,5)

6,00±0,16 6,00(5,8-6,2)

1,32±0,34 1,20(1,0-1,9)

2,48±0,59 2,40(2,0-3,5)

4 0,92±0,12 0,90(0,8-1,1)

5,32±0,39 4,95(5,0-5,8)

1,22±0,10 1,20(1,1-1,4)

2,40±0,31 2,50(1,9-2,7)

P zaman <0.001 <0.001 0.760 <0.001

50 

 

Tablo 4: Laminektomi ile 30 dakika omuriliğine klip konan sıçan grubu analiz sonuçları.

G3 30dk

GÜN XTSD-TNF- ALFA

XYSD-IL-1- ALFA

XYSD-IL-6 XYSD-IL-8

0 0,90±0,25 0,90(0,6-1,2)

5,35±0,28 5,35(5,0-5,7)

1,20±0,20 1,20(1,0-1,4)

1,76±0,40 1,50(1,4-2,2)

1 1,25±0,12 1,25(1,1-1,4)

6,07±0,27 6,05(5,8-6,4)

1,44±0,40 1,30(1,0-2,0)

2,34±0,57 2,50(1,6-3,0)

2 1,67±0,15 1,70(1,5-1,8)

6,07±0,22 6,10(5,8-6,3)

1,08±0,44 1,10(0,6-1,7)

3,5±1,27 3,5(1,7-5,2)

3 1,35±0,12 1,35(1,2-1,5)

5,95±0,23 5,95(5,7-6,2)

1,72±0,34 1,90(1,3-2,0)

3,46±0,65 3,5(2,7-4,2)

4 1,05±0,12 1,05(0,9-1,2)

5,32±0,27 5,35(5,0-5,6)

0,90±0,29 0,80(0,7-1,4)

2,28±0,58 2,20(1,7-3,2)

P zaman

<0.001 <0.001 0.012 0.005

Şekil 8: TNF-α’ nın laminektomi, Laminektomi + 5dk omurilik kompresyonu ve laminektomi + 30

dk omurilik kompresyonu sonrasında kanda TNF-α düzeyinin ilk saatten 96.saate kadar değişimi

görülmektedir.

51 

 

Şekil 9: IL-1α’ nın laminektomi, Laminektomi + 5dk omurilik kompresyonu ve laminektomi + 30

dk omurilik kompresyonu sonrasında kanda IL-1α düzeyinin ilk saatten 96.saate kadar değişimi

görülmektedir.

Şekil 10: IL-6’nın laminektomi, Laminektomi + 5dk omurilik kompresyonu ve laminektomi + 30 dk

omurilik kompresyonu sonrasında kanda IL-6 düzeyinin ilk saatten 96.saate kadar değişimi

görülmektedir.

saat

967248240

Mean IL-6

2,2

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

30 dk5 dk

laminectomi

52 

 

Şekil 11: IL-8’nın laminektomi, Laminektomi + 5dk omurilik kompresyonu ve laminektomi + 30 dk

omurilik kompresyonu sonrasında kanda IL-8 düzeyinin ilk saatten 96.saate kadar değişimi

görülmektedir.

saat

967248240

Mean IL-8

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

30 dk5 dklaminectomi

53 

 

5. TARTIŞMA

Travmatik omurilik yaralanmasında birincil zedelenme travma anında olan

zedelenmedir. İkincil zedelenme ise oluşan birincil zedelenmenin başlattığı saatler

içerisinde metabolik ve biokimyasal nedenlerle oluşan hasarlardır. Bu progresif süreçte

yer alan lezyonlar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Travmatik omurilik

yaralanmasında medikal tedavide amaç bu ikincil mekanizmaların önlenmesidir. İkincil

zedelenme mekanizmalarından bugün üzerinde en fazla durulanlar; vasküler

değişiklikler, hücre içi kalsiyum artması, endotel hücre hasarı, enflamatuar

değişiklikler, serbest radikal teorisi, endojen opioidler ve iskemi-reperfüzyon hasarı

teorileridir. Bu teoriler kısmen içiçedir. İkincil yaralanma mekanizmalarının ortaya

çıkmasındaki en önemli etkenlerden biri dokuda enerji yetersizliğidir. Bunun erken

dönemdeki başlıca sebebi bozulmuş perfüzyona bağlı iskemidir. Santral sinir sistemi

vücutta, kısıtlı anaerobik metabolizması ve glikojen depoları nedeniyle iskemiye en çok

duyarlı olan dokulardan biridir. İskemi, omurilik gri cevherini beyaz cevherden daha

fazla etkileyen bir olgudur. Bu nedenle doğrudan nöronal yaralanmayı başlatabilir.

İskeminin bilinen etkilerinin dışında, iskemik dokunun reperfüzyonu, bir yandan iskemi

sırasında kaybolan bazı fonksiyonların geri gelmesini sağlamakta fakat erken dönemde

iskemik hasarlı doku üzerine ani ve hızlı biçimde gelen oksijen ve kan ürünleri hasarı

büyütmektedi. Ayrıca iskemik organda reperfüzyon, lökosit aktivasyonu ve serbest

radikal üretimini arttırarak doku harabiyetini de arttırmaktadır. Reperfüzyon hasarının

en önemli nedeni, artan serbest radikaller aracılığı ile omurilik hücresi, plazma ve

organel membranları, vasküler endotel hücre membranı ve myelinde başlattıkları lipid

peroksidasyonudur. Radikal aracılığı ile bir zincirleme reaksiyon mekanizması şeklinde

gelişen lipid peroksidasyonu sırasında doymamış yağ asitlerinin yan zincirlerinde

yeniden düzenlenme söz konusudur. TNF-α,biyolojik yarı ömrü kısa olan ve spinal kord

travması sonrasında ilk saatlerde zedelenmiş kord alanında ve birkaç saat sonra BOS da

ve daha geç olarak serumda seviyesi artmakta olup birkaç gün içerisinde normal

seviyesine düşmektedir.

Yakovlev ve Felden sıçanlarda spinal kord travmasını takiben ilk saatlerde TNF-

α’nın travmatik dokuda arttığını ve TNF-α seviyesinin zedelenmenin şiddeti ile orantılı

54 

 

olduğunu göstermişlerdir. Diğer bir çalışmalarında spinal kord travması oluşturulan

Lökopenik sıçanlarda ise TNF-α’nın zedelenen dokuda artış göstermediğini

saptamışlardır 87.

Yuji Taoka ve Kenji Okajima; sıçanlar üzerinde deneysel spinal kord travması

oluşturmuşlar ve TNF-α’nın zedelenmiş dokuda 4 saat sonra artarak pik yaptığını

saptamışlardır 88.

Yuji Taoka et al; yaptıkları bir çalışmada metilprednizolonun doku iyileşmesine

katkısının, spinal kord yaralanmasından 4 saat sonra TNF-α ve TNF-α-mRNA üzerinden

değilde zedelenen doku alanındaki lipid peroksidasyonu ve vasküler permeablitede

artışın engellenmesi ile spinal kord da iyileşmeye katkıda bulunduğunu belirtmişlerdir 89.

Bizim sıçanlarda deneysel spinal kord yaralanması oluşturarak yaptığımız

çalışmada, TNF-α’nın travmanın şiddetinden bağımsız olarak serumda kontrol

değerlerinin üstünde seyrettiği ve ikinci günden itibaren kontrol değerine düştüğünü,

fakat sadece laminektomi yapılan grupta ilk gün kontrol değerlere yakın seyreden TNF-

α’nın 24. saatten sonra arttığını ve 48. saatte pik yaptıktan sonra azaldığını saptadık

(Grafik-1). Laminektomi grubuna göre laminektomi ile birlikte spinal kord travması

yapılan guplarda TNF-α’nın daha erken ve daha yüksek serum değerlerine ulaşması bize

spinal kord travması sonrasında TNF-α’nın spinal korda yoğun olarak üretilip kan

dolaşımına salındığını göstermektedir. Laminektomi yapılan gruba göre laminektomi ve

medulla spinalis travması oluşturulan gruplarda TNF-α’nın daha fazla kanda yükselmesi

ile travma sonrasında medulla spinaliste bir hasar olup olmadığı hakkında bilgi sahibi

olmamıza yardımcı olacak bir parametre olarak kullanmamıza yarayacaktır.

IL-1α, sağlıklı insanlarda herhangi bir uyarı olmaksızın plazma ve idrar gibi

doku sıvılarında bulunmaktadır.Ayrıca bu sıvılarda IL-1α’in doğal inhibitörleride

bulunmaktadır.IL-1 Ra bunlardan birisidir.IL-1α travma sonrasında TNF-α’dan kısa bir

süre sonra üretilmeye başlar ve temel kaynağı aktive mononükleer fagositlerdir.IL-1α

direkt olarak nötrofil gibi inflamatuar lökositleri aktive etmez ancak yüksek miktarlarda

salgılanırsa kan dolaşımına girerek akut faz proteinlerinin etkilerini arttırır.IL-1α’in

etkileri TNF-α’nın etkilerine benzemekle birlikte bazı önemli farklılıklarıda vardır.IL-

1α'in kendisi doku zararı oluşturmaz fakat TNF-α'nin neden olduğu doku zararını

potansiyalize eder. TNF-α'nin inflamatuar ve prokoagulan özelliklerini taklit etse de

55 

 

Schvatzman reaksiyonunda mediatör olarak TNF-α'nin yerini alamaz ve tümörlerin

hemorojik nekrozuna neden olmaz.

Spinal kord travması sonrasında bifazik lökosit cevabı mevcuttur. Başlangıçta

nötrofil infiltrasyonu predominanttır ve bu lökositlerden salınan litik enzimler nöroglia

ve kan damarlarındaki hasarı arttırır. İkinci fazda makrofaj migrasyonu ile birlikte

hasarlı dokunun fagositozu sözkonusudur. İmmünolojik aktivasyonun santral sinir

sistemi hasarından sonra ilerleyici doku hasarına ve/veya nöral rejenerasyonun

inhibisyonuna öncülük ettiği tahmin edilmektedir. Lökosit infiltrasyonunun ikinci

fazında ayrılan aksonların demyelinizasyonunu şiddetlendirdiği ve bunun özellikle ilk

24 saat içerisinde pik yaptığı düşünülmektedir. IL–1α’in temel kaynağı aktive

mononükleer fagositler.

Çalışmamızda spinal kord zedelenmesi sonrasında serumda kontrol grubuna

göre IL–1α değerlerinde kayda değer bir yükselme görülmüştür (Grafik-2). IL–1α’in

hem Laminektomi yapılan grupda hemde laminektomi ile birlikte spinal kord travması

oluşturulan gruplarda yüksek seviyeye çıkması ve her üç grubda da birbirine yakın

değerlerde olması nedeniyle bize IL–1α’in spinal kord zedelenmesini gösteren bir

parametre olmakla birlikte pratikte kullanılamayacagı görülmektedir. Yapılan

çalışmamızda IL–1α’in spinal kord travmasını takiben kanadaki miktarı anlamlı olarak

görülmemektedir.

IL–6, KC de akut faz reaktanlarının sentezlenmesini sağlayan en etkili

uyarıcıdır. Travma sonrası TNF-α ve IL-1α’den sonra salgılanmaya başlar ve travmadan

birkaç saat sonra serumda görülür ve günlerce dolaşımda kalır. Adam I. Koplin, Depa

M. Deshpazde ve ark, transvers miyelitli hastalarda BOS da IL-6 seviyesine bakmışlar

ve klinik olarak ağır seyreden olgularda daha fazla artış olurken aynı hastalarda

serumda daha az artış olduğunu saptamışlar 113. Buda doku zedelenmesinin diğer

işaretleri ile ilişkili olan IL-6’nın Santral Sinir Sisteminde üretildiğini akla getirmiştir.

Bizim çalışmamızda IL-6’nın spinal kord zedelenmesi olan grublara göre sadece

laminektomi yapılan grubda serumda daha fazla arttığı görülmektedir.48 saat sonra IL–

6 seviyesinin kontrol grubu değerlerine inip 72.saatte tekrar serumda pik yapması ve 96.

saatten sonra normal serum değerlerine inmesi ise, spinal kord travması sonrasında kord

da üretilen IL–6’nın önemsiz değerlerde olduğunu ve IL–6 sentezin 24–48. saatlerde

baskılanması ve ikinci bir mekanizma ile üretiminin dokularda tekrar artmasını aklımıza

56 

 

getirmektedir. IL–6 ‘nın spinal kord travması sonrası kord da üretiminin ya çok az

miktarda olduğu yada kana çok az miktarda geçtiği görülmekte olup travma sonrası

kord da meydana gelen zedelenmeyi göstermesi açısından değerli bir parametre olarak

görülmemektedir (Grafik-3). Daha önce yapılan çalışmalarda IL–6 değerleri travma

sonrası kord da ve BOS da yüksek değerlerde bulunmuş olması IL-6’nın kana geçişinin

anlamlı miktarlarda olacağını göstermemektedir.

IL–8, spinal kord yaralanmasından 6–24 saat sonra BOS ve kanda yükselmeye

başlayan lökosit ve Fibroblastlar için kemotaktik aktivitesi olan bir sitokin ailesidir.

Kemokin olarak adlandırılan bir grubun üyesidir. IL-8’in akut faz reaksiyonları ve

inflamatuar yanıt üzerine etkileri diğer kemokinlerle karşılaştırıldığında daha geç ortaya

çıkar.

Bizim çalışmamızda kord zedelenmesinden sonra ilk iki gün serumda önemli bir

artış göstermiş ve üçüncü güne kadar yüksek seviyede devam etmiş sonra kontrol

değerlere inmiştir. Laminektomi grubunda ise kontrol grubuna göre çok az artış gösterip

ikinci günden sonra normal seviyeye inmiştir. IL-8’in özellikle travmanın şiddeti ve

süresi ile orantılı olarak serum seviyesinin yüksek seyretmesi spinal kord zedelenmesini

gösteren önemli bir parametre olarak görülmektedir (Grafik-4).

57 

 

6. SONUÇ VE ÖNERİLER

Deneysel spinal kord yaralanmasında TNF-α, IL–1α, IL–6 ve IL–8 sonuçlarını

şu şekilde sıralayabiliriz.

1- Sadece laminektomi yapılan gruba göre laminektomi ile birlikte spinal kord

travması yapılan guplarda TNF-α’nın daha erken ve daha yüksek serum değerlerine

ulaşması bize spinal kord travması sonrasında TNF-α’nın spinal korda yoğun olarak

üretildiğini ve kan dolaşımına salındığını göstermektedir.

2- Spinal kord zedelenmesi sonrasında serumda kontrol grubuna göre IL–1α

değerlerinde kayda değer bir yükselme görülmüştür. IL–1α ‘in hem yalnız Laminektomi

yapılan grupda hemde laminektomi ile birlikte spinal kord travması oluşturulan

gruplarda yüksek seviyeye çıktığı ve her üç grubda da birbirine yakın değerlerde olduğu

saptanmıştır.

3- IL-6’nın spinal kord zedelenmesi olan grublara göre sadece laminektomi

yapılan grubda serumda daha fazla arttığı görülmektedir.48 saat sonra IL–6 seviyesinin

kontrol grubu değerlerine inip 72.saatte tekrar serumda yükselmesi ve 96 saat sonra

normal serum değerlerine indiği saptanmıştır.

4- IL–8, ilk iki gün serumda önemli bir artış göstermiş ve üçüncü güne kadar

yüksek seviyede devam etmiş sonra kontrol değerlere inmiştir. Laminektomi grubunda

ise kontrol grubuna göre çok az artış gösterip ikinci günden sonra normal seviyeye

inmiştir. IL-8’in özellikle travmanın şiddeti ve süresi ile orantılı olarak serum

seviyesinin yüksek seyretmediği görülmüştür.

Tüm bu sonuçlar göz önüne alınırsa IL–1α’in hem sadece laminektomi yapılan

grupda hemde laminektomi ile birlikte spinal kord travması oluşturulan gruplarda

yüksek seviyeye çıkması ve her üç grubda da birbirine yakın değerlerde olması

nedeniyle bize IL-1α’in spinal kord zedelenmesini sonucu hasarlı dokuda açığa

çıkabileceği fakat pratikte bir parametre olarak kullanılmasının mümkün olamayacağı

görülmektedir. IL–6 ‘nın spinal kord travması sonrası kord da üretiminin ya çok az

miktarda olduğu yada kana çok az miktarda geçtiği görülmekte olup travma sonrası

kord da meydana gelen zedelenmeyi göstermesi açısından değerli bir parametre olarak

görülmemektedir. Daha önce yapılan çalışmalarda IL–6 değerleri travma sonrası kord

58 

 

da ve BOS da yüksek değerlerde bulunmuş olması IL-6’nın kana geçişinin anlamlı

miktarlarda olacağını göstermemektedir. Bununla birlikte sadece laminektomi yapılan

gruba göre laminektomi ve medulla spinalis travması oluşturulan gruplarda TNF-α’nın

daha fazla kanda yükselmesi ile travma sonrasında medulla spinaliste bir hasar olup

olmadığı hakkında bilgi sahibi olmamızda bir parametre olarak kullanmamıza

yarayacaktır. Son olarak IL-8’in özellikle travmanın şiddeti ve süresi ile orantılı olarak

serum seviyesinin yüksek seyretmesi spinal kord zedelenmesini gösteren ve tedavi

sürecinde bize yardımcı olacak önemli bir takip parametresi olarak görülmektedir.

59 

 

KAYNAKLAR

1. American Paraplegia Society (APS). Background.Erişim : http://.apssci.org .Erişim Tarihi: 21.03.2004.

2. Erman T, Tuna M, İldan F, Göçer Aİ, Vezir M, Boyar B. Spinal Kord Travmasının

Fizyopatolojisi ve Medikal Tedavi Prensipleri.Arşiv, 11: 270-273, 2002. 3. Taoka Y, Okajima K. Spinal cord injury in the rat.Prog Neurobiol 56. 341-358. 1998. 4. İplikçioglu C. Omurilik yaralanmasının Fizyopatolojisi. Omurga ve omurilik cerrahisi. Zileli

M, Özer F, 1.Baskı, İzmir : Saray Medikal Yayıncılık, 1997; 459-465. 5. Fehlings MG, Sekhon LH, Tator C. The role and timing of decompression in acute spinal cord

injury. Spine, 2001; 26: 101-110. 6. Naderi S, Zileli M, Özer AF. Omurga cerrahisinin tarihçesi. Omurga ve Spinal kord Cerrahisi.

Editörler: M. Zileli, AF. Özer. Bölüm:1. Sayfa: 1–13, 2002. 7. Schwab ME, Bartholdi D: Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord .

Physiol Rev 76; 2: 319–370, 1996. 8. Marketos SG, Skiadas PK. Galen. A pioneer of spine research. Spine 24, 2358–2362, 1999. 9. Dohrmann GJ. Experimental spinal cord trauma. Arc Neurol, 27: 468–473, 1972. 10. Kalaycioğlu M, Bukowski R. Clinical status of the vew cytoprotective agents, amifostine.

Oncology,8. 15–23, 1994. 11. Tator CH. Review of experimental spinal cord injury with emphasis on the local and systemic

circulatory effects. Neurochirurgie 37: 291–302, 1991. 12. Allen AR. Surgery at Experimental Lesion of Spinal Cord Equivalent to Crush injury at fracture

Dislocation of Spinal Columna. Tama, 1941; 57: 878-880. 13. Nemecek S. Morphological evidence of microcirculatory disturbances in experimental spinal

cord trauma. Adv Neurol 20: 395–405, 1978. 14. Faden AI, Jacops TP. Effect of TRH analogs on neurologic recovery after experimental spinal

trauma. Neurology 35, 1331–1334, 1985. 15. Kaptanoğlu E, Tuncel M, Palaoğlu S, Konan A, Demirpençe E, Kılınç K. Comparison effect

of melatonin and methylprednisolone in experimental spinal cord injury. J Neurosurg (Spine 1) 93: 77–84, 2000.

16. Kaptanoglu E, Caner HH, Surucu SH. Akbiyik F. Effect of mexiletine on lipid peroxidation

and early ultrastructural findings in experimental spinal cord injury. J Neurosurg (Spine 2) 91: 200-204, 1999.

17. Hall ED, McCall JM: A non-glucocorticoid steroid analog of methylprednisolone duplicates its

high dose pharmacology in models of central nervous system trauma and neuronal membran damage. J Pherm Exp Therap; 242: 137–142, 1987.

60 

 

18. Koyanagi I, Tator CH. Effect of a single huge dose of methylprednisolone on blood flow, evoked potentials, and histology after acute spinal cord injury in the rat. Neurol Res 19. 289–299, 1997.

19. Bracken MB, Shepard MJ. Administration of methylprednisolone for 24–48 hours or tirilizad

mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. JAMA 277: 1597-1604, 1997. 20. Anthes DL, Theriault E, Tator CH. Ultrastructural evidence for arterial vasospasm after spinal

cord trauma. Neurosurg 39. 804–814, 1996. 21. Banik NL, Hogan EL. Molecular and anatomical correlates of spinal cord injury. Cent Nerv

Syst Trauma 2. 99–107, 1985. 22. Schanne FA, Kane AB, Young EE. Calcium dependence of toxic cell death: a final common

pathway. Science 206: 700–702, 1979. 23. Tator CH, Rowed DW. Manegemend of acute spinal cord injuries. Can J Surg; 27. 289–294,

1984. 24. Tator CH, Fehlings MG. Review of the secondary injury theory of acute spinal cord injury

trauma with special emphasis on vascular mechanisms. J Neurosurg 75: 15–26, 1991. 25. De La Torre JC. spinal cord injury: review of basic and applied research. Spine 6. 315–335,

1981. 26. Braughler RW, Duncan LA. Interaction of lipid peroxidation and calcium in the pathogenesis

of neuronal injury. Cent Nerv Syst Trauma 2: 269–283, 1985. 27. Braughler JM and Hall ED. Correlation of methylprednisolon levels in cat spinal cord with its

effect on Na-K-ATP’ase, lipid peroxydation and alpha motor neuron functions. J Neurosurg 56. 838–844, 1982.

28. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory aminoacids as a final common pathway for neurological

disorders. N Eng J Med 330: 613–622, 1994. 29. Nashmi R, Fehlings MG. Role of voltage gated K+ channels in the pathophysiology of spinal

cord injury. Modulator 14: 5–9, 2001. 30. Braughler JM, Hall ED. Effects of multidose methylprednisolone sodium succinate

administration to an injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 61. 290–295, 1984.

31. Choi DW. Calcium specific mediated neurotoxicity: Relationship to channel types and role in

ischemic damage. Trends Neurosci 11. 465–469, 1988. 32. Frei B. Molecular and biological mechanisms of antioxidant action FASEB J; 13. 963–4, 1999. 33. Regan FR. The Vulnerability of spinal cord neurons to excitotoxic injury:Comparison with

cortical neurons.Neurosci Lett 213: 9-12, 1996. 34. Agrawal SK, Fehling MG. Role of NMDA and non-NMDA inotropic reseptors in traumatic

spinal cord axonal injury. J Neurosci 17: 1055–1063, 1997. 35. Kehrer JP. Free radicals on mediators of tissue injurd and disease. Crit Rev Toxicol 23: 21–48,

1993. 36. Hall ED, Wolf DL. A pharmacological analysis of the pathophysiological mechanisms of post-

traumatic spinal cord ischemia. J Neurosurg 64; 951–961, 1986.

61 

 

37. Hue RT, Padmaja S. The reaction of NO with superoxide. Free Radic Res Commun; 18, 1620–24, 1993.

38. Tominaga T, Sato S, Ohnishi J, Ohnishi ST. Potentiation of nitric oxide formation following bilateral carotid occlusion and focal cerebral ischemia in the rat: in vivo detection of nitric oxide radical by electron paramagnetic resonance spin trapping. Brain Res; 614:342–6, 1993.

39. Lipton SA , Choi YB, Pan ZH, Lei SZ, Chen HS, Sucher NJ, Loscalzo J, Singel DJ, Stamler

JS. A redox based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds. Nature; 364: 626–32, 1993.

40. Anderson DK, Demediuk P. spinal cord injury and protection. Ann Emerg Med 14: 816–821,

1985. 41. White BC, Grossman LI, Krause GS. Brain injury by global ischemia and reperfusion: a

theroretical perspective on membrane damage and repair. Neurology; 43, 1656–65, 1993. 42. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin

Chem; 41(12): 1819–28, 1995. 43. Rice-Evans CA. Formation of free radicals and mechanisms of action in normal biochemical

processes and pathological states. In: Rice-Evans CA, Burdon RH. Free radical damage and its control. England, Elsevier Science Press, pp. 131–53, 1994.

44. Witko SV, Friedlander M, Capeillere BC, Nguyen KT, Nguyen AT, Zingraff J, Jungers P,

Descamps LB. Advanced oxidation protein products as a novel marker of oxidative stress in uremia. Kidney Int; 49, 1304–13, 1996.

45. Darley-Usmar V, Hogg N, Kalyanarman B, Moore K. Free radicals in the vasculature:

pathological and physiological significance. In: Rice-Evans CA, Bruckdorfer KR. Oxidative stress, lipoproteins and cardiovascular dysfunction, London, Portland Press, ; pp. 81–99, 1995.

46. İşlekel S, İşlekel H, Güner G, Özdamar N. Alterations in superoxide dismutase, glutathione

peroxidase and catalase activities in experimental cerebral ischemia–reperfusion Res Exp Med; 199 (3): 167–76, 1999.

47. McCord JM. Human disease, free radicals, and the oxidant/antioxidant balance. Clin Biochem;

26. 351–7, 1993. 48. Dumont AS, Dumont RJ,Oskouian R. Will improved understanding of the pathophsiological

mechanisms involved in acute spinal cord injury improve the potential for therapeutic intervention? Current Opinion in Neurology 15: 713-720, 2002.

49. Hartmann A, Yatsu F, Kuschinsky W. Cerebral ischemia and Basic Mechanisms, Berlin,

Springer-Verlag Press, Heidelberg, pp. 405–10, 1994. 50. Adleman L.Molecular Computation of Solutions to Combinatorial Problems. Science Vol.266,

1994. 51. Anderson JM, Bonfield TL and Ziants NP. Protein adsorption and cellular adhesion and

activation on biomecdical polymers. Int. J. Artif. Organs, 1990; 13: 375-382. 52. Schwab ME, Bratoldi D. Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord .

Physiol Rev 76: 319–370, 1996. 53. Schwab ME, Bartholdi D. Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord.

Physiol Rev. 1996; 76: 319-370.

62 

 

54. Popovich PG, Stokes BT, Whitacre CC. Concept of autoimmunity following spinal cord injury: possible roles for t lymphocytes in the traumatized central nervous systemm. J Neurosci Res. 1996: 45: 349-363.

55. Dumont RJ, Okonkwo DO, Verma S, Hurlbert J. Acute spinal injury,Part I:Pathophysiologic

Mechanisms. Clin. Neuropharmacology 2001;24(5): 254-264. 56. İsaksson J, Farooque M, Olsson Y. Spinal cord injury in ICAM-1 deficientmice: assessment of

functional and histopathological outcome. J Neurotrauma 2000; 17: 333-344. 57. İsaksson J, Farooque M, Olsson Y. Spinal cord injury in ICAM-1 deficientmice: assessment of

functional and histopathological outcome. J Neurotrauma 2000; 17: 333-344. 58. Wyllie AH. Apoptosis: an overview. Br Med Bull 53. 451–465, 1997. 59. Yeldandi AV, Kaufman DG, Reddy JK. Cell injury and cellular adaptation; in Damjanov I,

Linder J(eds): Anderson’s Pathology(10th edition). St Louis, Mosby-Year Book Inc, pp. 357–386, 1996.

60. Wagner FC, Dohrmann GJ, Bucy PC. Histopathology of transitory traumatic paraplegia in the

monkey. J Neurosung 1981; 35: 272-276. 61. Tator CH. Experimental and clinical studies of the pathophysiology and management of acute

spinal cord injury. J Spinal Cord Med 1996; 19: 206-214. 62. Gülmen V, Zileli M. Omurilik yaralanmasında farmakolojik tedavi. In: Zileli M, Özer F (eds):

Omurilik ve omurga cerrahisi, 2. Baskı İzmir: META Basım ve Matbaacılık Hizmetleri; 2002; 813-832.

63. Young W. Blood flow metabolic and neurophysiologic mechanisms iin spinal cord injury. İn:

Becker D, Poblishok JT (eds): Central Nervous Trauma Status Report. Bethesda: NIH, NINCDS, 1985; 463-473.

64. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, Holford TR, Young W, Baskin DS, Eisenberg HM,

Flamm E, Leo-Summers L, Maroon J, Marshall LF, Perot PL Jr, Piepmeier J, Sonntag VKH, Wagner FC, Wilberger JE, Winn HR. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute cord injury: Results of the Second National Acute spinal cord injury Study (NASCIS–2). N Engl J Med 322: 1405–1411, 1990.

65. Giulian D, Robertson C. Inhibition of mononuclear phagocytes reduces ischemic injury in the

spinal cord. Ann Neurol 27: 33–42, 1990. 66. Greene K. Pharmacological management of spinal cord injury: Current status of drugs designed

to augment functional recovery of the injured human spinal cord injury. J Spinal Dis 9. 355–366, 1995.

67. Greene K. Pharmacological management of spinal cord injury: Current status of drugs designed

to augment functional recovery of the injured human spinal cord injury. J Spinal Dis 9. 355–366, 1995.

68. Bracken MB. Treatment of acute spinal cord injury with methylprednisolone: results of a

multicenter, randomized clinical trial. J Neurotrauma 8: 47-S50, 1991. 69. Dihne M, Block F, Korr H, Töpper R. Time course of glial proliferation and glial apoptosis

following excitotoxic CNS injury. Brain Res 902: 178–189, 2001.

63 

 

70. Braughler JM, Hall ED. Effects of multidose methylprednisolone sodium succinate administration to an injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 61. 290–295, 1984.

71. Young W. Secondary CNS injury. J Neurotrauma 5. 219–221, 1988. 72. Kato T, Tekada Y, Nakada T. İnhibition by dexamethasone of human neutrophils apoptosis in

vitro.Nat İmmunol 14:198-208, 1995. 73. Nittoh T, Fujimori H, Kozumi Y. Effects of glucocorticoids on apoptosis of infiltrated

neutrophils. Eur J Pharmacolog 354: 73–81, 1998. 73. Yeldandi AV, Kaufman DG, Reddy JK. Cell injury and cellular adaptation; in Damjanov I,

Linder J(eds): Anderson’s Pathology(10th edition). St Louis, Mosby-Year Book Inc, pp. 357–386, 1996.

74. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, Leo-Summers L, Aldrich EF, Fazl M, Fehlings

MG, Herr DL, Hitchon PW, Marshall LF, Nockels RP, Pascale V, Perot PL Jr, Piepmeier JM, Sonntag VKH, Wagner F, Wilberger JE, Winn HR, Young W. Methylprednisolone or tirilazad mesylate administration after acute cord injury: 1-year follow-up—Results of the Third National Acute cord injury Study Randomized Controlled Trial. J Neurosurg 89. 699–706, 1998.

75. Schuchter LM. Current role of protective agents in cancer treatment. Oncology, 11: 505-516,

1997. 76. Capizzi RL. Clinical status and optimal use of amifostine. Oncology, 13: 47-59, 1999. 77. Capizzi RL, Schein PS. Chemo and radition protection with amifostine. Advances in

Biosciences, 94. 91–101, 1996. 78. Korst AE, Eeltink CM, Vermorken JB et al. Pharmokinetics of amifostine and its metabolites

in patients. Eur J Cancer, 33: 1425–1429, 1997. 79. Capizzi RL. Amifostine: The preclinical basis for broad-spectrum selective cytoprotection of

normal tissuesfrom cytotoxic therapy. Semin Oncol, 23: 2–17, 1996. 80. Listz AF, Heaton R, Glinsman-Gibson B et al. Amifostine protects primit ve hematopoietic

progenitors aganist chemotherapy cytotoxicity. Semin Oncol, 23. 58–63, 1996. 81. Alberts DS. Protection by amifostine of cyclophosphamide-induced myelosupression. Semin

Oncol. 26: 37–40, 1999. 82. Fulda S, Oster W, Berthold F. Effects of WR–2721(amifostine) and its metabolite WR–1065

on the antiproliferative activity of chemotherapeutic agents on neuroblastoma cee in vitro. Anticancer Drugs, 8. 34–41, 1997(abs).

83. Carsten Nıeder, Nıcolaus H. Andratschke, Nıcole Wıedenmann and Mıchael Molls.

Prevention of radiation-induced central nervous system toxicity: A role for amifostine? Anticancer Research 24, 3803–3810, 2004.

84. Spence AM, Krohn KA, Edmondson SW et al. Radioprotection in rat spinal cord with WR–

2721 following cerebral lateral intraventricular injection. Int Radiat Oncol Biol Phys 12: 1479–1482, 1986.

85. Ang KK, Van Der Kogel Aj, Van Dam J et al. The kinetics of repair of sublethal damage in

the rat cervical spinal cord during fractionated irradiations. Radioter Oncol 1: 247–253, 1984.

64 

 

86. Lamproglou I, Djazouli K, Boisserie G et al. Radiation-induced cognitive dysfunction: the protective effect of ethyol in young rats. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57: 1109–1115, 2003.

87. Yakovlev, A. G. and Faden, A. I. Sequential expression of c-fos protooncogene, TNF-

alpha, and dynorphin genes in spinal cord following experimental traumatic injury. Mol. Chem. Neuropathol. 23: 179-190, 1994.

88. Yuji Taoka, Kenji Okajima. Role of neutrophils in spinal cord injury in the rat.

Neuroscience 79: 1177-1182, 1997. 89. Yuji Taoka et al. Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Murakami K, Harada N, Johno S and

Naruo M. Role of neutrophil elastase in compression-induced spinal cord injury in rats. Brain Res. 18, in press. 1998.

65 

 

XIII. ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Ahmet ÖZKAN

Doğum Tarihi ve Yeri : 01.01.1965-Adana

Medeni Durumu : Evli

Adresi : Sümer mah.124 sokak Aydın apt.A-Blok Kat.3/11

Seyhan/ADANA

Telefon : 0.532.7243798

E-mail : dr.aozkan01@gmail.com

Faks :

Mezun Olduğu Okul : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa Mezuniyet Derecesi :

Görev Yerleri : Tunceli İli - Pertek İlçesi-Sağlık Merkezi

Ardahan İli- Sulakyurt S.O.

Ardahan İli- Göle İlçesi-Merkez S.O.

Kahraman Maraş İli- Kavlaklı S.O.

Adana İli- Ceyhan Devlet Hastanesi

Adana İli- Karaisalı Devlet Hastanesi

Adıyaman İli- Gölbaşı İlçesi- Bir ve İki nolu S.O.

Dernek Üyeliği :

Alınan Burslar :

Yabancı Dil(ler) : İngilizce

Diğer Hususlar :