Regulación CardiovascularDr. R. Bull

20/09/2004 ... esta diferencia de presión común para todos tiende a conservarse y lo que va a cambiar es la resistencia local y de esa manera va a modificarse en forma inversa el flujo. Ahora, la resistencia local se debe a cambios de radio de los vasos, y estos cambios de radio están modificados ya sea por factores propios del tejido, que los vamos a llamar LOCALES, o por factores que van a afectar en forma más general a todas las arteriolas de todos los territorios, y esos los vamos a llamar los factores GENERALES. Entonces, vamos a empezar viendo como el flujo local se modifica, o más bien se adapta, a las condiciones del tejido y mientras las condiciones del tejido sean las mismas, el flujo va a tender a conservarse. El flujo local va a adaptarse, va a conservarse dependiendo de las circunstancias, va a depender de la actividad del tejido, y vamos a ver que la actividad del tejido puede modificarse, y en esos casos vamos a tener un aumento del flujo que va a depender de la actividad del tejido. Cuando la actividad del tejido aumenta, se produce lo que se llama HIPEREMIA, que va a ser reactiva al cambio de actividad del tejido. Ahora, ¿a qué se debe que cuando la actividad del tejido aumenta, aumenta el flujo local? la idea es que el flujo se conserve alto habiendo una actividad elevada, y a la inversa, se reduzca cuando la actividad del tejido disminuye, bueno, lo más obvio es que exista un control de la resistencia local que va a depender de la actividad metabólica del tejido particular. Y existe de hecho. El flujo puede modificarse cuando cambia localmente la presión parcial de oxígeno: vamos a tener una caída en la resistencia local cuando la presión parcial de oxígeno disminuye, vamos a tener por el contrario, también una caída, pero cuando la presión parcial de CO2 aumenta, y cuando el pH local disminuye, cuando la osmolaridad del medio extracelular aumenta y cuando la concentración extracelular de potasio aumenta. Entonces cuando la actividad local aumenta va a disminuir la presión parcial de oxígeno, va a aumentar la presión parcial de CO2, va a disminuir el pH y en músculo liso, se despolariza, la concentración de K extracelular va tender a aumentar, y la osmolaridad local va tender a aumentar cuando se degradan compuestos que se utilizó, por ejemplo se producen subproductos del glicógeno. En general, todas estas variables van a cambiar en el sentido de disminuir la resistencia cuando la actividad metabólica del tejido está aumentada, y van a cambiar en el sentido opuesto cuando la actividad del tejido se reduce. Efectivamente, cuando la presión parcial de O 2 disminuye, si la de CO2 aumenta, eso lleva a una vasodilatación, lleva a una caída de la resistencia y a un aumento del flujo local. Ahora, la pregunta es si estos cambios tienen un efecto directo sobre el músculo liso arteriolar: sí, el aumento del K extracelular tiene un efecto directo porque produce una despolarización del músculo liso y eso va a llevar a la activación de canales de Ca+2

dependientes de potencial y a un aumento en la contracción, así es que, si uds. se fijan, estaríamos al revés, se dan cuenta? Si aumenta la actividad, sale K + de las células que se acumula afuera, y va a estar despolarizando, y al despolarizar se abren canales de Ca+2 y se contrae más el músculo, por lo tanto el flujo disminuye, por eso les decía que este cambio no es necesariamente directamente sobre el músculo liso mismo. Existe muy probablemente un nexo entre esta variable O 2, CO 2, pH, osmolaridad, K + extracelular. Y la actividad sobre el músculo liso que no es directamente esa variable, entonces, si uds. hacen fluir sangre por un territorio pobre de oxígeno, en ese territorio va a haber vasodilatación. Ahora, cuál es el nexo entre aumento de actividad metabólica y vasodilatación? Se supone que existiría mediadores locales, cuya concentración cambie dependiendo de la actividad

del tejido. Y uno de los mediadores que se ha postulado es la adenosina, un producto de degradación del ATP. Si en un tejido la actividad aumenta, o le llega menos oxígeno, el ATP va a tender a degradarse a ADP, de ahí a AMP y va a ser degradado finalmente a adenosina y va a salir al extracelular, va a llegar al músculo liso de la arteriola, va a relajar el músculo liso con lo cual la resistencia va a disminuir y va aumentar el flujo local. En la medida que aumenta el flujo, la adenosina va a difundir hacia el interior de los vasos, va a hacer, por un lado degradada a inosina e hipoxantina, y va a ser también lavada por el flujo aumentado, y eso va a tender a hacer que el efecto de la adenosina pueda irse adaptando, o la concentración de la adenosina se pueda ir adaptando a, por un lado la actividad metabólica, y por otro lado al flujo que hay. Entonces, si en un tejido aumenta la actividad metabólica más que el flujo que recibe, la concentración local de adenosina aumenta, se relaja el músculo liso, aumenta el flujo, se equipara con la actividad y eso tiende a hacer que la adenosina no siga subiendo. Si, a la inversa, un tejido tiene más flujo que la actividad que tiene, el flujo va a llevarse la adenosina que hay en ese tejido, por lo tanto, como la concentración local de adenosina va a disminuir, el músculo liso va a tender a contraerse y con eso el flujo va a adaptarse a la actividad que ese tejido tiene. Entonces habría en los tejidos, en general, una equiparación de la actividad del tejido con el flujo que recibe a través de mediadores locales cuya concentración varía en forma inversa con el flujo y en forma directa con la actividad del tejido. Este es un mediador que funciona que funciona en algunos tejidos y en algunas condiciones. Se han propuesto muchos mediadores que cumplirían funciones parecidas a este. Entonces, como les decía, aparentemente el efecto no es directo de estos mediadores, sino que estaría mediado a través de compuestos que se producen, o se degradan, dependiendo de la actividad metabólica local. Entonces tenemos que en la HIPEREMIA ACTIVA, o en el aumento del flujo asociado a un aumento en la actividad metabólica, cambios locales, de la composición local, que gatillaría la liberación de agentes vasoactivos que controlarían el flujo, o harían que el flujo se equipare a la actividad del tejido.

Esto es tal vez lo más fisiológico, la HIPEREMIA ACTIVA: tenemos que el flujo crece cuando aumenta la actividad del tejido, y el flujo decrece cuando la actividad del tejido es menor. Ya dijimos que hay un acoplamiento entre ambas. También podemos tener lo que se

llama una HIPREMIA REACTIVA (gráfico) Qué pasa si un tejido recibe un flujo que equivale a 10 ml/min para una cierta masa de tejido? Si al tejido, que tenía una actividad estable, muy contento con ese flujo, le cortamos o ligamos la arteria que lo irriga, de manera que el flujo transitoriamente se hace cero, lo dejamos 2 minutos, qué va a pasar en el instante que le soltamos la ligadura a la arteria? se va producir un aumento de flujo ulterior a esta oclusión, el flujo va a aumentar tres o cuatro veces por sobre el valor que tenía originalmente, para luego decrecer lentamente y llegar finalmente al mismo valor que tenía. A esto se le conoce como la HIPERMIA REACTIVA. Cuál es la causa de esta hiperemia reactiva? Hay un tiempo durante el cual el flujo es 0, qué pasa en el tejido durante ese tiempo? Va a bajar la PO2, va a aumentar la PCO2, va a bajar el pH, probablemente va a cambiar la osmolaridad local, va a cambiar la concentración de K, finalmete también va a cambiar la concentración local de mediadores asociados al metabolismo. Y en el instante que yo permito que haya flujo nuevamente, el cambio local lo va a tener la concentración de los metabolitos, que va a provocar una vasodilatación muy importante, y va a hacer que le flujo llegue a un valor muy similar al que había originalmente. Ahora, este aumento del flujo va a lavar los mediadores, a cambiar la composición local y lentamente el flujo va decrecer hasta llegar nuevamente a que haya una equipariedad entre el flujo y la actividad igual a la que había originalmete. Entonces, si durante un cierto tiempo no hay flujo, y esta área (área achurada ////) equivale a la deuda de flujo que se contrajo mientra se ocluyó la arteria que irriga ese tejido, y esta área (achurada \\\\) corresponde al pago de la deuda que se contrajo mientras no había flujo. El área del pago de deuda es un poco mayor que el área de la deuda. De manera que el flujo que no hubo se compensa e el tiempo posterior a que uno suspende la ligadura. Si uno contrae una deuda más grande, por ejemplo hace una obstrucción que va a durar en vez de 2 minutos, 4 minutos, tenemos una deuda mayor, el flujo en el instante en que uno saca la ligadura no llega a valores muchísimo mayores que en el caso anterior, eso significa que con 2 minutos de ligadura se alcanzó más o menos la vasodilatación máxima, pero de lo que si se pueden dar cuenta es que cuesta más que el flujo disminuya, y el área de pago de deuda es también un poco mayor que el área de deuda de flujo, pero es más o menos el doble de la anterior. Entonces existe un mecanismo que permite adaptar el flujo a las necesidades y si por algún tiempo no hay flujo se contrae una deuda que se paga más

adelante. Una tercera manera:

tenemos que existen factores en los tejidos que tienden a hacer que el flujo sea acorde a la actividad del tejido y es lo que se conoce como la AUTORREGULACIÓN DEL FLUJO. Habíamos visto que si uno grafica el flujo en función de la diferencia de presión arteriovenosa de acuerdo a Ley o ecuación de Poiseuille, nos iba a dar una línea recta. El flujo es directamente proporcional a la diferencia de presión arteriovenosa, pero también vimos que esa es la teoría para tubos rígidos, en la práctica, el flujo en sistemas elásticos o distensibles es ese (la segunda) y esta curva real en la circulación dependía de la curva lineal, y esto tenía que ver primero con que hay lo que llamamos presión crítica de ¿fierro?, tiene que ver con que los tubos son distensibles y con que hay elementos figurados, y la otra cuestión tenía que ver con que la distensibilidad hacía que a presiones bajas la resistencia es mayor y a presiones altas la resistencia es menor porque los vasos se van dilatando en función de la presión que hay dentro de ellos. Bueno, ahora le vanos a agregar algo más porque la curva no es ni la roja (sistema rígido), ni la negra (sistema distensible); si el sistema tiene músculo liso y es capaz de contraerse la respuesta flujo versus presión es esta:

La continúa muestra cómo cambia el flujo en función de la presión arterial, la idea es que la presión venosa es muy baja y constante. Cuando la presión va subiendo el flujo aumenta, pero luego hay una meseta donde al subir la presión el flujo aumenta poco para que más arriba, sobre 200 mmHg al subir la presión el flujo vuelva nuevamente a aumentar linealmente con la presión. Ahora, ¿qué tiene que estar pasando para que al aumentar la presión el flujo dentro del rango donde se mueve habitualmente la presión arterial casi no se modifique? ¿Qué está pasando paralelamente al aumento de presión? ¿De qué depende el flujo? El flujo es directamente proporcional a la diferencia de presión arteriovenosa, e inversamente proporcional a la resistencia; si al aumentar la diferencia de presión arteriovenosa no aumenta el flujo en este rango de presión, significa que tiene que estar actuando paralelamente la resistencia. Ahora, si se fijan además hay 2 curvas, una que

representa como cambia el flujo en función de la presión arterial, ahí dice agudo, o sea en el momento en el cual uno cambia la presión de aquí a acá el flujo aumenta, menos de lo que uno espera, pero si espera un rato, el flujo al subir de 60 mmHg a 150 mmHg no cambia prácticamente nada. ¿Con qué tiene que ver esto? Como les decía, al aumentar la presión debiera aumentar el flujo, y no aumenta, de hecho qué debiera ocurrir cuando uno aumenta la presión? ¿Qué le debiera pasas a los vasos cuando uno aumenta la presión dentro de ellos? No sólo debiera aumentar el flujo cuando aumenta de presión sino como veíamos debiera aumentar el diámetro cuando aumenta la presión, por lo tanto la resistencia en vez de aumentar debiese disminuir. Ahora si uno lo mide en un tiempo muy corto, efectivamente eso pasa. Fíjense, en la parte de arriba tenemos cambio de presión de los vasos, en la parte de abajo vamos a tener cambios en el flujo (en otro gráficos). Entonces, si tenemos una presión de 100 mmHg, la que hay habitualmente en las arterias, y la subimos bruscamente por ejemplo a 150 mmHg y la mantenemos alta, en el instante que aumento la presión, aumenta también el flujo, pero luego empieza a disminuir para retornar a valores parecidos a los que tenía originalmente antes de aumentar la presión, eso es lo que ven aquí, primero la presión sube y luego decrece, y si vamos al revés partiendo de 100 mmHg de mercurio, bajo la presión a 60, el flujo disminuye y luego aumenta, ¿qué pasa o cómo pasa? Esto tiene que ver por un lado con el cambio local de los factores que están asociados al metabolismo: si yo aumento la presión va a aumentar el flujo, y al aumentar el flujo va a lavar los mediadores locales, va a tender a aumentar la presión parcial de O2, va a disminuir la del CO2, va a subir el pH, y eso va a hacer que en el músculo liso va a haber un medio más constrictor, o menos relajador y por lo tanto vamos a tener una tendencia a la vasoconstricción asociado al aumento de presión y eso va a hacer que el flujo vuelva, inicialmente aumente pero luego disminuye y tiende a conservarse. Ahora, esa no es la única razón, entonces hay una razón metabólica para que al subir la presión no suba el flujo o después de haber subido el flujo, vuelva a los niveles normales pero como les decía hay una segunda razón, una razón miogénica, lo que significa que es intrínseco al músculo, en este caso intrínseco al músculo liso. En un primer instante si aumenta la presión dentro del vaso, eso va a estirar las fibras que hay en de pared de ese vaso y si uno midiera el diámetro en el momento que aumenta la presión, el diámetro del vaso aumenta, pero luego de haber aumentado decrece hasta llegar a valores que son inferiores a los que había originalmente, por lo tanto el diámetro es menor por lo tanto la resistencia es mayor que la que había originalmente y eso hace que al aumentar la presión, finalmente el flujo no aumente. El diámetro inicialmente crece porque la presión transmural le gana a la tensión de la pared y agranda el diámetro del vaso al subir la presión, ese es un estímulo que hace que el músculo se contraiga y el diámetro decrezca. Entonces paralelamente a este cambio de diámetro que sigue al aumento inicial, hay un aumento en el Ca+2 en el músculo liso de la pared, y como es músculo liso se contrae cuando la concentración de Ca+2 al interior aumenta, al subir el Ca+2, el músculo se contrae y el diámetro decrece. ¿Por qué sube el Ca+2 dentro del músculo liso, cuando el diámetro del vaso aumenta? Lo que pasa es que al aumentar la presión, aumenta la presión transmural, el diámetro del vaso crece y el músculo liso se estira, y cuando se estira se despolariza y al despolarizarse se abren en la pared de la membrana plamática los canales de Ca+2 sensibles a potencial y eso hace que entre Ca+2, y el Ca+2 suba y el músculo se contraiga. ¿Por qué se despolariza? Hay por lo menos 2 razones: una es que asociado a la elongación o estiramiento del músculo se abren canales catiónicos que permiten el ingreso de Na+ a la célula, con lo cual ese músculo liso tiende a despolarizarse. Y por otro lado existe la disminución de la apertura de los canales de K +

que tienden a mantener la polaridad del músculo liso, entonces cuando aumenta la presión, en una primera instancia el vaso se dilata, la resistencia disminuye y el flujo aumenta más de lo que uno espera, pero posteriormente debido a que al estirarse el músculo liso disminuye la permeabilidad para K + y aumenta la permeabilidad para Na+ se despolariza, entra Ca+2, aumenta Ca+2 y el músculo se contrae y al contraerse vamos a llegar a un diámetro menor, y al tener un menor diámetro, tenemos mayor resistencia, de manera que el flujo tiende a conservarse al subir la presión. Entonces si uno grafica finalmente flujo en función de presión arterial en el largo plazo, en muchos tejidos existe una conservación del flujo a pesar de las diferencias de presiones entre los rangos que van como de 50 mmHg a 150 mmHg, y a esto se le conoce como la AUTORREGULACIÓN DEL FLUJO LOCAL. Piensen que debiera pasar con la resistencia si un tejido requiere más flujo, porque aumento su actividad: vamos a tener una caída en la resistencia local. Si eso ocurre paralelamente en varios tejidos, ¿qué debiera pasar con la presión arterial? Esto implicaría una caída global de la resistencia y eso debiera provocar la disminución de la presión arterial, entonces en cada tejido va a existir una adaptación de la resistencia local debida a factores locales que van a hacer que el flujo en ese territorio sea proporcional a la actividad del tejido, pero eso sólo funciona siempre y cuando la diferencia de presión arteriovenosa se conserve, ahora, si sumamos los flujos locales de todos los territorios sistémicos, eso va a equivaler a cuánta sangre va a retornar por minuto al corazón, equivale al Retorno Venoso, que a su vez es igual a cuanta sangre expulsa el corazón por un minuto, igual al Gasto Cardíaco, el que como veíamos va a ser igual a la diferencia presión arteriovenosa pero ahora partido por el conjunto de las resistencias de todo el organismo, o de todos los vasos de la circulación sistémica, lo que se conoce como Resistencia Periférica Total (RPT). Si lo ponemos con siglas eso:

GC = (PAM - P aurícula derecha) / RPT

¿Cuánto vale entonces la Presión Arterial Media (PAM)? Si todas las resistencias locales caen, caería la RPT, ¿qué le pasa a la PAM? La PAM al despejarla de esta ecuación es igual al producto entre el GC * RPT + PAD, siendo esta última numéricamente despreciable, de manera que si a todos los territorios se les ocurriese disminuir su resistencia, ¿qué le pasaría a la PAM? Si no aumenta el GC en la misma proporción en que disminuye la RPT, tendríamos una caída en la PAM, y eso sería inevitable, por lo tanto la RPT no está equilibrada exclusivamente por los factores locales que van a ser capaces de modificar el flujo local, sino que existe, como les dije al principio, una serie de factores generales que tienden a hacer que la resistencia no se modifique en forma apreciable, entonces habría 2 tipos de regulación: una es la regulación que tiende a asegurar la composición local del medio interno en los tejidos, a esa la llamamos REGULACIÓN DEL FLUJO LOCAL; y la segunda regulación es indispensable para que esta primera funcione, y es el sistema que tiende a mantener la PAM más o menos constante. Obviamente la manera en cómo va a funcionar el sistema, lo va a hacer a través de cambios en la resistencia y/o en el gasto cardiaco. Entonces ¿cómo se regula la PAM? Esta es la segunda parte de la clase, un poco más larga que la primera:

La PAM va a ser la variable que nos interesa conservar estable, por eso la vamos a llamar variable regulada, la variable que al organismo le importa que conserve su valor en el tiempo. La PAM = GC * RPT + PAD. Si la presión está bajando y la queremos subir, ¿que debiéramos hacer? A varios tejidos se les ocurrió bajar la resistencia local, la RPT y la PAM disminuyen, ¿cómo se las arregla para conservar la PAM? Tengo 2 maneras de hacerlo: una posibilidad es aumentar el GC, y otra posibilidad es subir la RPT, ¿cómo se hace? Vamos a ver cómo subimos el GC, que de hecho lo vimos la clase pasada: podemos hacerlo aumentando cuánta sangre se expulsa por latido o cuántas veces se contrae el corazón por unidad de tiempo. Podemos modificar cuánta sangre expulsa el corazón en cada latido modificando ya sea la postcarga, la precarga o el inotropismo. Si empezamos por la postcarga, esta depende de la PAM que en general no va a cambiar mucho, por eso la línea es delgada, y también la postcarga depende de cuán lleno está el ventrículo porque la postcarga depende de la presión a la cual hay que llagar, y del diámetro que tiene el corazón al contraerse. Pensemos que la postcarga va a cambiar poco, de manera que en general los cambios de volumen expulsivo los vamos a hacer a través de cambios en la precarga o en el inotropismo, ¿cómo cambiamos la precarga? O antes, ¿cómo cambiamos el inotropismo? Este lo podemos modificar a través de cambios en el tono simpático, entonces aumento del tono simpático que va al corazón, aumento del inotropismo, y eso hace que aumente el VE. Por si acaso, los cambios de inotropismo, son los cambios que mayoritariamente modifican el VE, el organismo en general trata de no modificar la precarga, trata de hacer todos los cambios del VE a través de cambios en el inotropismo. ¿Por qué será? Por que cuando se le ocurre cambiar la precarga también está cambiando la postcarga. Entonces, generalmente la manera de aumenta el VE es aumentando el inotropismo y eso lo hace aumentando el tono simpático, pero cuando no se la puede por ahí aumenta la precarga, ¿cómo lo hace? aumentando el retorno venoso, ¿y cómo aumenta éste? Aumentando la presión que lo

favorece, que es la presión venosa. Los sistemas reguladores de la presión arterial, ¿cómo pueden aumentar la presión venosa? Por un lado aumentando la volemia, o sea la cantidad de sangre que un individuo tiene, ahora, esto en general no lo hace, en general la volemia es otra variable que el organismo trata de conservar constante, le interesa al organismo conservar cuánta sangre tiene, al igual como interesa conservar la PAM, de hecho hay una serie de mecanismos que tienden a conservar la volemia del organismo, en teoría uno podría aumentarla, pero no es un mecanismo que el organismo use. Sí usa cambiar la presión externa a un medio, y de hecho el retorno venoso se ve favorecido importantemente cuando los músculos esqueléticos se contraen y comprimen las venas favoreciendo el retorno venoso, de hecho eso ayuda a aumentar el retorno venoso durante el ejercicio muscular por ejemplo, y la variable que efectivamente el organismo modifica para aumentar la presión venosa, y de esa manera el retorno venoso, es cambiar la distensibilidad venosa, y esta la modifica ¿a través de qué sistema? Se modifica cambiando el tono en el músculo liso venoso y quien es responsable del tono del músculo liso es el simpático. Entonces, en general, si se fijan el VE es aumentado a través de un aumento del tono simpático, el simpático aumenta por un lado el inotropismo y de esa forma el VE, y aumenta el tono del músculo liso y con eso disminuye la distensibilidad venosa y con eso la presión venosa y el retorno venoso, el llenado ventricular y el VE. Bueno, ¿de qué otra manera podemos aumentar el GC fuera de aumentar el volumen expulsivo? Lo podemos aumentar aumentando la frecuencia cardiaca, y ¿quién es el responsable de los cambios en la frecuencia cardiaca? Es el simpático, pero no sólo este sino que también el parasimpático, entonces podemos aumentar la FC inhibiendo al parasimpático y paralelamente aumentando el tono parasimpático. Si se fijan uno puede conservar la PAM frente a una tendencia a disminuir de ella cuando los distintos tejidos hacen disminuir su resistencia, subiendo el GC, subir el flujo, el flujo lo puedo subir aumentando el VE o la FC. Aquí hay una serie de variables que se denominan desde el punto de vista de la teoría de control VARIABLES REGULADAS, que en esta diapositiva están en azul, y serían PAM y VOLEMIA, ¿por qué son variables reguladas? Porque tienen un mecanismo, o de hecho varios mecanismos que a lo largo del tiempo tienden a mantenerlas constantes, cualquier perturbación que haga que la PAM aumente o disminuya va a ser compensado a través de estos mecanismos reguladores que van a hacer que vuelva a sus valores originales, y lo mismo ocurre con la volemia, si una persona pierde sangre al tiempo va a fabricar sangre o va a recuperar la volemia, y si a una persona se le administra sangre con el tiempo va a producir menos sangre de manera de volver a los valores originales. Lo segundo que tenemos son las variables que están de negro, son VARIABLES MANIPULADAS, son a través de las cuales uno puede cambiar la variable regulada: yo puedo cambiar la PAM cambiando el GC, modificando la RPT, pero fíjense que yo puedo cambiar el GC cambiando el VE, cambiando la FC, entonces variables manipuladas hay de distinto orden, cuál sería la variable manipulada inicial? Es aquella que modifica el EFECTOR, que en este sistema es el tejido que recibe las órdenes del sistema regulador. ¿Cuál es el efector que tiene que ver con la expulsión de la sangre? El miocardio contráctil que recibe las órdenes del simpático para cambiar su inotropismo y al cambiar éste cambia el VE ¿Qué otro efector tenemos? El miocardio específico, en el que se modifica la FC, con lo que cambia el GC. ¿Qué otro efector tenemos? El músculo liso de las venas que se contrae más, o menos, y en la medida que se contrae más cambia la distensibilidad venosa y a través de ella la presión venosa, y a través de ella, el retorno venoso, entonces la variable manipulada por las venas sería la distensibilidad venosa o la presión venosa, y ésta

afecta al retorno venoso, y éste a la precarga, o sea hay como les decía, variables manipuladas de distinto orden: unas directamente modificadas por el efector, y otras modificadas por la modificadas, y así sucesivamente. Y finalmente tenemos en este esquema VIAS EFERENTES, que en este caso son el simpático y el parasimpático y son las vía a través de las cuales el sistema regulador modifica a los efectores.

Vamos a seguir viendo como podemos cambiar la RPT, porque la PAM no sólo va a depender de cambios en el GC sino que también de los cambios en la RPT y ésta se modifica esencialmente a través de cambios en el tono de las arteriolas y a través de ello, del diámetro de las arteriolas, y como les adelanté desde la primera clase y se los he repetido hoy varias veces, el tono arteriolar está modificado de 2 maneras distintas: por factores locales y por factores generales. Los factores locales, como les decía, tienden a adaptar localmente el flujo a su necesidad, mientras que los factores generales tienden a fijar un tono arteriolar que permita conservar la PAM, y sin lugar a duda que estos dos factores tienden a entrar en conflicto más de una vez. Vamos a ver qué factores generales modifican el tono arteriolar: el simpático es un tipo de factor es una vía nerviosa que va a controlar el tono arteriolar, ¿cómo se las arregla el simpático para modificar el tono arteriolar?

En la abscisa tienen que pasa con el número de potenciales, con la estimulación de la vía simpática que va a las arteriolas. Si uno estimula el simpático vascular lo que ocurre es un aumento progresivo de la RP y esto lo hace liberando norepinefrina (NE), que se une a los receptores de membrana que van a provocar por una vía de transducción de señales un aumento de Ca+2 intracelular y la contracción del músculo liso. Si se fijan hay un aumento progresivo, la línea marcada con la letra A equivale a cómo al aumentar la frecuencia de estimulación de la vía simpática, aumenta el tono, aumenta la resistencia de las arteriolas.

Ahora, aquí tenemos lo mismo pero se está tratando de discernir cómo hace su efecto, entonces al aumentar la frecuencia de la estimulación de la vía simpática aumenta la resistencia, pero si uno bloquea receptores α en vez de producirse un aumento de la resistencia se produce una disminución. Si uno bloque los receptores α y los β no hay efecto, entonces la pregunta es: NE, neurotransmisor liberado por las terminaciones simpáticas, ¿cómo ejerce su efecto?, lo hace a través de los receptores α, el efecto que domina es el vasoconstrictor, y ese es el efecto α, la unión de la NE a los receptores α, α1 para ser más precisos, son los que hacen que el Ca+2 intracelular suba y el músculo se contraiga, por el contrario los β tienen un efecto vasodilatador, si se fijan esta diapositiva les muestra que la NE es capaz de unirse tanto a los receptores α como a los β, cuando uno bloquea los α se une sólo a los β el efecto es vasodilatador; cuando se une a ambos predomina el efecto α.

Otros factores que controlan el tono arteriolar en forma general son las hormonas, y hay mucha que son capaces de modificar el tono arteriolar, una de ellas son las catecolaminas que produce la médula suprarrenal y si uno estimula los nervios que inervan la médula suprarrenal (gráfico 4) lo que se observa con la RP es que a frecuencias de estimulación baja la RP disminuye, y a medida que sigue aumentando la frecuencia, la RP se hace neutra, luego aumenta. ¿Cómo podemos explicar que la epinefrina secretada por la médula suprarenal sea capaz de provocar vasodilatación y/o vasoconstricción? Bueno, la razón está en que cuando uno estimula con baja frecuencia la cantidad de epinefrina liberada es relativamente baja, y como epinefrina tiene más afinidad por receptores β, cuando la concentración es baja sólo se va a unir a receptores β, eso va a hacer que la resistencia disminuya. Pero si estimulo la médula a producir más epinefrina, la concentración que se va a alcanzar es mayor y no sólo se va a unir a receptores β, sino que también a los α, por lo tanto si los estímulos son importantes va a predominar el efecto vasoconstrictor α , sobre el efecto vasodilatador β. Entonces de ¿qué va a depender el efecto que tenga? El efecto global va a depender de la concentración de epinefrina circulante: si la concentración es baja, vasodilatador por mayor actividad β y en concentraciones altas va a predominar la vasoconstricción Depende sí de qué tejido se trata, porque hay tejidos, como

en la circulación renal, que sólo tiene receptores α, entonces en la circulación renal el estímulo de la vía simpática es vasoconstrictora, la administración de NE es vasoconstrictora en todo el rango de concentración; la administración de epinefrina es vasoconstrictora en todo en rango Y el estímulo de la médula suprarenal también es vasoconstrictora en todo el rango, ¿por qué? Porque los vasos de este tejido no tienen receptores β, sólo α, de manera que la epinefrina, incluso a cuando tiene concentraciones circulantes bajas va a ser capaz de unirse sólo a los receptores que hay, que son α, y va a inducir vasoconstricción. Entonces, las catecolaminas van a tener efecto que va a ser variable dependiendo de qué catecolamina sea, NE es en general vasoconstrictora, porque tiene en general más afinidad por receptores α; epinefrina va a depender su efecto de la concentración en la cuál llega a un tejido y de qué receptores tenga ese tejido.

Otra hormona vasoactiva, o sea capaz de contraer los vasos, es la angiotensina. Como su nombre lo dice produce tensión en los vasos. Se produce, como uds. ya vieron, a partir del angiotensinógeno, la renina produce la formación de la angiotensina I, y la enzima de conversión la transforma a angiotensina II, y ésta es vasoactiva, contrae la musculatura lisa de las arteriolas. También es vasoconstrictora la vasopresina u hormona antidiurética, que se libera de la hipófisis posterior, que además de ser vasoconstrictora tiene efectos mucho más importantes a nivel de la regulación de la volemia, ya que es capaz de reabsorber agua en el túbulo renal. Otra hormona que es vasoactiva que en vez de ser vasoconstrictora es relajadora de la musculatura lisa, son hormonas peptídicas producidas por las aurículas. Son producidas en distintos lugares, ahora el tejido que más produce estas hormonas es la aurícula y el ventrículo, también son producidas por el cerebro pero en cantidades mucho menores. ¿Cuál es el rol de las atriopeptinas? Tienen otro nombre también, se llaman péptidos natriuréticos auriculares o ANP, hay por lo menos 4 tipos de péptidos ANP, ¿P?NP y CNP, y el cuarto que es la ¿ ¿.? ?. ¿cuál es el rol de estos desde el punto de vista del tono arteriolar? Las atriopeptinas son relajadoras del músculo liso, y lo hacen al aumentar la concentración de GMPc en músculo liso. La atriopeptina, el ANP, se une a su receptor (...) y a través de la perdida de sodio regula la volemia. Otras moléculas capaces de cambiar el tono arteriolar son los derivados del ácido araquidónico, entre los cuales están las prostaglandinas y los tromboxanos, éstos pueden tener efecto vasoconstrictor como el tromboxano, o efecto vasodilatador como las protaglandinas, las prostaciclinas. Las prostaglandinas si bien es cierto pueden tener efectos generales, en general son producidas localmente en repuesta a alguno de estos agentes que vimos más arriba. Y finalmente, les voy a hablar las cininas, que son producidas a partir del cininógeno, eso ya lo debieran saber, y son producidas a través de 2 enzimas que son la caliteína tisular o la caliteína plasmática que cortan un tercio más corto o más largo de ¿¿?? La caliteína plasmática produce bradicinina, y la caliteína tisular produce calinina, o sea, ambos son vasodilatadores y son vasodilatadores a través de la unión a receptores β2 y como ya les adelanté lo hacen a través de, ya sea directamente aumentando el AMPc o indirectamente a través de prostaglandinas o de oxido nítrico. Ya, entonces si uds. se fijan hay muchas hormonas que son capaces de controlar el tono arteriolar. Las 4 de más arriba tienen efecto general, las 2 de más abajo, bueno, las cininas pueden tener efecto general, pero en general las protaglandinas y las cinina son más de efecto local.

Entonces volvamos hacia los efectos locales. Entonces el tono arterioar es gobernado por factores generales entre los que predominan el tono simpático como efecto nervioso y efectos hormonales entre los cuales están principalmente las catecolaminas, las angiotensinas y el péptido natriurético auricular o ANP o atriopeptinas, y las cininas. Pero

tenemos factores locales de los cuales ya vimos 2, vimos los factores metabólicos, vimos el control miogénico del tono arteriolar. Nos falta ver los otros factores locales que se producen a través de mediadores locales, ahora, entre los mediadores locales ya vimos 2, vimos las prostaglandinas y las cininas. Ahora parte de los mediadores locales son producidos por el endotelio y lo que vamos a terminar de ver respecto a factores locales es cómo participa el endotelio en la regulación del tono arteriolar. Bueno, les decía que una de las cosas que puede producir el endotelio son prostaglandinas. En general el endotelio produce prostaglandinas vasodilatadoras, la prostaciclina principalmente es la prostaglandina que produce el endotelio, pero el endotelio produce además péptidos que por el contrario son vasoconstrictores que se conocen genéricamente como endotelinas de las cuales hay tres isoformas. Las endotelinas en general son capaces de producir vasoconstricción como les decía, ya sea a través de receptores para endotelinas de tipo A o de tipo B, y lo hacen a través de un receptor acoplado a proteína Gq. Ustedes recuerdan a ¿qué está acoplada la proteína Gq? A una fosfolipasa, que ¿qué es lo que va a producir? Va a producir el desdoblamiento del PIP2 con la generación del IP3, el IP3 va ir a abrir canales sensibles a IP3 del retículo con lo cual va a liberarse calcio y eso va a provocar la contracción del músculo liso. Ahora, si se fijan hay efectos ligados a otras proteínas G que pueden ser opuestos. Fíjense que la unión a un receptor ¿P? (no sé si dijo P o T) puede ser vasodilatador y eso está mediado por la proteína Gi, sería vasodilatador por generación de protaglandinas y oxido nítrico. El óxido nítrico es producido por el endotelio. El endotelio produce óxido nítrico a través de una mutasa óxido nítrico, cuya isoforma del endotelio es la sintetasa endotelial. Esta es una enzima que sintetiza óxido nítrico a partir de L-arginina, y lo hace cuando aumenta la concentración de Ca+2 en la célula endotelial. Ahora, este aumento de Ca+2 en la célula endotelial puede ser mediado o puede corresponder a la activación de receptores en la célula endotelial que a su vez responden a otras sustancias vasoactivas que ya nombrado antes como las endotelinas, por ejemplo, o como angiotensina, o como catecolaminas. Y también este aumento de Ca+2 puede producir que cuando el flujo local aumente, al aumentar el flujo la célula endotelial es deformada por el flujo y eso hace que aumente el Ca+2 dentro de la célula, y esa célula produzca óxido nítrico. Ahora que hace el óxido nítrico: el óxido nítrico es un gas y como gas es capaz de difundir y va a difundir hacia los tejidos vecinos, ahora, ¿cuál es el tejido vecino a un endotelio?, está la pared del músculo, de la pared muscular de la arteriola, y en la célula muscular lisa el óxido nítrico se une a la guanilato ciclasa lo cual produce GMPc, como ya nombré, es capaz de activar una quinasa dependiente de GMPc y eso lleva a la relajación del músculo liso. Ahora, este cuadro es una parte de la regulación, veamos qué parte de la regulación de la presión es: fíjense que aquí lo único que hay es la variable regulada PAM, volemia; muchas variables manipuladas y estas son modificadas por el cambio en cuatro efectores: un cambio en el miocardio específico, un cambio en el miocardio contráctil, un cambio en el músculo liso venoso y un cambio en el músculo liso arteriolar. Ahora, la otra cosa que aparece aquí es que los cambios en estos 4 efectores se producen por acción de vías nerviosas, son eferentes nerviosos simpáticos, parasimpáticos, y por vías eferentes hormonales, pero como les decía para que la presión se regule se necesita un circuito de retroalimentación o retroacción que haga el trabajo. Entonces ésta es nuestra variable regulada (PAM), la cual esta regulada por la actividad de los efectores, el efector modifica variables manipuladas, y las variables manipuladas afectan a la PAM. Ahora la actividad de los efectores depende de la información que les llega a ellos por vía eferente, y esta vía eferente nace de un centro que es el responsable de regular la presión, que se le llama

centro regulador. Ahora, ¿cómo sabe este centro regulador qué presión hay? Necesita ser informado por vía aferente de estos detectores que van a medir la variable regulada que es la PAM, entonces necesitamos un sensor de presión, que tiene que codificar la información y enviarla por vía aferente al centro regulador, el centro regulador va a dar ordenes por vías eferentes a los efectores y estos van a hacer que la presión adquiera los valores que nos interesa tener. Bueno, esta parte la vamos a ver en la clase de grupo. De hecho hay más detectores que informan por vía aferentes a los centros, les voy a adelantar que el centro o los centros que tienen que ver con la presión arterial, como uds. deben saber, están en el tronco del encéfalo, están en la parte baja de la protuberancia y en el bulbo raquídeo. Y de hecho hay dos centros: uno que se llama centro vasomotor, y otro que se llama centro cardioinhibidor, pero los detalles los verán en la clase de grupo. Ese centro que se informa del valor de la variable de la presión por vía aferente, a su vez su actividad es modificada por centros superiores los cuales son capaces de controlar no sólo al centro regulador sino que directamente a los efectores también. Lo que quiero es que se fijen que la regulación de la PAM tiene un circuito corto, relativamente sencillo y rápido a través del cual si la presión sube, va a ser vuelta a los valores normales, pero que por sobre ellos hay muchos sistemas que tienden a hacer que esto ocurra en forma mejor y a largo plazo.

Para terminar, algo que tiene que ver con la volemia y es que dentro del aparato cardiovascular que si uds. se fijan tiene los efectores, pero que como ya veíamos tiene también parte de la vía hormonal, ya que produce él mismo hormonas, también tiene parte que tiene que ver con la regulación de la volemia. Entonces en las aurículas existen receptores que son capaces de sensar el llenado, más bien lo que miden es la tensión que hay en la pared de la aurícula, y existen 2 tipos de receptores en la pared de la aurícula: unos que se llaman receptores de tipo A que descargan potenciales de acción en la vía aferente, si uds. se fijan los potenciales de acción se producen asociados a la contracción de la aurícula, y hay otro receptores que descargan más cuando la aurícula está más llena. Esta es la onda de presión en la aurícula: la onda a, la c y la v, ¿en qué instante se contrae la aurícula? Como su nombre lo dice, la aurícula se contrae durante la onda a de presión de la aurícula, ¿y en qué instante alcanza la aurícula su máximo volumen? El máximo volumen se alcanza en la en la aurícula justo antes que se abra la válvula aurículo-ventricular, ¿en qué punto se abre la válvula aurículo-ventricular? En la cúspide de la onda v. En el momento en que la válvula se abre, la presión en la aurícula cae porque se transfiere sangre desde la aurícula hacia el ventrículo. El momento que precede al máximo de la onda v, a la aurícula le está llegando sangre y ella no puede transferirlo al ventrículo, por lo tanto el volumen dentro de la aurícula va creciendo, y la presión y tensión en la pared aumenta y el receptor de tipo B descarga con frecuencia cada vez mayor a medida que la aurícula se llena. A estos receptores que responden aumentando su frecuencia de descarga asociados al llenado de la aurícula se les conoce como Receptores de Volumen Auricular, y aquí tienen un grafico que les muestra cómo cambia la frecuencia con que ellos descargan en función de la volemia.

Entonces para una volemia normal tienen una frecuencia basal de 1, a medida que la volemia aumenta descarga con una frecuencia creciente y si la volemia disminuye, descarga con una frecuencia cada ve menor. Ahora, esta información llega al bulbo raquídeo y en el bulbo va a, si es que la volemia disminuye, significa que va a descargar con menos frecuencia, eso va a traer como consecuencia una activación del simpático, y la activación del simpático va a ir a nivel del riñón a aumentar la producción de renina. Ahora, la información que llega al bulbo raquídeo también va a subir hacia el hipotálamo y va a aumentar la secreción de hormona antidiurética, ¿qué consecuencia habrá con el cambio de estas 2 variables? Si aumenta la secreción de renina se va a producir más angiotensina II, ¿qué hace la angiotensina II? Por un lado va a ser vasoconstrictora pero por otro lado va a favorecer la secreción de aldosterona, y esta va a retener Na+, si eso lo suma con que se va a producir más ADH, va a retener más Na+, y más agua, entonces si la volemia disminuye, estos receptores van a sensar la regulación de la volemia y mediante este mecanismo van a recuperar la volemia que había diminuido. Como les decía denante ésta es una parte mínima de como se regula la volemia. La volemia tiene muchos otros estímulos diferentes para regularla y eso lo van a ver con detalle en el capitulo de renal.

Si la volemia disminuye mucho, ¿qué le pasa a la presión arterial? Fíjense una cosa, los cambios de volemia gracias a la distensibilidad venosa no provocan inmediatamente cambios en la presión venosa, y es posible que si la volemia disminuye mucho la presión venosa disminuye, baja el retorno, la precarga, el VE, el GC, y la PAM, de manera que es muy importante conservar la volemia, y los cambios de volemia van a afectar indirectamente a la presión arterial.

Uuuuuuuuuffffffffffff........ eso es todo, amigos! Hubo como 2 cosas que no le entendí, pero no creo que sean tan importantes. Traté de hacer hartos monitos, ojalá les sirvan. Por Romi Riquelme