Tafenoquina · AGENDA üAntecedentes üCiclo biológico de P. vivax üEvaluación de la eficacia de los antimaláricos en EECC üTratamiento de las recaídas de P. vivax üCaracterísticas

Tafenoquina,el nuevo an�malárico

José A. Pérez MolinaCSUR Enfermedades TropicalesServicio de Enfermedades InfecciosasHospital Ramón y Cajal

XVII JORNADA MEDICINA VIAJERO

AGENDA

üAntecedentesü Ciclo biológico de P. vivaxü Evaluación de la eficacia de los antimaláricos en EECC

ü Tratamiento de las recaídas de P. vivaxü Características de TafenoquinaüDesarrollo clínicoü Profilaxis de la malariaü Tratamiento de la malariaü Seguridad

ü Registro e indicaciones


ANTECEDENTESCiclo biológico de Plasmodium spp

oLas recurrencias de P. vivax pueden aparecer de 1 a 36 meses tras el episodio inicial (3-6 meses)

oCuanto más al norte, más tardíasoLa frecuencia y patrón de las recaídas varía

geográficamenteo50-60% SEA; 30% indonesia; 15-20% India

oHay cepas (Corea y China) que pueden causar infección primaria con periodos de incubación muy prolongados (hasta un año tras la infección) P. vivaxvar. hibernans.


ANTECEDENTES¿cuál es la frecuencia de recaídas y de qué depende?

White NJ. Determinants of relapse periodicity in Plasmodium vivax malaria. Malaria Journal.2011;10(1):297. White NJ, Imwong M. Relapse. Malaria. Adv Parasitol.2012;80:113–50

Cepa Coreana

Cepa tropical



Fenotipos de latencia






ANTECEDENTES

oEsporozoitos: número y tipo

oSobreinfecciones

oFármacos (Q vs CQ)

o Episodios febriles

oMalaria

oOtras infecciones (bacterianas)

oUso de 8-aminoquinolinas

¿cuál es la frecuencia de recaídas y de qué depende?


ANTECEDENTES

oAntimaláricos del grupo de las 8-aminoquinolinas

oPlasmoquina

oUsado en décadas 1920 y 1930

oMala tolerabilidad

oPrimaquina (Desarrollo 1944-1955)

oBuena actividad esquizonticida (Tb. estadios sanguíneos)

oEfecto sinérgico con CQ

oDosis de 15 a 30 mg base al día x 15d

¿cómo se tratan las recurrencias?


ANTECEDENTES¿Cómo se evalúa la eficacia de los tratamientos antipalúdicos?

Methods for surveillance of antimalarial drug efficacy. WHO. 2009

oProtocolos establecidos por la OMSoPoblación y sus características

oGrado de parasitación

o Tamaños muestrales (20% No-E; 5% margen NI)

oDuración recomendada para valoración del desenlace Ppal.

o 28 días (corregidos por PCR). Fármacos ⇩ t ½ (Artemisininas, A-P, CQ, Lumef)

o 42 días (corregido por PCR). Fármaco ⇧ t ½ (Piperaquina, MQ)⬆

Plasmodium falciparum




oProtocolos establecidos por la OMSo Eficacia se mide mediante análisis curvas de KM y PP

o Siempre debe darse el dato a 28d

oCuando no se dispone de datos corregidos por PCR, todos los fracasos clínicos tardíos y los parasitológicos ≥7d, se consideran fallos




oParticularidades con P. vivaxoParasitaciones más bajas en la inclusión

oCorrección por PCR a los 28d (?)

oUso concomitante de PQ

oUso de CQ como tto. de elección (monitorización de R)

oÉxito terapéuticooAusencia de parasitemia día 28,

independientemente de la Tª en sujetos sin fracaso.

Fracaso terapéutico


ESTRATEGIA ÓPTIMA PARA REDUCIR RECURRENCIAS

oIPD Metaanálisis de EC de tratamiento con CQ ± PMQ (PROSPERO: CRD42016053310)

o ENE/2000 hasta MAR/2017. 5240 pacienteso La dosis de CQ<25 mg/kg, es frecuente, y aumentó el riesgo de

recurrenciao En niños <5 años, aumentar a 30mg/kg, disminuye las recurrencias

precoces cuando no se administra PQoEl uso conjunto de PQ+CQ, resultó muy eficaz en el control de las

recurrencias. Probable efecto sinérgico sobre el esquizonte hemático


TAFENOQUINA

oEs una 8-aminoquinolina, derivado sintético de PQ

oTiene actividad en

1) Profilaxis causal (impide desarrollo estadios hepáticos)

2) Esquizonticida hemático

3) Hipnozoitos (previene recaídas)

4) Gametocida (previene transmisión)

5) Esporozoitos


TAFENOQUINA

oTiene una vida media de 13-19 días

oEn la exposición al fármaco no influye el sexo, la raza, el

peso o la deficiencias de G6PDH

oLa absorción mejora con los alimentos

oSe acumula con dosis repetidas

oNo afecta al metabolismo de sustratos del citocromo

P450


TAFENOQUINA

oPuede causar hemólisis en personas con déficit de G6PDH

oEnzimopatía asociada al cromosoma X

oHasta un 8-10% (1-30%) en áreas maláricas

oTest rápidos G6PD: umbral 30% actividad. En mujeres heterocigotas FN

oCon dosis superiores a 100mg, es necesario hacer test de G6PDH


TAFENOQUINA

oCYP2D6 es un enzima altamente polimóficaoEl grado de actividad influye en la

eficacia de PQoEsto podría ocurrir con otras 8-AQ

St Jean PL, et al. Tafenoquine treatment of Plasmodium vivax malaria: suggestive evidence that CYP2D6 reduced metabolism is not associated with relapse in the Phase2b DETECTIVE trial. Malaria Journal. 2016;15:97.

¿Se afecta la eficacia/PK de TQ según la actividad del CYP2D6?

• Se evaluó el efecto de una metabolización reducida del CYP2D6 sobre la tasa de eficacia libre de recaída:

• TQ+CQ vs PQ+CQ• Metabolizadores intermedios vs

metabolizadores activos (no había Met. lentos)• Se estudio la PK de TQ

La actividad de TQ no se afecta en la misma medida que la PQ en metabolizadores intermedio. Los

parámetros PK tampoco se ven alterados


TAFENOQUINA

oEstudios principales en profilaxis

o 043: EC aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de profilaxis con TQ frente a Pf y Pv

en soldados Tailandeses

o 044: Evaluación de la administración de TQ mensual, comparada con placebo EC aleatorizado,

para la prevención de Pf en Kenya occidental

o 045 EC aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dosis progresivas semanales de TQ

como profilaxis en sujetos semi-inmunes del norte de Ghana

o 033 EC aleatorizado, doble ciego y comparativo, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y

efectividad de la profilaxis de la malaria con TQ vs MQ, en sujetos no inmunes (soldados

australianos) desplegados en Timor Oriental

PROFILAXIS

ARAKODA (TAFENOQUINE SUCCINATE) TABLETS FOR THE PREVENTION OF MALARIA IN ADULTS. NDA 210607. Briefing Document for the Antimicrobial Drugs Advisory Committee. https://www.fda.gov/media/114755/download


https://www.fda.gov/media/114755/download

TAFENOQUINA

Resultados comparados de eficacia de tafenoquina como profilaxisPROFILAXIS

ARAKODA (TAFENOQUINE SUCCINATE) TABLETS FOR THE PREVENTION OF MALARIA IN ADULTS. NDA 210607. Briefing Document for the Antimicrobial Drugs Advisory Committee. https://www.fda.gov/media/114755/download



TAFENOQUINAPROFILAXIS

1

2

3

PROFILAXIS Profilaxis post-exposición frente a P. falciparum

• Mefloquina (2): 4S

• Doxiciclina (2): 4S

• ATV-proguanil (1 y 2): 1S

• Primaquina (1 y 2): 1S

• Tafenoquina (1 y 2): 1S

ARAKODA (TAFENOQUINE SUCCINATE) TABLETS FOR THE PREVENTION OF MALARIA IN ADULTS. NDA 210607. Briefing Document for the AntimicrobialDrugs Advisory Committee. https://www.fda.gov/media/114755/download

Profilaxis post-exposición frente a P. vivax

• Mefloquina (2): 4S (no activa en recaídas)

• Doxiciclina (2): 4S (no activa en recaídas)

• ATV-proguanil (1 y 2): 1S (no activa recaídas)

• Primaquina (1 - 3): 2S

• Tafenoquina (1 - 3): 1S



TAFENOQUINA: Tratamiento malaria

oEC fase-II, aleatorizado, búsqueda de dosis y doble ciegooSe seleccionó la dosis de 300mg (eficacia/seguridad/riesgo hemólisis)oActividad de G6PDH de la menos el 70% (espectrofotometría)oHb ≥7 g/dL (10 para embarazadas)oSe hizo frotis días 0, 1 , 2 y 3 (x2) y después a 8, 15, 22, 29, 60, 90, 120 y 180doPara los desenlaces de eficacia no se hizo distinción entre recrudescencia,

reinfección o recaída: proporción libre de parasitemia durante los 6 meses. oSeguridad: caída de la Hb ≥25% o 2.5g/dL, y cambios en la metaHboTailandia, India, Brasil y Perú



oEC fase-II, diseñado para detectar superioridad de CQ+TQ vs CQ

oSe seleccionó finalmente la dosis de 300mg (eficacia/seguridad/riesgo hemólisis)

oNo MetaHb ni ⇧ del QTc (CQ+PQ)

Llanos-Cuentas A, et al. Tafenoquine plus chloroquine for the treatment and relapse prevention of Plasmodium vivax malaria (DETECTIVE): a multicentre, double-blind, randomised, phase 2b dose-selection study. Lancet. 2014;383:1049–58.


TAFENOQUINA: Tratamiento malariaoEC fase-3, aleatorizado, doble ciego, con doble

simulación, controlado con placebo, y multicéntrico, diseñado para detectar superioridad de CQ+TQ vs CQ

oTQ se administró en dosis única 300mg, día 1 ó 2 del inicio de CQ (DOT). PQ 15mg, durante 15 días (DOT 1-3d). CQ (todos): 1500mg (600-600-300)

oActividad de G6PDH determinada por espectrofotometría (al menos un 70%). Se evaluó un test rápido.

oSe recogieron DBS en el cribado y al fracaso para genotipificación

oDesenlace primariooPorcentaje de pacientes libres de recurrencia a

los 6 meses

La ausencia de recurrencia se definió como: aclaramiento de la infección inicial por P. Vivaxverificado microscópicamente, sin parasitemia

recurrente ni haber recibido ningún antimaláricoadicional, y tener un examen microcópico

negativo a los 6 meses


TAFENOQUINA: Tratamiento malariaoParticiparon pacientes de Perú, Brasil, Camboya,

Tailandia, Filipinas y Etiopíao5.7% fueron excluidos por déficit G6PDHo522 pacientes (2:1:1)

Lacerda MVG, et al. Single-Dose Tafenoquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med. 2019;380(3):215–28.

oCQ+TQ resultó superior a CQoNo hubo diferencias en las tasas de

aclaramiento parasitario entre las 3 pautasoNo hubo diferencias geográficaso La proporción de recurrencias causadas por

parásitos homólogos o heterólogos fue similaroReducción similar en la Hb aunque algo mayor

con TAFoHubo un paciente con R-CQo El test rápido de G6PDH falló en identificar 16

pacientes


TAFENOQUINA: Tratamiento malariaoSe compara la eficacia de Tafenoquina vs primaquina en

la cura radical de la malariaoComparar el riesgo hemolítico de personas con actividad

normal de G6PDH vs mujeres con ≥40-70%oAnálisis de no-inferioridad de TQ vs PQ (IPD-Meta

estudios DETECTIVE y GATHER) en cura radical

o EC fase-3, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo, y multicéntrico, diseñado para detectar superioridad de CQ+TQ vs CQ

o TQ se administró en dosis única 300mg, día 1 ó 2 del inicio de CQ (DOT). PQ 15mg, durante 15 días (DOT 1-3d). Todos recibieron CQ: D1 y D2, 600mg y D3, 300mg

o Actividad de G6PDH determinada por espectrofotometría (al menos un 40% en mujeres y 70% en varones)

o Se recogieron DBS en el cribado y al fracaso para genotipificacióno Desenlace primario

o Porcentaje de pacientes libres de recurrencia a los 6 meses

Desenlaces principalSEGURIDAD: caída de Hb >3g/dL, ≥30% o <6g/dLDesenlaces secundarioEFICACIA: recurrencia a los 6 meses (IPD-Meta)


TAFENOQUINA: Tratamiento malariaoParticiparon pacientes de Perú, Brasil, Colombia,

Vietnam y TailandiaoEn total 251 pacientes (2:1)oMuy baja representación con niveles alts. G6PDH

Llanos-Cuentas A, et al. Tafenoquine versus Primaquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med. 2019;380:229–41.

o La caída de Hb no fue significativamente diferente: 2.4% vs 1.2% (IC95% -4.2 a 5.0)

oNo hubo incremento de MetaHbo Leve alargamiento del QTc en ambos grupos (efecto

CQ)o Efectos oculares similares (queratopatía en vortex,

hipo o hiperpigamentación)oProporción libre de recurrencia: 72.7% TQ vs 75.1%

CQ (ITT)oReducción similar en la Hb aunque algo mayor con

TQo El test rápido de G6PDH dio un FN en 1/6 pacientes



o IPD-Meta de eficacia (PP)o67.0% (95% CI, 61.0 a 72.3) TQ vs 72.8%

(95% CI, 65.6 a 78.8) PQoNo-inferioridad no se demuestra

oOR para recurrencia 1.85 (0.82 a 3.96; límiteen 1.45)

oPosible interacción con SEA (Dosis?)o ITT (Dif. Proporciones)

oTQ vs PQ: 4% (IC95% -4 a 12%).

Llanos-Cuentas A, et al. Tafenoquine versus Primaquine to Prevent Relapse of Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med. 2019;380:229–41.


TAFENOQUINASEGURIDAD




TAFENOQUINA

oEl perfil de seguridad está bien caracterizado y es similar al de PQ. EA más comunes

oCefalea, inestabilidad, diarrea, vómitos, dolor de espalda, mareo, insomnio, depresión, ansiedad,

elevación de GPT.

oNo exacerba la toxicidad de CQ

oNo episodios hemolíticos en personas sin déficit de G6PDH

oLa disminución de Hb observada en algunos casos no clínicamente relevante

oNo evidencia de toxicidad retiniana

oEfectos SNC: leves o moderados. Precaución en casos de antecedentes psiquiátricos graves

SEGURIDAD

Contraindicado si déficit de G6PD, lactancia, embarazo, historia actual/pasada de trastornos psicóticos y alergia a 8-AQ




TAFENOQUINA: profilaxis de la malaria

oLa administración de TQ en profilaxisoLa mayoría de los EA fueron leves, y no relacionadosoPerfil de seguridad como placebooTasa de interrupción de 1.0 - 2.4%oMejor tolerabilidad que con MFQ


TAFENOQUINA

oVida media 6hoElimina estadios hepáticasoActividad débil en estadios hemáticosoDosis diaria en profilaxisoDosis diaria en profilaxis post-E (14d)oDosis diarias en tratamiento (14d)

PRIMAQUINA TAFENOQUINA

oVida media 14-16doElimina estadios hepáticosoElimina estadios hemáticosoDosis semanal en profilaxisoUna única dosis en profilaxis post-EoDosis única en tratamiento


APROBACIÓN FDA: TRATAMIENTOoDOSIS ÚNICA DE 2 COMPRIMIDOS DE 150mg

o≥16 años; no embarazo ni deficiencia de G6PDHoEl primer o segundo día del inicio del tratamiento antimalárico


APROBACIÓN FDA: PROFILAXISoDOSIS DE CARGA DE 2 COMPRIMIDOS DE 100mg X 3 DÍAS Y LUEGO 2 COMP/SEMANA

o≥18 años y hasta 6 meses de profilaxis. No embarazo ni deficiencia de G6PDHoTres días previo a entrar en zona malárica; última dosis a la semana de la última dosis de

mantenimiento


APROBACIÓN AUSTRALIA


Documents

Tafenoquina · AGENDA üAntecedentes üCiclo biológico de P. vivax üEvaluación de la eficacia de los antimaláricos en EECC üTratamiento de las recaídas de P. vivax üCaracterísticas