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7/26/2019 t12_tamanomuestral-5134

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Tema 12:

Tamao muestral

Jordi Corts

Jos Antonio Gonzlez, Hctor Rufino, Laura Riba y Erik Cobo

Enero 2014


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Tamao muestral

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Tamao muestral

ndice

Presentacin ......................................................................................................................................... 3

1. Estimacin de un parmetro ............................................................................................................. 4

1.1. Estimacin de una media .......................................................................................................... 4

1.2. Estimacin de una probabilidad ................................................................................................ 6

1.3. Garantas de observar un evento con baja probabilidad ........................................................... 8

2. Comparacin de 2 medias ................................................................................................................ 9

2.1. Datos independientes .............................................................................................................. 10

2.2. Datos apareados ...................................................................................................................... 16

2.3. Anlisis del cambio ................................................................................................................. 18

2.4. Estudios de equivalencia y no-inferioridad ............................................................................ 19

2.5. Precisin de la estimacin del efecto ...................................................................................... 22

2.6. Tamao desigual en ambos grupos * ...................................................................................... 23

3. Comparacin de probabilidades ..................................................................................................... 26

4. Comparacin del tiempo hasta un evento ...................................................................................... 27

4.1. Participantes reclutados en un mismo instante ....................................................................... 27

4.2. Participantes reclutados a lo largo del tiempo ........................................................................ 30

5. Consejos prcticos.......................................................................................................................... 32

Soluciones a los ejercicios ................................................................................................................. 34

* Indica tema ms avanzado que conviene mirar pero no es crucial para los ejercicios.


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Bioestadstica para no estadsticos

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Presentacin

El tamao importa: sabemos ya calcular la precisin de un estimador en unos datos aleatorios. En

este tema, estudiamos el tamao necesario para una precisin determinada. Y para un estudio

pivote, de decisin, cmo garantizar la potencia deseada.

Por progresividad en la exposicin, la primera parte no aplica a los ensayos clnicos sino a estudios

con un solo grupo.

Contribuciones: Basado en transparencias de Jos Antonio Gonzlez, Jordi Corts prepar una

primera versin que ha sido revisada por Hctor Rufino, Laura Riba y Erik Cobo.


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Tamao muestral

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1.Estimacin de un parmetro

Cuando el objetivo es estimar un parmetro poblacional (p.ej, una media), la (im)precisin puede

definirse como la amplitud (A) de dicho intervalo, la semi-amplitud (e = A/2) del intervalo o elerror estndar del estimador (EE). En este apartado se mostrar cmo obtener el tamao muestral

para la estimacin de una media o de una probabilidad a partir de epor coherencia con la medida de

(im)precisin usada por R.

1.1.Estimacin de una media

Para el clculo del tamao muestral es necesario fijar de antemano unos parmetros que dependen

del tipo de estudio. En el caso de la estimacin de una media, estos parmetros son la desviacin

tpica de la respuesta (), la confianza (1-) y la semi-amplitud (e) del intervalo.

Frmula

El tamao muestral para la estimacin de una mediaes:

= 2 e 2

donde 2 es el cuantil de la distribucin Normal estndar correspondiente( 2 = 1.96en el caso de un IC95%).En esta frmula, la confianza 1- y la semi-amplitud e del intervalo son dos parmetros que escoge

el investigador, si bien es tradicional fijar 1-=0.95=95%. Por contra, la desviacin tpica de lavariable de inters viene dada por el fenmeno en estudio y su valor debe provenir de la literatura

existente o de la experiencia profesional de cada uno. La ambicin del investigador determina el

nivel de confianza y la precisin, pero la desviacin tpica es una premisa que depende del

conocimiento previo.

Nota tcnica: Se vio que la amplitud del intervalo de confianza depende del error tpico del estimador ydel nivel de confianza. La forma de limitar el grado de incertidumbre o amplitud de este intervalo sin

disminuir el nivel de confianza 1-es disminuir el error tpico de la estimacin del parmetro a travs de

modificar el tamao muestral. En el caso de la estimacin de la media poblacional o esperanza

matemtica, el intervalo de confianza, asumiendo conocida, es:

1(

) =

/2

Por tanto, para una semi-amplitud del intervalo de confianza que valga e, se tiene:


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5

= . . 2

= + 2 2

2=

2 2 2

=

=

2

Aislando la nen esta expresin se obtiene la frmula anterior.

Ejemplo 1.1: Para estudiar la imagen de los diferentes polticos, se pide a los encuestados

que los evalen en una escala (continua) de 0 a 10 puntos. Si se acepta que la desviacin

tpica de esta variable es de 1.5 puntos, cuntos casos se necesitan para que la semi-

amplitud del intervalo de confianza (e) al 95% de la media poblacional sea de 0.05 puntos?

= 2 2 =1.96 1.50.052 3457.44 3458 Nota tcnica: En los clculos de tamao muestral el nmero obtenido siempre se redondea al alza paraalcanzar el objetivo especificado.

Ejercicio 1.1

Dado que 3458 casos son demasiados, se rebaja la ambicin de conocimiento

desde una semi-amplitud de 0.05 puntos hasta 0.25 puntos. Cul es ahora eltamao necesario?

En R, existen diversos paquetes para el clculo del tamao muestral. El paquete samplingbook

contiene funciones aplicables a la estimacin de un parmetro; por ejemplo la funcin

sample.size.mean realiza el clculo para la estimacin de una media. [Recuerde que lo primero es

realizar la instalacin y la carga del paquete].

Ejemplo de R

# I nst al aci n y car ga de sampl i ngbook> i nst al l . packages( ' sampl i ngbook' )> l i br ary( sampl i ngbook)

# Apl i caci n al Ej empl o 1. 1. ( e es l a semi - ampl i t ud, S es# la sigma () y level es la confianza)> sampl e. si ze. mean( e=0. 05, S=1. 5, l evel = 0. 95)Sampl e si ze needed: 3458


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Tamao muestral

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Ejercicio 1.2

En un estudio se pretende estimar la PAS de un grupo de pacientes con una

determinada patologa. Se asume una = 10 mmHg. Si se desea amplitud (A) de

5 mmHg para el intervalo de confianza del 95%, Cul es el tamao necesario?

Haga los clculos con R.

Ejercicio 1.3

Despus de realizar el estudio del ejercicio anterior con el nmero de pacientes

calculado, resulta que el IC95%es ms ancho que los 5 mmHg pretendidos en el

diseo del estudio. Qu ha ocurrido?

1.2.Estimacin de una probabilidad

En el caso de una respuesta dicotmica, nicamente se deben especificar 2 parmetros: la confianza

y la semi-amplitud del intervalo.

Frmula

El tamao muestral para la estimacin de una probabilidades:

= 22 e

2En el caso particular de un IC95%, la frmula ser n 1/e

2(ya que 1.96 2)

Nota: La amplitud del intervalo debe expresarse en tanto por uno (no en porcentaje).

Nota tcnica: El intervalo de confianza, en la situacin de mxima incertidumbre, es:

95%() = /2 0.5 0.5 Por tanto, la amplitud del intervalo A vale:

= 2 /2 0.5 0.5 Aislando la n se llega a la frmula descrita.


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Ejemplo 1.2: Para conocer el porcentaje de votos de un partido poltico, con una semi-

amplitud total del intervalo de confianza al 95% igual a 0.5% (Amplitud del 1%) Cuntos

casos se necesitan?

=/222 = 1.962 0.0052 38416

Ejercicio 1.4

Decididamente 38416 son demasiados casos, por lo que una vez ms se rebaja la

ambicin de conocimiento desde una semi-amplitud de 0.5 puntos (0.5%=0.005)

hasta 2.5 puntos (2.5%=0.025). Calcule el nuevo tamao muestral.

En R, la instruccin sample.size.prop del paquete samplingbook realiza el clculo del tamao

necesario para el intervalo de confianza de una probabilidad. [Instlese y crguese el paquete si no

se hizo previamente]

Ejemplo de R

# Apl i caci n al Ej empl o 1. 2 ( e es l a semi - ampl i t ud del I C y# l evel es l a conf i anza)> sampl e. si ze. pr op( e=0. 005, l evel = 0. 95)Sampl e si ze needed: 38415

Nota:El clculo a mano mediante la frmula da un resultado de 38416 casos, mientras que el resultadocon la funcin de R es de 38415 casos. El motivo es el redondeo del valor de /2que realizamos cuandoresolvemos el clculo a mano. Usamos 1.96 mientras que R usa el valor exacto (1.959964). Siempre que

sea posible es recomendable usar el software.

Ejercicio 1.5Se desea conocer la prevalencia de diabetes en la poblacin mayor de 18 aos con

una incertidumbre del 2% (e = 0.02) y una confianza del 90%. Cul es el tamao

necesario? Haga los clculos con R.

Nota: Por simplicidad, es habitual considerar infinita a la poblacin objetivo, ya que hacerlo as garantizalos riesgos estadsticos que en realidad seran ligeramente menores: p.e., lacorreccinnecesaria para

una muestra muy grande de 10000 casos, de una poblacin pequea de 100000 indica que la amplitud real

del IC se reducira en menos de 0.05.
http://courses.wcupa.edu/rbove/Berenson/10th%20ed%20CD-ROM%20topics/section7_3.pdfhttp://courses.wcupa.edu/rbove/Berenson/10th%20ed%20CD-ROM%20topics/section7_3.pdfhttp://courses.wcupa.edu/rbove/Berenson/10th%20ed%20CD-ROM%20topics/section7_3.pdfhttp://courses.wcupa.edu/rbove/Berenson/10th%20ed%20CD-ROM%20topics/section7_3.pdf


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1.3.Garantas de observar un evento con baja probabilidad

Un objetivo secundario de un ensayo clnico es tener una probabilidad razonable de observar

eventos no deseados.

Lectura: No, mejor, escucha:la vida te da sorpresas, sorpresas te da la vida,oLife is what happens toyou while you're busy making other plans.

El reto es que los efectos no deseados se pueden manifestar en infinidad de formas. Adems,

algunos de estos efectos, posiblemente los ms graves, pueden presentarse con muy baja frecuencia,

por lo que necesitaran tamaos muestrales inmensos para tener una probabilidad razonable de

observarlos.

Podemos recurrir a las distribuciones de probabilidad estudiadas en el captulo 5 para estudiar, para

una muestra de n casos, la probabilidad de observar eventos raros.

Ejemplo 1.3: Si suponemos que cierta reaccin adversa grave se presenta en 1 de cada 200

pacientes, la probabilidad de observar por lo menos un caso en una muestra de 100

pacientes vale 8.98% [con R, pbinom (q=1, size=100, prob=1/200,

lower.tail = FALSE)].

Ejemplo 1.4: Si deseamos tener una probabilidad del 90% de observar por lo menos un caso

con un evento no deseado que tenga una frecuencia tan baja como 1 cada mil, necesitamos

observar 2303 casos. El clculo de este valor no es directo y requiere de un tanteo usando la

distribucin de Poisson. ~( )[n es el nmero de pacientes necesarios y es la tasa de aparicin del evento (=1/1000)]

Lo que se desea es que ( 1) 0.9. Con R, se observa que la primera n que cumpleeste propsito es 2303:

> n = 2303> ppoi s( q=0, l ambda=n*1/ 1000, l ower . t ai l = FALSE)[ 1] 0. 9000415

Ntese que se especifica q=0 (y no q=1) porqu en el clculo de colas superiores se calcula

la P(X > q), que es equivalente a la P(X q+1). Pruebe con n'sms bajas para verificar que

no se llega a la probabilidad deseada.
http://www.youtube.com/watch?v=0PqX3L5Am_8http://www.youtube.com/watch?v=0PqX3L5Am_8http://www.youtube.com/watch?v=0PqX3L5Am_8http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=ZW92RlMkt48http://www.youtube.com/watch?v=0PqX3L5Am_8


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Aunque el estudio de estos efectos se beneficia del anlisis globalizador de los diferentes ensayos

disponibles, en la prctica conviene una buena recogida de informacin observacional una vez

autorizada la intervencin.

Lectura: La ICH-E1A da recomendaciones sobre el nmero de casos necesarios para estudiar laseguridad de tratamientos crnicos. Pretende detectar aquellos fenmenos cuya incidencia supera el 1% a

los 3 meses, pero no pretende caracterizar acontecimientos adversos por debajo del 1 por mil. Sugiere

entre 300 y 600 casos seguidos y tratados durante seis meses y 100 casos durante un ao. Tambin alerta

sobre el necesario rigor cientfico de la comparacin con los no tratados.

Ejercicio 1.6

Un fenmeno tiene una incidencia de un 1% a los 3 meses. Calcule la

probabilidad de observar al menos un evento en los siguientes casos usando la

distribucin de Poisson:

a) Con 300 casos seguidos durante 3 meses

b) Con 600 casos seguidos durante 3 meses

c) Con 300 casos seguidos durante 6 meses

d) Con 600 casos seguidos durante 6 meses

e) Con 100 casos seguidos durante 1 ao

Haga los clculos usando la funcinppoiscon R.

2.Comparacin de 2 medias

En respuesta continua, el anlisis ms comn consiste en la comparacin de la media entre dos

grupos de tratamiento.

Un Ensayo Clnico Aleatorizado (ECA) pivote implica una decisin posterior. El entorno de

decisin de Neyman-Pearson permite limitar ambos riesgos de error.

Ejemplo 2.1: Una agencia de regulacin que autoriza productos sanitarios desea un

mecanismo de decisin que le garantice que: 1) slo un 2.5% de las intervenciones no

eficaces alcanzan el mercado; pero 2) que s lo hagan un 90% de las que tienen cierto efecto

positivo (al que llamarn Delta: ).
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E1/Step4/E1_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E1/Step4/E1_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E1/Step4/E1_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E1/Step4/E1_Guideline.pdf


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2.1.Datos independientes

La metodologa de decisin de Neyman-Pearson permite considerar simultneamente los riesgos ,

y la magnitud que se desea establecer.

En la comparacin de dos medias, se est interesado en tomar una decisin entre dos valores

concretos, por ejemplo 0 y , que se sitan en las hiptesis nula y alternativa:

0: = 01: =Ejemplo 2.2: Puede imaginarse, por ejemplo, que cierto tratamiento A tenga inters

sanitario y comercial si, respecto a la versin clsica B, representa aquella diferencia que

hace rentable el desarrollo y la sustitucin de B por A. Como es habitual en la prueba dediferencias, el valor de la hiptesis nula indica la absoluta igualdad entre ambos.

Supngase que se conoce el grado de dispersin () existente entre los resultados en varios

pacientes sometidos al mismo tratamiento. Supngase tambin que se ha decidido que los riesgos de

adoptar decisiones errneas sean exactamente (bilateral) y (unilateral). Para determinar el

nmero n de pacientes necesario en cada grupo, por simplicidad, se considera la situacin (de

mxima eficiencia) en la que se dispone de exactamente el mismo nmero de casos en ambos

grupos: nA = nB = n.

Frmula

El tamao muestral en cada grupo para la comparacin de 2 mediases:

= 2 2 ( 2 + )22 Nota tcnica: en esta situacin, dado que la varianza de la diferencia de las medias en muestrasindependientes (asumiendo iguales las ny las bajo cada tratamiento) es:

(1 2) = 21 + 22 = 22 Si la distribucin deyes Normal o el nmero de casos es razonablemente grande, la distribucin de esta

diferencia de medias ser Normal con esta varianza y centrada en 0, bajo H0, o en , bajo H1.

En laFigura 2.1puede verse que la distancia entre los centros de ambas distribuciones es:

= Z

/

2

2

n

+ Z

2

n


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Si ahora, se especifican los riesgos (probabilidad de actuar acorde a H1: siendo cierta H0:0) y

(probabilidad de actuar acorde a H0:0 siendo cierta H1:) que se est dispuesto a tolerar, ya se puede

conocer el tamao muestral n en cada muestra:

n =2

2 (Z/2 + Z)22

Figura 2.1 El tamao muestral n requerido es aquel que permite que el solapamiento de las distribuciones del

estadstico bajo H0y bajo H1proporcione los valores y especificados. Ntese que, si naumenta, las distribuciones se

hacen ms puntiagudas, disminuye el solapamiento y, por tanto, los riesgos y . La lnea continua vertical marca el

valor a partir del cual se tomar una u otra decisin.

Recuerde

El clculo del tamao muestral depende de:

- los riesgos y que est dispuesto a aceptar: cuanto menores, mayor tamao.

- la dispersin del fenmeno estudiado: cuanto mayor, mayor tamao.

- la magnitud de la diferencia que se desea demostrar: cuanto menor, mayor

tamao.

Ejercicio 2.1

Qu significa ? La diferencia ideal que se quiere demostrar? La diferencia

real que se cree que se puede demostrar?

Ejercicio 2.2

En un ensayo clnico de cuyo xito depende la autorizacin comercial de un

frmaco, qu consecuencias se derivan de los riesgos y de cometer errores de

1 y 2 especie? Qu implicaciones tienen para el usuario y el patrocinador?


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Nota tcnica: Tradicionalmente se define un riesgo bilateral, pero la decisin de autorizar laintervencin slo se toma en el lado superior, por lo que, por coherencia, algunos metodlogos definen un

=0.025 unilateral en lugar de un =0.05 bilateral.Mireeste nmerode J. Biopharm. Stat.donde se lededican varios artculos a este asunto (p. 133-170).

Recuerde

La potencia de un estudio para establecer una alternativa de inters es el

complementario del riesgo .

La potencia es la probabilidad de hallar diferencias entre dos tratamientos que

realmente son diferentes.

Ejemplo 2.3: un riesgo = 0.20 implica una potencia de 0.8 = 80%.

Ejemplo 2.4: Qu tamao muestral sera necesario para detectar una diferencia en la altura

media de hombres y mujeres de 10 cm? Sea =8 cm y los riesgos habituales ( = 0.05 ;

=0.20).

= 2 82 (1.96 + 0.84)2102 = 10.04

Se necesitan 11 casos por grupo (aunque con 10, prcticamente se alcanzara el objetivo).

Note que tambin se puede hacer la pregunta a la inversa, es decir, preguntar por la diferencia que

se podra detectar dado un determinado tamao muestral.

Ejemplo 2.4 (cont.): Qu diferencia en la altura media de hombres y mujeres puede

detectar suponiendo que puede reclutar 40 pacientes en total?

Aislando de la frmula anterior se obtiene: = 2 2 ( 2 + )22 =2 2 2 + 2

Por lo tanto, suponiendo que puede reclutar 20 pacientes por grupo (40 en total):

=2 82 (1.96 + 0.84)220

= 7.084

Con 20 pacientes por grupo se puede detectar una diferencia de 7.084 cm en la altura media

de hombres y mujeres.
http://www.tandfonline.com/toc/lbps20/1/1#.UjHWlz89XTohttp://www.tandfonline.com/toc/lbps20/1/1#.UjHWlz89XTohttp://www.tandfonline.com/toc/lbps20/1/1#.UjHWlz89XTohttp://www.tandfonline.com/toc/lbps20/1/1#.UjHWlz89XTo


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Nota: El valor exacto de =0.8es 0.8416212, por lo que al usar el valor redondeado tanto de comode 2 los resultados obtenidos pueden variar un poco de los clculos exactos. Por ejemplo, el valor de usando todos los decimales es 7.088.

Se puede definir la diferencia tipificada o estandarizada Scomo la razn entre la diferencia que se

quiere detectar y la desviacin tpica (diferencia esperada entre dos observaciones):

= As, esta diferencia tipificada representa el efecto relativo a la dispersin natural de los casos.

Ejemplo 2.5: Si se deseara aumentar la altura en 4 centmetros y la desviacin tpica se ha

dicho que son 8 cm, el efecto tipificado sera del 50%.

Para un clculo orientativo preliminar, se puede usar el grfico de Douglas Altman (Figura 2.2),

donde N representa el tamao total considerando ambos grupos (N = 2n). Una la diferencia

estandarizada y la potencia deseadas de los ejes verticales izquierdo y derecho con una lnea. El

punto de corte de dicha lnea con la lnea de =0.05 (o =0.01), le indicar el tamao requerido.

Figura 2.2Nomograma para el clculo del tamao muestral y potencia (Altman, 1982)


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Tamao muestral

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Ejercicio 2.3

Cuntos casos se necesitan si =5u, =8u, =0.05bilateral y =0.20 ? Haga

el clculo con la frmula y usando el nomograma.

Ejercicio 2.4

Calcule el tamao necesario para un caso real propio.

El paquete TrialSizede R contiene funciones de clculo del tamao muestral en ensayos clnicos.

Para la comparacin de dos medias independientes se usa la instruccin TwoSampleMean.Equality

Ejemplo de R

# I nst al aci n y car ga de Tr i al Si ze> i nstal l . packages( ' Tr i al Si ze' )> l i brary( Tr i al Si ze)

# Apl i caci n al Ej empl o 2. 4 ( k es el coci ent e ent r e l os# t amaos de ambos gr upos. k=1 i mpl i ca grupos i gual es)> n n[ 1] 10. 04657

Ejercicio 2.5

Sea =10u, =0.05bilateral y = 5u. Calcule los casos necesarios por grupo

para potencias de 10%, 20%....90%. Dibuje un grfico con R en el que se

relacione la potencia con el tamao muestral.

Recuerde

Mayor tamao muestral implica mayor potencia.

La instruccinpower.t.testrealiza el proceso inverso, dada una n, calcula la potencia en el caso de

una comparacin de medias. [De hecho, puede calcular cualquier parmetro especificando el resto.

Vase la ayuda con ?power.t.test]

Ejemplo de R

# Potenci a con n=15, =15, =15 y =0.05> power . t . t est ( n=15, del t a=15, sd=15, si g. l evel =0. 05)Two- sampl e t t est power cal cul at i on


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n = 15del t a = 15

sd = 15si g. l evel = 0. 05

power = 0.752921al t er nat i ve = t wo. si dedNOTE: n i s number i n *each* group

Nota: Esta funcin retorna una lista con varios objetos. Aada $powal final de la instruccin para obtenernicamente la potencia.

Ejercicio 2.6

Sea = 10u, = 0.05bilateral y N = 100. Dibuje con R un grfico en el que se

relacione la potencia con el efecto tipificado para = 1, 2,9.

Recuerde

Mayor efecto en estudio implica mayor potencia.

Ejercicio 2.7

Suponga que los investigadores han sido algo conservadores y han especificado

un tamao del efecto algo menor que el real. Discuta cmo afecta este hecho ala potencia del estudio.

Recuerde

Si el efecto real fuera mayor que el empleado en la frmula, la potencia real

sera mayor.

Ejercicio 2.8Sea =10u, =0.05bilateral y =0.80. Halle los casos que necesita para desde

1 hasta 9. Dibuje un grfico con R en el que se relacione los casos necesarios con

el efecto tipificado.

Recuerde

Mayor efecto en estudio implica menor tamao muestral.


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Tamao muestral

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2.2.Datos apareados

Los diseos con datos apareados consideran diferentes fuentes de variacin. Recuerde que, como

cada unidad proporciona informacin sobre la diferencia del efecto de ambos tratamientos en

comparacin, se defina una nueva variable (D), diferencia entre la respuesta observada en ambas

alternativas:

= Qu tiene que ver la varianza de esta nueva variable, 2, con la varianza 2que se utiliza en losdatos independientes? Un sencillo modelo descompone 2 (la varianza total) en dos componentes:entre-individuos 2o verdaderas diferencias entre los casos e intra-individuos 2o discordanciasentre dos medidas del mismo individuo:

2 =2 + 2En datos apareados, se puede utilizar la misma frmula que en los datos independientes pero

teniendo en cuenta que el error se refiere a la variabilidad intra-sujeto 2y la n resultante de lafrmula es laNtotal, ya que cada observacin aporta los dos valores.

Frmula

El nmero de observaciones necesarias para la comparacin de 2 mediasapareadases:

= 2 2 ( 2 + )22 Recuerde

Misma frmula pero: la varianza ahora es intra-sujetos y la N resultante es la

total.

Nota: veremos que, si una tercera variable define el apareamiento (por ejemplo, el orden o lugar deadministracin), conviene dividir la N total en 2 subgrupos, uno para cada orden de la tercera variable

(por ejemplo, administrar en orden AB y BA, o administrar alternado los lugares).

Ejercicio 2.9

Cuntos casos totales se necesitan en un diseo paralelo y en uno apareado si

= 5u, E2=(9u)2, I

2=(4u)2, =0.05bilateral y=0.20? Haga los clculos con

las frmulas.


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Ejercicio 2.10

Cuntos casos totales se necesitan en un diseo paralelo y en uno apareado si

= 5u, E2

=50 u

2

, I2

= 50 u

2

, =0.05bilateral y=0.20? Haga los clculos en R.

Ejercicio 2.11

Invente valores de I2 y E

2 para una variable que le sea familiar.

En ocasiones, se dispone de la varianza total 2 y de la correlacin entre ambas observaciones enlos datos apareados. Se obtiene la varianza intra-sujetos mediante:

Frmula 2 =2 (1 )Ejemplo 2.6. Se quiere comprobar la eficacia de un nuevo frmaco sobre la presin arterial

sistlica (PAS) frente el tratamiento habitual. Se realiza un diseo apareado. La correlacin

esperada entre la presin inicial y final es 0.8 y la varianza total es 34()2.Se obtiene la siguiente varianza intra-sujetos:

2 = 3 4 (1 0.8) = 6.8 ()2Ejercicio 2.12

Calcule la varianza intra-sujetos de un diseo apareado que presenta una varianza

total de 122. Haga los clculos para los siguientes valores de : 0.2 , 0.5 y 0.8.Qu efecto tiene una mayor correlacin entre ambas observaciones sobre la

varianza intra-sujetos?

Como la varianza intra-sujetos ser menor cuanto mayor sea la correlacin o similitud entre ambas

respuestas, el beneficio de este diseo es mayor cuanto ms apareadosestn los datos.

Otras veces se dispone de la variancia de la variable diferencia 2entre ambas medidas. Se obtienela varianza intra-sujetos mediante:

Frmula

2 =2/2


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Tamao muestral

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Ejemplo 2.7. En un estudio con datos apareados en el que la varianza de la variable

diferencia es 162, la varianza intra-sujetos es de 82.Ejercicio 2.13

Cal es la varianza intra-casos en un diseo apareado en el que se conoce que la

desviacin tpica de la variable diferencia es 12u?

2.3.Anlisis del cambio

Una combinacin de las dos situaciones anteriores estudia el efecto comparando (entre los grupos

de tratamiento) el cambio en una variable desde el momento basal hasta el final del seguimiento. En

este caso, dentro de cada grupo, disponemos de datos apareados (medidas basal y final) que despus

se compararan entre grupos como datos independientes.

En un ensayo aleatorizado, como las basales vienen de la misma poblacin, comparar el cambio

estima el mismo efecto que comparar las respuestas finales: ambos son insesgados. El objetivo de

usar el cambio como variable principal es disminuir la varianza de la respuesta, y en consecuencia,

aumentar la potencia del estudio. El anlisis del "cambio" es ms eficiente si la correlacin entre la

variable basal y final es mayor que 0.5.

Frmula

La varianza de la nueva variable cambio (2) ser:2 = 2 (1 ) 2Nota: se debe asumir que ni el paso del tiempo ni el tratamiento afectan a la dispersin, es decir,homoscedasticidad o misma variabilidad entre tratamientos y entre tiempos.

Nota: En este caso, tambin se deber echar mano de la literatura para encontrar estimaciones de la

correlacin basal-final.

Nota: Fjese que para valores de correlacin () inferiores a 0.5, la varianza del cambio resulta superior ala de la respuesta final y por tanto, no aporta ventajas.

Frmula

El tamaonecesario en la comparacin de 2 medias del cambioes:

= 2 2 ( 2 + )2

2


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19

Ejemplo 2.8: Se desea comparar dos tratamientos para eliminar la placa dental. Se planea

un estudio a 6 meses donde se estudiar el cambio en la presencia de dicha placa a travs de

un ndice estndar de medida. La correlacin esperada entre la cantidad de placa inicial y

final es 0.75 y la desviacin tpica de la respuesta final es 0.2. Si se pretende detectar una

diferencia de 0.1 con una potencia del 80% y un riesgo =0.05bilateral, cul es el tamao

muestral necesario?

2 = 2 (1 0.75) 0.22 = 0.02 = 2 0.02 (1.96 + 0.84)2

0.12 = 31.36 32 pacientes por grupoEjercicio 2.14

Compruebe que este nmero hubiese sido exactamente el doble en caso de usar el

ndice a los 6 meses como respuesta y explique las razones.

Nota tcnica: Un anlisis basado en el modelado estadstico (ANCOVA) es sistemticamente mseficiente que el anlisis de la variable final o el anlisis del cambio. Se estudia en el curso

observacionales.

2.4.Estudios de equivalencia y no-inferioridad

Se ha visto que demostrar equivalencia requiere poder afirmar que 1 < 1-2 < 2 , o bien, si

hacemos ambos lmites simtricos, que |1-2| < . El contraste de hiptesis para establecer

equivalencia es pues:

0: =1: = 0Ejercicio 2.15

En los estudios de diferencias, representaba cierta diferencia de inters, con

relevancia clnica. Qu significa en los estudios de equivalencia y no-

inferioridad?

Recuerde

representael efecto relevante en estudios de diferencias y el efecto irrelevante

en los de equivalencia y no inferioridad.


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Tamao muestral

20

El margen de irrelevancia debe ser menor que el de relevancia.

Ejemplo 2.9: Si un hipotensor A comparado con placebo ha demostrado bajar la PA,

pongamos, 15mmHg, y deseamos demostrar que nuestro hipotensor B es equivalente a A,

parece sensato proponer que sea la mitad o la tercera parte de 15mmHg. EMEA, la

agencia europea de regulacin, ofrececonsideracionesms detalladas.

Nota: Podemos distinguir y al verlos consecutivamente. Muchas referencias monogrficas sobreestudios de equivalencia o el mismo R utilizan para ambos conceptos lo que facilita el uso de la misma

frmula, pero dificulta entender la principal razn de un mayor tamao muestral. Una vez ms, el clculo

se hace igual que antes con las salvedades siguientes:

- El efecto del planteamiento clsico, que hace relevante una diferencia, se sustituye por el efecto ,

que la hace irrelevante. Como


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21

Ejercicio 2.17

En estos estudios, qu riesgo(s) y/o pueden perjudicar al usuario y al

patrocinador?

Recuerde

La potencia en estudios de equivalencia (o no-inferioridad) es la probabilidad de

establecer que dos tratamientos son equivalentes (o uno no-inferior a otro) cuando

realmente es as.

Ahora bien, se puede desear establecer equivalencia a pesar de que se crea que los dos tratamientos

no son absolutamente idnticos: aunque tengan diferencias muy pequeas entre ellos, menores que

la irrelevancia , podran ser alternativas teraputicas.

Lectura: when the power of a non-inferiority trial is assessed at a zero difference, then the sample sizeneeded to achieve that power will be underestimated if the effect of the investigational product is less than

that of the active control (ICH E9,point 3.5).

Recuerde

Es conveniente disponer de cierto margen de seguridad, por si los productos no

fueran absolutamente idnticos.

Para ello, en las frmulas habituales se pone, en lugar del lmite de no-equivalencia , la diferencia

entre este lmite de no-equivalencia y el margen de seguridad MS que se desea cubrir: = - MS

donde es el valor a poner en la frmula:

=

22 + 2

2

=

22 + /22

2

Ejemplo 2.11 (continuacin del Ejemplo 2.10) Ahora bien, se sospecha que este nuevo

hipotensor ms seguro y barato puede no ser absolutamente idntico al clsico y se desea

seguir teniendo la misma probabilidad de demostrar su eficacia incluso en el caso de que el

clsico le superara en 1 mmHg. En resumen, cuntos casos se necesitan si =5 mmHg,

MS= 1mmHg, =15 mmHg, =0.05 unilateral, =0.2 (es decir, potencia del 80%)?

= - MS = 5 1 = 4

2 1 52(1.645 + 0.84)242 = 173.68 174
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdfhttp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdf


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Tamao muestral

22

Ejercicio 2.18

Cuntos casos se necesitan si aumentamos el margen hasta 2 mmHg [MS=2

mmHg, =5 mmHg, =15 mmHg, =0.05 unilateral, =0.2?

En R, las funciones TwoSampleMean.Equivalence y TwoSampleMean.NIS realizan el clculo del

tamao muestral en comparacin de medias en estudios de equivalencia y de no-inferioridad

respectivamente.

Ejemplo de R

# Apl i caci n al Ej empl o 2. 11 ( k=1 i mpl i ca gr upos i gual es, del t a se

r ef i er e a )> n n[ 1] 141. 2798

Ejercicio 2.19

Para probar la no-inferioridad de un nuevo frmaco (B) para la degeneracin

macular asociada a la edad, que es menos costoso que el de referencia (A), se

decide disear un ensayo con variable respuesta el cambio (antes/despus del

tratamiento) en el nmero de letras que el paciente es capaz de identificar a una

cierta distancia. Calcule con R el tamao de la muestra por grupo con los

parmetros siguientes:

MS=0 letras, =5 letras, =15 letras, =0.004 unilateral, =0.1.

2.5.Precisin de la estimacin del efecto

Hemos visto el clculo del tamao muestral que se usa habitualmente, basado en el enfoque de

decisin de Neyman y Pearson para escoger entre dos alternativas. Sin embargo, el objetivo de un

estudio podra ser estimar el efecto de una intervencin con una determinada precisin. Estos

estudios son anlogos a los de estimacin de un parmetro poblacional, pero en este caso, este

parmetro es el efecto de una intervencin concreta definido como la diferencia entre las

respuestas en los 2 grupos. Ahora ya no es necesario especificar la potencia sino la semi-amplitud

(e) del intervalo requerida.


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23

Frmula

El tamao muestral necesario para una comparacin de medias para una

precisin determinada del efectode la intervencin es:

= 2 2 /222 Ejemplo 2.12. Se est diseando un ensayo clnico para probar la eficacia de un nuevo

frmaco antidiabtico (B) respecto a uno de referencia (A). Se supone que la desviacin

estndar de la respuesta es 14 mg/dl. Se desea conocer el efecto con una confianza del 95%

y un error (e) de 3 mg/dl

= 2 1 42 1.96232 = 167.32 168 Ejercicio 2.20

Se desea comparar dos tratamientos para reducir el nivel de colesterol en sangre.

Se estima una variabilidad en la respuesta de 8 mg/l. Se desea obtener un IC con

un 99% de confianza y una amplitud no mayor de 5 mg/l (e=2.5). Cuntos casos

son necesarios?

2.6.Tamao desigual en ambos grupos *

Razones ticas, logsticas o econmicas pueden aconsejar asignar a los pacientes en lugar del

equilibrio habitual 1 a 1, con razones 2 a 1, 3 a 1, etc.

Ya se ha comentado que, en general, la situacin de mxima eficiencia es aquella en que ambos

grupos estn balanceados. El hecho de que no lo estn comporta una prdida de potencia. Por

ejemplo, la potencia para el caso particular de un efecto = es: = 1 = /2donde es lafuncin de distribucin normal estndar (En R,pnorm).

Ejemplo 2.13. En un estudio de comparacin de medias con =0.05 y = , el tamao

global es N=40. La potencia resultante dependiendo del equilibrio entre los grupos ser:

= 20 = 20 =20 2040 1.96 =(1.20) = 0.89


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Tamao muestral

24

= 15 = 25 =15 2540 1.96 =(1.10) = 0.86

= 10 = 30 =10 3040 1.96 =(0.78) = 0.78Con un tamao global de N=40, pasar de tener grupos balanceados a tener un desequilibrio

de 3 a 1 supone una prdida de potencia del 11%.

Recuerde

La potencia mxima en una comparacin de medias se obtiene con los grupos

balanceados.

Recuerde

La potencia de un estudio se define a priori.

En captulos posteriores, se ver cmo controlar el equilibrio entre los grupos en un ensayo a travs

de asignacin por bloques.

Las notas siguientes explican dos razones para desequilibrar los grupos: diferentes costes de las

intervenciones y diferentes dispersiones de la variable respuesta (heteroscedasticidad) entre grupos.

Nota: El coste de los tratamientos no siempre es comparable en un ensayo. Si el objetivo no es maximizarla eficiencia sino minimizar los costes, entonces se introducir un desequilibrio entre los grupos que

cumpla con este objetivo.

Frmula

El cociente entre los tamaos entre grupos segn los costes de ambos

tratamientos (cAy cB) es:

=

Ejemplo 2.14. En un estudio donde el tratamiento nuevo (B) es 4 veces ms costoso que el

convencional (A), el ratio de asignacin debe ser de 2:1.

= =4 = 2


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25

Ejercicio 2.21

El tratamiento B es 2 veces ms costoso que el tratamiento A. Si se han asignado

20 pacientes al tratamiento B, Cuntos pacientes deben asignarse al tratamientoA si se consideran los costes?Qu perdida de potencia supone este desequilibrio

si =0.05?

Nota: La variabilidad que presentan ambos tratamientos puede diferir. En este caso, es convenienteobtener ms casos de aquel tratamiento que presente mayor variabilidad para lograr la mxima eficiencia.

Frmula

El cociente entre los tamaos entre gruposconsiderando las desviaciones de la

respuesta en ambos tratamientos (Ay B) es: = Ejemplo 2.15. En un estudio donde el tratamiento nuevo (B) presenta la mitad de

variabilidad que el convencional (A), el ratio de asignacin debe ser 1:2.

= =1

2

Nota: Ntese que no se han detallado las frmulas tericas para llevar a cabo los clculos condesequilibrios. Sin embargo el parmetro k que contienen las funciones del paquete TrialSize permite

hacer los clculos considerando este aspecto.

Ejemplo 2.16 (cont). Se quieredetectar una diferencia de 10 unidades entre el tratamiento

nuevo (B) y el convencional (A), siendo =8 y los riesgos habituales ( = 0.05 ; =0.20). Si

se quiere que el ratio de asignacin sea 1:2, el tamao muestral es:

> n = TwoSampl eMean. Equal i t y( al pha=0. 05, bet a=0. 20, si gma=8,margi n=10, k=1/ 2)> n[ 1] 7. 534925

Por lo que en el grupo de control habra 8 pacientes y en el grupo del nuevo tratamiento

habra 16 pacientes.

En cambio, si se quisiera que el ratio de asignacin fuera 2:1, el tamao muestral sera:


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Tamao muestral

26

> n = TwoSampl eMean. Equal i t y( al pha=0. 05, bet a=0. 20, si gma=8,mar gi n=10, k=2)> n[ 1] 15. 06985

En el grupo de control se reclutaran 16 pacientes y en el del nuevo tratamiento 8 pacientes.

Note que la n que proporciona la funcin de R siempre es el tamao muestral del grupo de

control.

3.Comparacin de probabilidades

La teora que subyace detrs del clculo en una comparacin de probabilidades es anloga a la de

comparacin de medias ya que la distribucin del estadstico sigue, como ya vimos, una

distribucin Normal. Sin embargo, la frmula es un poco ms compleja. Sea el contraste:

0: =1: = pA = pFrmula

El tamao muestral en cada grupo para la comparacin de 2 probabilidadeses:

= 2 2(1

)+

(1

)+

(1

) 2 = +

2

Ejemplo 3.1: El porcentaje de pacientes que tras sufrir un ictus isqumico se encuentran en

un estado de gravedad leve (mRS 1) al cabo de 3 meses es un 20% con el tratamiento

convencional (A). Se desea probar un nuevo frmaco (B) en un ECA que incremente esta

proporcin hasta el 30%. Con un riesgo alfa del 5% y una potencia del 80%, cul es el

tamao necesario por grupo?

=1.96 2 0.25(1 0.25) + 0.84 0.2(1 0.2) + 0.3(1 0.3)0.2 0.3

2 = 292.82

Se necesitan 293 casos por grupo.

Con R, se puede emplear la funcin TwoSampleProportion.Equality del paquete TrialSize para

comparar proporciones.


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27

Ejemplo de R

# Apl i caci n al Ej empl o3.1 ( k=1 i mpl i ca gr upos i gual es)> TwoSampl ePr oport i on. Equal i t y( al pha=0. 05, beta=0. 2, p1=0. 2,

p2=0. 3, k=1, del t a=0. 1)[ 1] 290. 4086

Nota: El resultado difiere ligeramente del ejemplo por una correccin por continuidad que realiza R.

Ejercicio 3.1 [Basado en un ejemplo del libro deJulious]

En un estudio se quiere comparar las eficacias del midazolan oral con la del

diazepam rectal en las emergencias por convulsiones en nios. Se sabe que el

xito del midazolan est en torno al 55% y se quiere saber si el diazepam

incrementa la probabilidad de xito hasta el 75%. Con un riesgo del 5% y una

potencia del 90% Que tamao se requiere por grupo?

Nota: Una frmula alternativa a la propuesta para la comparacin de proporciones es:

= 2 + 22()()2

4.Comparacin del tiempo hasta un evento

Este apartado hace referencia a los estudios donde la variable de inters es el tiempo que transcurre

hasta un evento, como los de supervivencia. En este tipo de estudios primero se calcula el nmero

de eventos E que se necesita observar y luego se obtiene el nmero de casos y el tiempo que deben

ser seguidos para poder observar esos eventos E.

Existen diversos mtodos dependiendo de las premisas y el reclutamiento.

4.1.Participantes reclutados en un mismo instante

Un posible tipo de estudio ms sencillo es aquel en que todos los participantes se incorporan al

unsono. Se trata de poblaciones secuestradas en un mbito determinado (trabajadores de un

centro, ancianos en una residencia, alumnos de un colegio).

En el clculo del tamao muestral, se puede tener la premisa de que las tasas (A, B) de aparicin

del evento en ambos grupos son constantes a lo largo del tiempo o se puede relajar asumiendo

nicamente que su cociente, llamado Hazard Rate Ratio (HRR = A/B) es constante.
http://www.amazon.com/Sample-Clinical-Trials-Steven-Julious/dp/1584887397http://www.amazon.com/Sample-Clinical-Trials-Steven-Julious/dp/1584887397http://www.amazon.com/Sample-Clinical-Trials-Steven-Julious/dp/1584887397http://www.amazon.com/Sample-Clinical-Trials-Steven-Julious/dp/1584887397


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Tamao muestral

28

Frmula

El nmero de eventostotalespara la comparacin de 2 tiempos hasta un evento

en el caso de reclutamiento instantneoes:

= 4 1 2 + 12[ln()]2 = ( + 1)2 1 2 + 12

( 1)2 Y el tamao muestral total(en ambas situaciones) es:

N =2

2

donde A y B son la proporcin estimada de casos donde NO se presentar elevento durante el estudio.

Nota: Tasas contantes implica HRR constante. El recproco no es cierto.

Nota: En supervivencia, el diseo ms eficiente no es aquel tal que NA=NBsino aquel en que EA=EB

Nota: Dado que la premisa de tasas constantes en ambos grupos es ms restrictiva, est frmulaproporcionar tamaos menores (ms informacin a priori comporta menos necesidad de informacin a

posteriori).

Recuerde

La premisa puede ser o bien que la tasa de aparicin de eventos es constante a lo

largo del tiempo, o bien que su cociente (HRR) es constante.

Ejemplo 4.1: En una universidad, se decide hacer un estudio para comparar el tiempo de

adherencia a dos dietas saludables (el evento en este caso es el abandono de la dieta). Para

ello, se recluta personal laboral de la universidad que iniciar una de las dos dietas asignada

aleatoriamente al inicio del curso escolar. El tiempo de seguimiento es de 9 meses (=0.75

aos) y se estiman unas proporciones de personas que acabarn el curso con la dieta de A=

0.55 y B= 0.65. Asumiendo un HRR constante de 0.72, con una potencia del 90% y un

riesgo del 5%, estime el tamao muestral necesario.

El nmero de eventos totales necesarios (personas que abandonaran la dieta) son:

=(0.72 + 1)

2 (1.96 + 1.28)

2

(0.72 1)2 =2.96 10.51

0.078 = 396.49


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29

Ahora, ya se puede calcular la N:

= 2 396.492

0.55

0.65

= 991.24

Por tanto, se requieren 496 participantes por grupo (la mitad de 991.24 redondeado al alza)

Nota tcnica: Fjese que el tiempo de seguimiento no ha sido utilizado en los clculos. De hecho, estedato proporciona el HRR a partir de Ay B.

= ln() = ln() =

[Vase el apartado de la distribucin exponencial en el captulo 6. El HRR se ha introducido en captulos

anteriores y se ampliar su explicacin ms adelante]

Ejercicio 4.1

Repita elEjemplo 4.1pero asumiendo que las tasas son constantes.

A) A priori, el tamao que se obtendr ser mayor o menor que el del ejemplo?

B)

Dadas las proporciones, cules son las tasas? Use las frmulas de la nota

tcnica.

C) Finalmente, cul es el tamao por grupo requerido?

Ejercicio 4.2

En una residencia se desea comparar el tiempo hasta un evento cardiovascular

entre dos grupos de pacientes mayores de 70 aos asignados aleatoriamente a dos

programas de mantenimiento deportivo (A: Clsico y B: Nuevo). El estudio est

pensado a 3 aos y se espera obtener una proporcin de eventos al cabo de estos 3

aos de 0.2 en el clsico y 0.15 en el nuevo. Asuma tasas constantes y riesgos y

de 0.05 y 0.2, respectivamente.

La funcin ssizeCT.default del paquete powerSurvEpi calcula el tamao en el caso de HRR

constante.

Ejemplo de R

# Apl i caci n al Ejemplo 4.1> ssi zeCT. def aul t ( power=0. 9, k=1, pE=0. 45, pC=0. 35, RR=0. 72, al pha=0. 05)nE nC

496 496


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Tamao muestral

30

4.2.Participantes reclutados a lo largo del tiempo

Es la situacin ms habitual en los ensayos clnicos: los pacientes van entrando en el estudio a lo

largo del tiempo. Los parmetros necesarios para el clculo son el tiempo de reclutamiento (TR), el

tiempo que dura el estudio (T), los riesgos y y las tasas de ocurrencia del evento en ambos

grupos (en este caso deben asumirse constantes).

Frmula

El tamao muestral totalpara la comparacin de 2 tiempos hasta un eventoes:

= 21 2 + 12(() +())(

)2

: () = 3 (() ) es la tasa [eventos/paciente x unidad de tiempo] esperada.

Nota: El tiempo de duracin del estudio (T) se refiere al de obtencin de datos e incluye el dereclutamiento TR y el de seguimiento de los pacientes, que puede ser fijo o variable. T debe ser

estrictamente superior a TR de lo contrario, los pacientes reclutados el ltimo segundo seran seguidos

slo 1 segundo.

Nota: La unidad de tiempo en que se especifique la tasa () debe ser la misma en la que se especifique nTR y de duracin del estudio T. Por ejemplo, si ambos se especifican en aos, la se deber especificaren proporcin de eventos al ao.

Recuerde

La premisa es que la tasa de aparicin de eventos es constante a lo largo del

tiempo.

Ejemplo 4.2: Se quiere disear un estudio para comparar la eficacia de dos tratamientos

respecto al tiempo hasta la progresin de la enfermedad en un determinado tipo de cncer.

Las tasas esperadas son A= 50% (referencia) y B= 35% (nuevo tratamiento). Se fija un

tiempo de reclutamiento de 1.5 aos y un tiempo de seguimiento mximo de 2 aos.

Asumiendo tasas constantes, con una potencia del 90% y un riesgo del 5%, estime el

tamao muestral necesario.

Se empieza calculando las s:


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31

(A) = 0.53 1.50.5 1.5 (e0.5(21.5) e0.52) = 0.18750.75 0.41 = 0.553

(B) =0.35

3 1.5

0.35 1.5 (e0.35(21.5) e0.352) =0.064

0.525 0.34 = 0.353Ahora, ya se puede calcular la N:

= 2(1.96 + 1.28)2(0.553 + 0.353)(0.5 + 0.35)2 = 846.27

Por tanto, se requieren 424 participantes por grupo (la mitad de 846.27 redondeado al alza)

Con R, la funcin TwoSampleSurvival.Equality realiza el clculo del tamao en este supuesto. El

parmetro gammade la funcin con un valor positivo suficientemente bajo (sin llegar a ser cero)

asume que el reclutamiento es uniforme a lo largo del tiempo (supuesto razonable en la mayora de

estudios). Esta funcin retorna 3 valores: (A), (B) y la nen cada grupo.

Ejemplo de R

# Apl i caci n al Ej empl o 4. 2

> TwoSampl eSur vi val . Equal i t y( al pha=0. 05, beta=0. 1, l am1=0. 50,l am2=0. 35, k=1, t t ot al =2, t accr ual =1. 5, gamma=0. 000001)[ 1] 0. 552969[ 1] 0. 3531164[ 1] 423. 1388

Ejercicio 4.3

Se quiere disear un ensayo clnico que compare el tiempo hasta la muerte entre

dos tratamientos en pacientes con cancer de ovario en estadios avanzados. El

tratamiento A consistir en quimioterapia y el tratamiento B en quimioterapia +

cirurga de citorreduccin. Calcule con R el tamao necesario por grupo con los

siguiente parmetros:

Potencia = 80%, =0.05, A= 0.40 , B= 0.30, T=6 aos, TR =5 aos


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Tamao muestral

32

5.Consejos prcticosHemos visto que el clculo muestral precisa valores que reflejan la ambicin de la investigacin

(confianza, precisin, delta, etc.) y conocimientos previos sobre las variables en estudio (sigma, tasa

en el grupo control, etc.). Estos ltimos forman parte de las premisas del estudio y conviene ser

prudente al fijar sus valores.

Nota tcnica: estos parmetros reciben el calificativo de molestos o estorbo (nuisance) ya que sonnecesarios para especificar el modelo o realizar los clculos, pero no son el objetivo principal del estudio.

Todas estas premisas necesarias para el clculo del tamao muestral hacen que no se pueda

considerar una ciencia exacta. Nosotros aconsejamos un proceso iterativo conjunto entre

investigadores y metodlogos.

El primer paso es mirar qu han hecho otros investigadores: cules eran sus objetivos, tipo de

diseo, variable principal, anlisis estadstico, tamao empleado,?.

El segundo paso es disear el borrador del propio estudio con valores aproximados de los

parmetros necesarios (, ): Es razonable el nmero resultante? Incluiremos este nmero de

casos en un plazo y con un coste razonable? Tendrn capacidad de conviccin los resultados?

El tercer pasoconsiste en comparar este diseo con otros alternativos y repetir el segundo paso,

hasta optar por un diseo concreto.

Una vez decidido un diseo, el cuarto paso consiste en ajustar por las prdidas de informacin.

Aunque el informe final debe incluir todos los casos reclutados, eso no significa que todos ellos

aporten la informacin deseada. Si la previsin es tener una proporcin rde casos no informativos,

conviene re-ajustar el tamao calculado (n) a uno nuevo (n') que tiene en cuenta estos casos no

informativos:

=1

1 Finalmente, el quinto paso consiste en documentar el clculo del tamao muestral, lo que requierejustificar los valores empleados en las frmulas y usar tablas publicadas o programas validados para

el clculo definitivo.

Especialmente aconsejables son, en castellano, el programaenede Lloren Badiella; y en Ingls, los

libros: (1) Sample Size Tables for Clinical Studies (Machin & Campbell); (2) Sample Sizes for

Clinical Trials (Julious); y (3) Fundamentals of Clinical Trials (Friedman) para tiempo hasta el

evento.

Historieta: segnMontgomery,el mejor momento para disear un estudio es cuando termina.
http://books.google.es/books?id=zgx_YTHny5sC&pghttp://books.google.es/books?id=zgx_YTHny5sC&pghttp://sct.uab.cat/estadistica/es/content/%EF%BB%BFsoftware-de-intereshttp://sct.uab.cat/estadistica/es/content/%EF%BB%BFsoftware-de-intereshttp://sct.uab.cat/estadistica/es/content/%EF%BB%BFsoftware-de-intereshttp://books.google.es/books?id=Z7iFt7plV_wC&printsec=frontcover&dq=sample+size+machin+campbell&hl=es&sa=X&ei=2p8tUtOOCsKt7QbEkYGADA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=sample%20size%20machin%20campbell&f=falsehttp://books.google.es/books?id=Z7iFt7plV_wC&printsec=frontcover&dq=sample+size+machin+campbell&hl=es&sa=X&ei=2p8tUtOOCsKt7QbEkYGADA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=sample%20size%20machin%20campbell&f=falsehttp://books.google.es/books?id=Z7iFt7plV_wC&printsec=frontcover&dq=sample+size+machin+campbell&hl=es&sa=X&ei=2p8tUtOOCsKt7QbEkYGADA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=sample%20size%20machin%20campbell&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=pIx-0LvD6agC&printsec=frontcover&dq=Clinical+Trials+friedman&hl=es&sa=X&ei=EaAtUtjSKO6h7AaD9oCwCA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=Clinical%20Trials%20friedman&f=falsehttp://books.google.es/books?id=pIx-0LvD6agC&printsec=frontcover&dq=Clinical+Trials+friedman&hl=es&sa=X&ei=EaAtUtjSKO6h7AaD9oCwCA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=Clinical%20Trials%20friedman&f=falsehttp://books.google.es/books/about/Design_and_Analysis_of_Experiments.html?id=kMMJAm5bD34C&redir_esc=yhttp://books.google.es/books/about/Design_and_Analysis_of_Experiments.html?id=kMMJAm5bD34C&redir_esc=yhttp://books.google.es/books/about/Design_and_Analysis_of_Experiments.html?id=kMMJAm5bD34C&redir_esc=yhttp://books.google.es/books/about/Design_and_Analysis_of_Experiments.html?id=kMMJAm5bD34C&redir_esc=yhttp://books.google.es/books?id=pIx-0LvD6agC&printsec=frontcover&dq=Clinical+Trials+friedman&hl=es&sa=X&ei=EaAtUtjSKO6h7AaD9oCwCA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=Clinical%20Trials%20friedman&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=ChYFa2_JfX8C&printsec=frontcover&dq=Sample+Sizes+for+Clinical+Trials+julious&hl=es&sa=X&ei=-Z8tUpK9E66R7AbOu4HAAQ&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=Sample%20Sizes%20for%20Clinical%20Trials%20julious&f=falsehttp://books.google.es/books?id=Z7iFt7plV_wC&printsec=frontcover&dq=sample+size+machin+campbell&hl=es&sa=X&ei=2p8tUtOOCsKt7QbEkYGADA&ved=0CDUQ6AEwAA#v=onepage&q=sample%20size%20machin%20campbell&f=falsehttp://sct.uab.cat/estadistica/es/content/%EF%BB%BFsoftware-de-intereshttp://books.google.es/books?id=zgx_YTHny5sC&pg


33/38


33

Frmula R

Estimacin de

un parmetro

Media

=

2 2

A

2 sample.size.mean

Probabilidad = 2A2 sample.size.prop

Comparacin

de medias

Independientes = 2 2 ( 2 + )22 TwoSampleMean.EqualityApareadas = 2 2 ( 2 + )22 -

Anlisis del

cambio = 2 2 ( 2 + )22 -Equivalencia = 22 + 222 TwoSampleMean.Equivalence

No-

Inferioridad = 22 + 22 TwoSampleMean.NISPrecisin = 8 2 /222 -

Comparacinde

probabilidadesIndependientes = 22(1 ) + (1 ) + (1 )

2 TwoSampleProportion.Equality

Comparacinde tiempos

Reclutamiento

instantneoN =

22 ssizeCT.default(para HRR constantes)Reclutamiento

durante un

periodo

= 21 2 + 12(() +())( )2 TwoSampleSurvival.Equality

Tabla 5.1. Tabla resumen de las frmulas vistas en este captulo

Nomenclatura. : varianza total, : varianza intra-sujetos, : varianza de la variable cambio, : diferencia que sequiere detectar,

: correlacin entre ambas observaciones,

: amplitud del intervalo,

: nmero de eventos que se

necesita observar, : tasa de aparicin del evento y : proporcin estimada de casos donde NO se presentar el eventodurante el estudio.


34/38

Tamao muestral

34

Soluciones a los ejercicios

1.1 n (Z/2 / e)2= (1.96 1.5 / 0.25)

2138.2976 139 casos

1.2 > sampl e. si ze. mean(e=2. 5, S=10, l evel = 0. 95)

Sampl e si ze needed: 62

1.3 Se infra-estim la variabilidad de la respuesta en el clculo del tamao.

1.4n (Z/2 / 2e)2= (1.96 / 20.025)

21536.64 1537 casos

1.5 > sampl e. si ze. pr op( e=0. 02, l evel = 0. 90)

Sampl e si ze needed: 1691

1.6 a) > ppois(q=0, lambda=300*1/1000, lower.tail = FALSE) [1] 0.2591818 (25.9%)

b) > ppois(q=0, lambda=600*1/1000, lower.tail = FALSE) [1] 0.4511884 (45.1%)

c) > ppois(q=0, lambda=300*2/1000, lower.tail = FALSE) [1] 0.4511884 (45.1%)

d) > ppois(q=0, lambda=600*2/1000, lower.tail = FALSE) [1] 0.6988058 (69.9%)

e) > ppois(q=0, lambda=100*4/1000, lower.tail = FALSE) [1] 0.32968 (33.0%)

2.1 es el valor de la diferencia entre los tratamientos para el que se desea tener una probabilidad 1-de demostrar

que los tratamientos son diferentes. Conviene que coincida con la eficacia real y tambin con la ideal.

2.2 El riesgo es la probabilidad de que un tratamiento no eficaz (H0) se declare eficaz y se ponga en el mercado (A1).

El riesgo es la probabilidad de que un tratamiento eficaz (H1) se declare no eficaz y no se lleve al mercado (A0).

Ambos repercuten negativamente en el usuario, a quien representa la administracin, y en el patrocinador. Al usuario

porque puede estar pagando por un producto que no es eficaz () o porque no se puede beneficiar de uno que lo es ().

Al patrocinador, porque no comercializa un producto eficaz () o porque pierde energas en uno que no lo es ().

2.3 n = [ 2 8 (1.96 +0.84)] / 5 40.14 41 casos por grupo (debe redondearse al alza).

El nomograma ofrece un resultado similar (doble ya que su N es la total = 2n)

2.4 Use la frmula y compruebe que coincide su clculo con el nomograma.

2.5 La instruccin seq (inicio,fin,separacin) genera todas las potencias para las que queremos hacer el clculo.

Recuerde que las s son el complementario de las potencias.

> pot enci as betas bet as[ 1] 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1

Con la funcin TwoSampleMean.Equalityse realiza el clculo de todos los tamaos a la vez. La instruccin ceiling

redondea al alza.

> n cei l i ng( n)[ 1] 4 11 17 24 31 40 50 63 85

La funcinplot con el parmetro type=l(une los puntos con lneas) realiza el grfico:

> pl ot ( n, pot enci as, t ype="l ")


35/38


35

Puede mejorar el grfico aadiendo ms parmetros (?par) y poniendo una rejilla con abline (?abline).

> pl ot ( n, pot enci as, t ype="l ", l wd=2, col ="green", l as=1, xl ab="Sampl e Si ze" ,yl ab="Power")

> abl i ne( v=seq( 20, 80, 20) , h=seq( 0. 2, 0. 8, 0. 2) , l t y=2, col ="grey")

Puede verse como, para un efecto que representa el 50% de la desviacin tpica , se necesitan, para la potencia

usual del 80%, algo ms de 60 casos por grupo. Ntese en la representacin grfica como crece la potencia a medida

que aumenta el nmero de casos.

2.6 El siguiente cdigo permite hacer el grfico

# Del t as

> del t as del t as[ 1] 1 2 3 4 5 6 7 8 9

# Pot enci as> pot enci as r ound( pot enci as, 2)[ 1] 0. 07 0. 17 0. 32 0. 51 0. 70 0. 84 0. 93 0. 98 0. 99

# Gr f i co> ef ect o_t i pi f i cado pl ot ( ef ect o_t i pi f i cado, pot enci as, t ype="l ", l wd=2, col ="green", l as=1,

xl ab="Del t a/ Si gma", yl ab="Power" )

> abl i ne( v=seq( 0. 2, 0. 8, 0. 2) , h=seq( 0. 2, 1, 0. 2) , l t y=2, col ="grey")

20 40 60 80

0.2

0.4

0.6

0.8

Sample Size

Power

0.2 0.4 0.6 0.8

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Delta/Sigma

Power


36/38

Tamao muestral

36

Puede verse que con 50 casos por grupo se tiene una potencia algo superior al 80% para un efecto que represente

el 60% de la dispersin entre los casos estudiados. Ntese tambin que, si el efecto se acerca al 100% de la

dispersin entre los casos, con un diseo de 100 casos por grupo se tiene una potencia que se acerca al 100%, es

decir, que, de ser cierto este efecto, la probabilidad de que el resultado del estudio sea significativo se acerca al100%.

2.7 La potencia del estudio ser mayor que la estipulada.

2.8 El siguiente cdigo permite hacer el grfico:

# Del t as> del t as del t as[ 1] 1 2 3 4 5 6 7 8 9

# Tamaos

> n cei l i ng( n)[ 1] 251 63 28 16 11 7 6 4 4

# Gr f i co> ef ect o_t i pi f i cado pl ot ( ef ect o_t i pi f i cado, n, t ype="l ", l wd=2, col ="green", l as=1,

xl ab="Del t a/ Si gma", yl ab="n" , yl i m=c( 0, 600) )> abl i ne( v=seq( 0. 2, 0. 8, 0. 2) , h=seq( 0, 600, 100) , l t y=2, col ="grey")

Igual que antes, puede verse como, para un efecto que representa el 40% de la desviacin tpica , se

necesitan aproximadamente 100 casos por grupo. Ntese como va disminuyendo el nmero de casos

necesarios a medida que aumenta la magnitud del efecto que se desea establecer y que el decremento de casos

es progresivamente menos acusado.

2.9 n = [ 2 (9 +4)(1.96 +0.84)] / 5 60.84 61 casos por grupo.

N = [ 2 (4)(1.96 +0.84)] / 5 10.04 11 casos en total, que dividido por 2 supone 6 casos.

2.10El siguiente cdigo realiza los dos clculos:# I ndependi ent es> n cei l i ng( n)[ 1] 63

0.2 0.4 0.6 0.8

0

100

200

300

400

500

600

Delta/Sigma

n


37/38


37

# Apareadas> N cei l i ng( N/ 2)[ 1] 16

2.11Compruebe los valores con las referencias de la literatura.

2.12 = 0.2 2 = 1 2 (1 0.2) = 9.62 = 0.5 2 = 1 2 (1 0.5) = 6 2 = 0.8 2 = 1 2 (1 0.8) = 2.4 2

Cuanto mayor es la correlacin entre ambas observaciones, menor es la varianza intra-sujetos.

2.13 2 = 122 = 144 2 =1442 = 77 22.14 =20.2(1.96+0.84)0.1 =62.7263 pacientes por grupo.Utilizando el cambio como variable principal disminuye la varianza de la respuesta, y en consecuencia, aumenta la

potencia del estudio. Por lo tanto, el tamao muestral necesario es menor.

2.15 Mientras que en los estudios de diferencias, representa la diferencia a partir de la cual se empieza a considerar

relevantes a las diferencias entre los tratamientos, en los de equivalencia y no-inferioridad, deber representar un valor lo

suficientemente pequeo como para que la diferencia entre los dos tratamientos sea irrelevante.

2.16 n [ 2 15 (1.645 +0.84)] / 5 111.29 112 casos por grupo

2.17 El riesgo es la probabilidad de que dos tratamientos no equivalentes (H 0) se declaren equivalentes (A1). El

riesgo es la probabilidad de que un tratamiento equivalente (H1) se declare que no lo es (A0). Igual que antes, ambos

deben preocupar a ambos, pero las razones se invierten. El error tipo I del riesgo implica sustituir un frmaco por otro

cuando no son equivalentes, las consecuencias dependen de la direccin de la no equivalencia y del objetivo del estudio

(eficacia o seguridad). Por su parte, el error tipo II del riesgo beta, implica no sustituirlo cundo en realidad s que son

equivalentes. Las consecuencias, como antes, dependen de la situacin, aunque la habitual es de tipo econmico, ya que

no se autoriza un genrico ms barato.

2.18 n [ 2 15 (1.645 +0.84)] / 3 309.13 310 casos por grupo

2.19 > n n

[ 1] 278. 5208

Se necesitan 279 pacientes por grupo

2.20 n [ 2 8 2.58] / (2.5) 136.32137 casos por grupo

2.21 nA (cB/cA) nB= 2 20 = 28.28 28 casos asignados al tratamiento A

Potencia con equilibrio1 = ((2424/48) 1.96) = (1.50) = 0.933


38/38

Tamao muestral

Potencia sin equilibrio1 = ((2028/48) 1.96) = (1.50) = 0.927

Supone una prdida de potencia del 0.6%

3.1> TwoSampl ePr opor t i on. Equal i t y( al pha=0. 05, bet a=0. 10, p1=0. 55, p2=0. 75,k=1, del t a=0. 2)

[ 1] 114. 2682

115 casos por grupo

4.1 A)El tamao ha de ser ligeramente menor, ya que la premisa es ms restrictiva. B) A= 0.797; B=0.574

C) E = 4(1.96+1.28)2/ [ln(0.72)]

2= 391.3N = 391.3/(2-0.55-0.65) = 978.4n = 440 por grupo

4.2 A= 0.8 ; B= 0.85A= 0.074 ; B= 0.054HRR = 0.728

E = 4(1.96+0.84)2/ [ln(0.728)]

2= 312.4E = 312.4/(2 0.80 0.85) = 892.5 447 casos por grupo

4.3> TwoSampl eSurvi val . Equal i t y( al pha=0. 05, bet a=0. 2, l am1=0. 4, l am2=0. 30, k=1,t t ot al =6, t accr ual =5, gamma=0. 000001)

[ 1] 0. 2252889

[ 1] 0. 1460279

[ 1] 291. 4421

Se requieren 292 pacientes por grupo

Documents

t12_tamanomuestral-5134