Sommario

Schema organizzativo per la valutazione con metodo GRADE dei farmaci onco-ematologici con

classificazione Cnn………………………………………………………………………………………………………………………………………..1

Schema organizzativo per la valutazione dei farmaci oncologici Cnn con METODO GRADE………………………….7

Scheda HTA TAGRISSO (osimertinib)…………………………………………………………………………………………………………..14

Tabella della qualità delle prove e degli esiti………………………………………………………………………………………………19

Results of survey: GRADE_ESITI TAGRISSO………………………………………………………………………………………………….20

Votazione sugli end-point……………………………………………………………………………………………………………………….….21

Votazione sulla qualità delle prove……………………………………………………………………………………………………………..22

Lettera di convocazione oncologici (valutazione

TAGRISSO)………………………………………………………………………………………………………………………………………………….23

Raccomandazione TAGRISSO………………………………………………………………………………………………………………………24

AVVERTENZA

SEGUITO. IN SVILUPPATI GRADE DOCUMENTI DAI DIFFORMECOMUNQUE RISULTA EIMPERFETTA E' DOCUMENTO DEL L'ORGANIZZAZIONE

RAGIONE, QUESTA PER GRADE; GRUPPO NOSTRO DEL LAVORO DI ESPERIENZA PRIMA LA RAPPRESENTA TAGRISSO SU DOCUMENTO IL IMPORTANTE:

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Schema organizzativo per la valutazione dei

farmaci oncologici Cnn con METODO GRADE

(aggiornamento 9 giugno 2017)

Composizione del GRUPPO GRADE

Coordinatore del progetto (o Presidente della

Commissione GRADE)

Marina Ziche

Responsabili CTR del progetto GRADE Francesco Di Costanzo, Marina Ziche

Panel degli oncologi Componenti selezionati di volta in volta

Segreteria Scientifica Erminia Caccese, Claudia D’Avella, Cinzia Lamperini,

Elisa Pellegrini, Mattia Rediti, Andrea Messori assieme

a Sandra Donnini

Panel di Valutazione*

*Si esprime con le votazioni formali

Marina Ziche, Francesco Di Costanzo, Editta Baldini,

Michele Cecchi, Andrea Messori, Claudio Marinai,

Erika Fiumalbi, clinico1, clinico2, clinico3, clinico4

7

STEP ATTORE AZIONE TEMPISTICA

1 Gazzetta

Ufficiale

Pubblica l’AIC di un nuovo farmaco

oncologico.

Rappresenta

il giorno 0

2 Coordinatore

del progetto

Individua il nuovo farmaco

oncologico tramite consultazione

sistematica della G.U. (o fonti

indirette della medesima

informazione, es. Pharmastar) e

sollecita la redazione del quesito

clinico.

2 giorni

3 Panel degli

oncologi

Formula il quesito clinico articolato

secondo lo schema PICO (cfr.

Appendice 1) e lo invia alla

Segreteria Scientifica.

2 giorni

4 Segreteria

Scientifica

Esegue le tre seguenti operazioni:

(a) Prepara il questionario web

degli End-point (cfr. Appendice 2);

(b) Raccoglie gli studi registrativi in

formato PDF e li invia al Panel di

Valutazione assieme al link del

questionario web sugli end-point;

(c) Dopo aver ricevuto le risposte

alle votazioni degli end-point crea

la tabella delle Evidenze in formato

Word o GRADEpro e la invia al

5 giorni (2+3)

8

Panel di Valutazione per la

votazione della qualità delle

evidenze assieme al link per la

votazione (cfr.Appendice 3);

5 Panel di

Valutazione

Ciascun componente del Panel

esegue la propria valutazione sulla

qualità delle Evidenze e la invia alla

Segreteria Scientifica.

5 giorni

CONTEMPORANEAMENTE:

6. Segreteria

Scientifica

Prepara una bozza delle

raccomandazioni (cfr.

Appendice 4) e la invia

al Panel di Valutazione.

5 giorni

7 Coordinatore

del progetto

Convoca il Panel di Valutazione

1 giorno

8 Panel di

Valutazione

Esamina il materiale ricevuto allo

scopo di esprimersi in merito alle

raccomandazioni decidendone

direzione e forza e finalizzandone il

testo.

5 giorni

9 Seduta fisica

del Panel di

Valutazione

Prende le decisioni finali. 1 giorno

10 Coordinatore

del progetto

Trasmette ai referenti istituzionali

i risultati della valutazione

-

9

APPENDICE 1

P Paziente Quali pazienti sono interessati dal trattamento in valutazione? Come possono essere

descritti?

I Intervento Che tipo di intervento è utilizzato?

C Confronto Quali sono le alternative terapeutiche prese a confronto? In particolare il confronto

è stato effettuato con la terapia corrente per la patologia di riferimento?

O Outcome L’outcome misurato è importante per il paziente? Sono stati considerati indicatori

come la qualità della vita e i costi dell’intervento?

APPENDICE 2

a) Per votare gli End-point si accede ad un programma web di ESTAR al seguente indirizzo:

http://www.osservatorioinnovazione.net/grade_esiti.htm e si effettuano i seguenti step:

-cliccare su inserimento ex-novo della propria votazione

-inserire il proprio cognome e nome e procedere alla votazione di tutti gli end-point

-cliccare su submit

b) Per votare la qualità delle evidenze si accede ad un programma web di ESTAR al seguente indirizzo:

http://www.osservatorioinnovazione.net/grade_qdp.htm e si effettuano i seguenti step:

-cliccare su inserimento ex-novo della propria votazione

- inserire il proprio cognome e nome e procedere alla formulazione di un commento in testo libero con

eventuali proposte di modifica

- cliccare su submit

10

APPENDICE 3

APPENDICE 4

11

12

APPENDICE 5: FORMATO DELLA BIBLIOGRAFIA

Viene adottato il formato degli Uniform Requirements of Biomedical Journals (es. New Engl J Med) che, per

ogni voce elencata in bibliografia comprende: cognome+iniziali del first name (senza puntini, indicando i

primi tre autori et al. quando gli autori sono più di 6 oppure tutti gli autori se in numero eguale o inferiore a

6), titolo, rivista abbreviata senza puntini (come da abbreviazione PubMed); anno; volume: pagina iniziale-

pagina finale.

Nel testo le citazioni vengono chiamate come segue: a) se unico autore: (Martini 2017); b) se due autori:

(Martini & Rossi 2017); c) se 3 autori o più: (Martini et al. 2017).

La lista delle referenze compare a fine testo, in ordine alfabetico del primo autore.

13

SCHEDA FARMACO

(a cura del Coordinamento HTA) Principio attivo, nome

commerciale e ditta

Osimertinib

Tagrisso

Ditta: Astrazeneca

Forma farmaceutica Compresse rivestite con film

Composizione qualitativa

e quantitativa

Tagrisso 40 mg compresse (confezione 28 cpr): ogni compressa contiene 40 mg di osimertinib (come mesilato).

Tagrisso 80 mg compresse (confezione 28 cpr): ogni compressa contiene 80 mg di osimertinib (come mesilato).

Indicazioni terapeutiche Tagrisso è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente

avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

Posologia La dose raccomandata di osimertinib è 80 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità

inaccettabile.

Prezzo unitario al pubblico

(euro)

382 (IVA inclusa) per 1 cpr da 40 mg*

382 (IVA inclusa) per 1 cpr da 80 mg*

*fonte Farmadati

Prezzo unitario ex-factory

(euro)

208,31 (IVA esclusa) per 1 cpr da 40 mg

208,31 (IVA esclusa) per 1 cpr da 80 mg

Regime di rimborsabilità Classe Cnn (non concedibile, prezzo non negoziato tra AIFA e ditta produttrice)

Spesa per paziente

trattato (euro,

posologia/durata)

Considerando che la dose massima raccomandata è una cpr da 80 mg die, la spesa per paziente è di ~ 60.000 € (sulla base di una

PFS di 9,7 mesi (1), per un totale di 10 confezioni utilizzate).

14

Comparator

Platinum-pemetrexed

Sintesi dei dati di efficacia

clinica

Per la registrazione del farmaco Tagrisso (osimertinib) sono stati presentati due studi di fase I/II: AURA/AURA Extension (4) e AURA2

(5). Considerando complessivamente i due studi sopra citati, sono stati assegnati al trattamento 411 pazienti con NSCLC positivi alla

mutazione del T790M e nei quali la malattia ha progredito in seguito al trattamento con inibitori di EGFR-Tirosin Kinasi. Entrambi gli

studi erano mono-braccio e non prevedevano il confronto verso un secondo trattamento.

L’end-point primario è rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento (ORR= % di risposta oggettiva),

mentre gli end-point secondari sono rappresentati dal controllo della malattia, durata della risposta, sopravvivenza libera dalla

progressione (PFS) e sicurezza. Combinando entrambi gli studi i risultati dell’analisi aggregata sono i seguenti: l’ORR per 398 pazienti

è stato pari al 66,1% (IC95%: da 61,2 a 70,7); PFS mediana pari a 9,7 mesi (IC95%: da 8,3 a non determinabile).

La dose di 80 mg al giorno è stata stabilita durante lo studio di fase 1 AURA che ha dimostrato un positivo profilo rischio/beneficio

che massimizza l’attività clinica nei pazienti con NSCLC positivi alla mutazione EGFR T790M e minimizza l’incidenza e la gravità delle

reazioni avverse.

Dopo l’autorizzazione con approvazione condizionata, EMA ha richiesto alla ditta uno studio randomizzato controllato di fase III per

una ulteriore valutazione del profilo di efficacia e sicurezza del farmaco.

Lo studio AURA3, randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3, ha assegnato 419 pazienti con NSCLC in stadio avanzato, positivi

alla mutazione EGFR T790M e che sono andati in progressione dopo la prima linea di trattamento con inibitori EGFR-TK, a ricevere,

nel rapporto di 2 a 1, osimertinib orale (dose giornaliera 80 mg) o la terapia a base di platino più pemetrexed ogni 3 settimane fino a

un massimo di 6 cicli (6).

La durata mediana del PFS è stata significativamente più lunga con osimertanib rispetto alla terapia con platino più pemetrexed

(10,1 mesi vs 4,4 mesi; HR=0,30 IC95%: da 0,23 a 0,41; p<0,001). Anche la ORR è stata significativamente migliore con osimertinib

(71%, IC95%: da 65 a 76) rispetto alla terapia con platino e pemetrexed (31%, IC95%: da 24 a 40; OR= 5,39, IC95%: da 3,47 a 8,48,

p<0,001). Tra i pazienti con metastasi al SNC (N=144) la durata mediana della PFS è stata più lunga per quelli che hanno ricevuto

osimertinib rispetto a quelli che hanno ricevuto la terapia standard con platino e pemetrexed (8,5 mesi vs 4,2 mesi; HR=0,32, IC95%:

da 0,21 a 0,49).

Il profilo di sicurezza è stato migliore per i pazienti che hanno assunto osimertinib (23% di reazioni avverse di grado 3 o superiore

per osimertinib vs 47% per la terapia a base di platino più pemetrexed).

Dati epidemiologici Pazienti con NSCLC avanzato/metastatico che ricevono un trattamento prima linea= circa 18.000 per anno in Italia; da cui: pazienti

con NSCLC avanzato/metastatico che non presentano mutazioni candidate ad altri trattamenti: 80% pari a N=15.000 per anno;

da cui: pazienti con NSCLC avanzato/metastatico eleggibili al trattamento con osimertinib: ~ 50% pari a N=7500 per anno (2,3).

Uso potenziale in regione

Toscana

Numero di individui (anno): pazienti per anno con NSCLC avanzato/metastatico in Toscana: N= 440 (2,3)

15

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, STIMA SPESA ANNUA E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile)

NOME

PRODOTTO

(ditta)

PRINCIPIO

ATTIVO

PEZZI PER

CONFEZIONE

PREZZO AL

PUBBLICO PER

CONFEZIONE

(euro)

PREZZO EX-

FACTORY PER

CONFEZIONE

(euro)

STIMA DI

CONSUMO

ANNUALE

(pazienti)

STIMA DI SPESA

ANNUALE (euro)

COSTO TERAPIA

PER PAZIENTE

(EURO)

SITUAZIONE

CONTRATTUALE

Tagrisso osimertinib 28 10.693 5.800

440

26.000.000 60.000 Prodotto nuovo

PRODOTTI ANALOGHI GIA’ DISPONIBILI NELLE AZIENDE DELLA REGIONE TOSCANA, SPESA ANNUA E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile)

NOME

PRODOTTO

(ditta)

PRINCIPIO

ATTIVO

PEZZI PER

CONFEZIONE

PREZZO ESTAR

PER

CONFEZIONE

(euro)

PREZZO

ESTAR

UNITARIO

(euro)

CONSUMO 2016

(pezzi)

SPESA 2016

(euro)

COSTO

TERAPIA PER

PAZIENTE

(euro)

SITUAZIONE

CONTRATTUALE

Alimta 500mg FL

Alimta 100mg FL

Cisplatino§

pemetrexed

pemetrexed

cisplatino

1

1

1.064,73

212,06

1.064,73

212,06

4.980

3.120

5.941.371

744.630

23.087,50* Del. 2014-510

Del. 2015-724

Alimta 500mg FL

Alimta 100mg FL

Carboplatino§

pemetrexed

pemetrexed

carboplatino

1

1

1.064,73

212,06

1.064,73

212,06

- -

23.980,36** Del. 2014-510

Del. 2014-510

§ Essendo di entità trascurabile rispetto a pemetrexed, il dato di cisplatino/carboplatino è omesso.

*Questo dato deriva dal costo della terapia con cisplatino più pemetrexed per 10 cicli totali.

** Questo dato deriva dal costo della terapia con carboplatino più pemetrexed per 10 cicli totali.

16

Rapporto costo-efficacia

La ricerca di letteratura con le parole chiave “osimertinib AND cost effectiveness" non ha prodotto risultati.

Si riportano, pertanto, le conclusioni del Technology Appraisal tratto dal NICE (8).

Per produrre il rapporto di costo-efficacia la ditta farmaceutica ha utilizzato i dati aggregati degli studi AURA extension e AURA2 per

stimare la PFS e OS di osimertinib, mentre per la terapia platino-pemetrexed sono stati utilizzati i dati dello studio IMPRESS (8).

L’ICER calcolato dalla ditta è pari a £41.715 per QALY guadagnato (costo incrementale £64.283; QALYs incrementale 1,541) per

osimertinib confrontato con la terapia a base di platino+pemetrexed per i pazienti che hanno progredito dopo la prima linea di

trattamento con inibitori della tirosin kinasi. Gli esperti del NICE erano inoltre a conoscenza che, sebbene fossero stati usati dati più

recenti per aggiornare il modello utilizzato per calcolare l’ICER, i dati disponibili erano ancora immaturi e la ditta doveva ancora

estrarre i risultati di OS dagli studi AURA extension, AURA2 e IMPRESS.

Gli esperti hanno concluso che, al momento della stesura delle Linee Guida, una ragionevole cost-effectiveness stimata per

osimertinib comparato con platino più pemetrexed poteva basarsi sull’analisi che ha prodotto un ICER compreso tra £60.663

(usando l’utilità stimata dalla ditta) e £70.776 per QALY guadagnato (usando l’utilità alternativa stimata dagli esperti del NICE).

Sperimentazioni in corso

in regione Toscana

-

Data di redazione della

scheda

31 Marzo 2017

Commenti dell’estensore

della scheda

Osimertinib è il primo farmaco studiato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

Tuttavia, il profilo clinico di questo farmaco rimane ancora da definire, in particolare per quanto riguarda il suo potenziale vantaggio

in termini di sopravvivenza in confronto con il trattamento di riferimento. L’unico studio controllato randomizzato che ha studiato

osimertinib ha difatti utilizzato la PFS come end-point primario e la sopravvivenza come end-point secondario (3). Fra l’altro il

disegno di questo trial consentiva il cross-over dei pazienti del braccio di controllo al trattamento con osimertinib dopo la

progressione della malattia introducendo un bias nella stima dell’OS. Va inoltre osservato che la durata relativamente breve del

follow-up dello studio non ha consentito di evidenziare l’eventuale presenza di pazienti lungo-sopravviventi; infatti il plateau nella

parte finale della curva di sopravvivenza si limita al periodo tra 14 e 17 mesi.

Da un punto di vista economico, risulta difficile stimare il profilo di costo-efficacia di osimertinib dal momento che i dati di efficacia

a supporto del suo impiego non sono ancora sufficientemente maturi.

Osimertinib può tuttavia rappresentare una potenziale innovazione.

Commento della ditta

Richiesta Portale

numero

Non pertinente

17

BIBLIOGRAFIA

1. EPAR, Osimertinib. EMA (European Medicines Agency). Assessment Report: Targisso (EMA/CHMP/15445/20165), published 17 December 2015, available

at URL https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160202133956/anx_133956_it.pdf

2. ARS regione Toscana. I numeri del cancro in Toscana e in Italia. Ultimo accesso 29 marzo 2017. Indirizzo web: https://www.ars.toscana.it/it/news/3488-i-

numeri-del-cancro-in-toscana-e-in-italia.html

3. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen E et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer. 2014

Jul;85(1):19-24. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.03.016. Epub 2014 Mar 23.

4. Yang JC, Ahn MJ, Kim DW et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension

Component. J Clin Oncol. 2017 Feb 21:JCO2016703223. doi: 10.1200/JCO.2016.70.3223. [Epub ahead of print]

5. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre,

open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30508-3. Epub 2016 Oct 14.

6. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. doi:

10.1056/NEJMoa1612674. Epub 2016 Dec 6.

7. NICE. Guidance. Osimertinib for treating locally advanced or metastatic EGFR T790M mutation-positive non-small-cell lung cancer, published 26 October

2016, available at URL https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TA10022/documents/final-appraisal-determination-document

8. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer

after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00121-7.

Epub 2015 Jul 6.

http://www.osservatorioinnovazione.net/grade_esiti.htm

18

19

Tabella esiti degli e prove delle qualità della

Results of survey: GRADE_ESITI TAGRISSO - Total Records: 11

Cognome e

nome del

votante

NOME DEL

PROGETTO

=

TAGRISSO

DataOverall

survival

Progression-

free

survival*

Objective

response

rate*

Safety

profile

Side-

effect

profile

NOTA: Gli

end-point

contraddistinti

da * erano

primari in

almeno un

trial

NOTA: 1-3

= non

importante;

4-6 =

importante,

non

essenziale;

7-9 =

essenziale

10750marina

ziche06/08/2017 5 8 7 6 7

10741GIOMMONI

ELISA06/01/2017 7 8 5 6 6

10740MUTO

ANDREA01/06/2017 5 8 8 6 5

10739MESSORI

ANDREA05/30/2017 9 7 3 6 6

10738Lorenzo

Antonuzzo31/05/2017 6 8 4 7 7

10737Rediti

Mattia31/05/2017 8 8 7 6 5

10736Lamperini

Cinzia30/05/2017 9 7 7 6 4

10735Pellegrini

Elisa30/05/2017 9 7 6 6 4

10726marinai

claudio05/26/2017 5 2 7 8 4

10725Caccese

Erminia05/26/2017 5 5 3 2 1

10723D'Avella

Claudia05/25/2017 7 8 2 3 4

20

21

*

*Risultato individuali. votazioni dalle calcolato mediano

Results of survey: GRADE_QUALITA_PROVE - Total Records: 1

Question Results

Cognome e nome del votante

ziche marina

NOME DEL PROGETTO = TAGRISSO; SEZIONE: QUALITA' DELLE PROVE

COMMENTO (in testo libero)

Concordo in parte con punteggi assegnati: ok per PFS , non ok per ORR in quanto la valutazione su studi osservazioni non è realistica (farmaco approvato con track accelerato studi osservazioni non esistono)

22

Caro/a Dr./Drssa/Prof.

La Determina AIFA 21.06.16 (Gazzetta Ufficiale n. 158 del 8/07/16

pag. 63) ha autorizzato l'uso del farmaco TAGRISSO collocandolo in

fascia C(nn).

Facendo seguito a quanto deciso dalla CTR in data 8/3/17, le

indicazioni di rimborsabilita' del farmaco in oggetto dovranno essere

valutate da un gruppo GRADE.

Con la presente ti chiedo di collaborare e di far parte del gruppo

che dovra' esprimere alla CTR la raccomandazione per il farmaco

Osimertinib (TAGRISSO) come esperto oncologo.

La riunione collegiale del gruppo si terra' il giorno xx presso la

saletta riunioni del dr. Di Costanzo al Volano di AUOC, alle ore yy.

Entro i primi giorni della prossima settimana la segreteria

scientifica ti invierà' la documentazione elaborata sul farmaco

Osimertinib (TAGRISSO) e le istruzioni sul procedimento.

Ti ringrazio per l’attenzione e la collaborazione.

In attesa di incontrarti presto ti saluto con cordialita’

Marina Ziche

23

Lettera TAGRISSO) (valutazione oncologi degli convocazione di

SINTESI DELLE RACCOMANDAZIONI SU TAGRISSO Cnn (OSIMERTINIB)

Quesito generale

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o

metastatico, che presentano la mutazione T790M per il recettore del fattore di crescita epidermico

(EGFR) e in progressione dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici EGFR, il trattamento con

osimertinib è raccomandabile in alternativa a chemioterapia allo scopo di migliorare l'outcome

clinico in termini di Overall Survival (OS)?

Raccomandazione generale

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), localmente avanzato o

metastatico, già trattati con inibitori tirosin-chinasici per EGFR e che esprimano la mutazione

T790M del recettore EGFR, il trattamento con osimertinib può essere raccomandato in alternativa a

chemioterapia quando siano presenti le seguenti condizioni:

a) performance status ECOG < 2

b) assenza di metastasi cerebrali sintomatiche che richiedano terapia con corticosteroidi

c) presenza di mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR),

determinata su tessuto tumorale mediante test certificato CE/IVD oppure -quando il tessuto

tumorale non sia disponibile- su campione ematico (biopsia liquida) mediante test certificato

CE/IVD.

Considerato che i dati di sopravvivenza con osimertinib sono disponibili solo in termini di

PFS (e non di OS) e tenendo conto dell'elevato costo di osimertinib (il cui ICER oltrepassa il

limite di €60mila/QALY guadagnato), si ritiene di esprimere una raccomandazione positiva

debole.

24