73
T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü Şef: Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu PROSTAT KARSİNOMLARINDA MİKRODAMAR DANSİTESİ VE PROLİFERASYON HIZININ GLEASON SKOR VE PERİNÖRAL İNVAZYON İLE KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Yasemin ÖZKAN ÜNÜVAR İSTANBUL - 2005

T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

  • Upload
    phamanh

  • View
    277

  • Download
    7

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

T.C. Sağlık BakanlığıHaseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü Şef: Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu

PROSTAT KARSİNOMLARINDA MİKRODAMAR DANSİTESİ VE

PROLİFERASYON HIZININ GLEASON SKOR VE PERİNÖRAL

İNVAZYON İLE KARŞILAŞTIRILMASI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Yasemin ÖZKAN ÜNÜVAR

İSTANBUL - 2005

Page 2: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

İÇİNDEKİLER

Giriş ve Amaç........................................................ 1Genel Bilgiler......................................................... 2Materyal ve Metod................................................. 36Bulgular................................................................. 38Tartışma................................................................. 47Sonuçlar................................................................. 55Resimler................................................................. 56Kaynaklar............................................................... 61

Page 3: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

GİRİŞ VE AMAÇ

Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen malign organ tümörüdür. Metastaz

potansiyelinin yüksek olması nedeniyle erkeklerde akciğer kanserinden sonra ikinci sıklıkta

morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır.1 Prostat kanseri sık rastlanılan bir tümör

olmasına rağmen karsinogenezin moleküler temelleri konusunda çok az bilgi elde

edilebilmiştir. Genellikle yavaş büyüyen ve geç bulgu veren bir tümördür. Heterojen bir

yapıya sahip olması nedeniyle tümörün seyri oldukça değişkendir.1,2,3

Prostat kanserinin prognozunu değerlendirmede kullanılan mevcut metodlar klinik

evreleme, histopatolojik değerlendirme ve hücre kinetik çalışmalarıdır.4 Hücre

proliferasyon hızının ölçülmesi, tümör fenotipi hakkında prognostik bilgi sağlar.5

Anjiogenez, tümör progresyonu ve yayılımında rol oynayan, kompleks ve çok basamaklı

bir işlemdir. Mikrodamar dansitesinin (MDD) belirlenmesinin pek çok tümörde bağımsız

prognostik değeri olduğu tesbit edilmiştir. Prostat karsinomlarında da MDD’nin prognostik

değerini ortaya koymak için çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu

çalışmada CD34 ve Ki-67 antikorlarını kullanarak, prostat kanser yayılımında ve

prognozunda önemli rolü olduğu düşünülen anjiogenezin ve proliferasyon hızının Gleason

skoru ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. Bu ilişkiyi değerlendirirken aynı zamanda

anjiogenez ve proliferasyon hızının birbirleriyle ve perinöral invazyon ile olan ilişkisini

değerlendirdik.

1

Page 4: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

GENEL BİLGİLER

PROSTAT ANATOMİSİ

Erkek genital sisteminin en büyük aksesuar bezi olan prostat, mesane boynu ile

ürogenital diyafram arasında, gerçek pelviste yer alır.6,7 Pubis simfizisin alt sınırının

arkasında ve rektumun önünde bulunur.8 Prostat bezi, tabanı proksimalde mesane boynu ve

veziküla seminalis giriş noktalarında, apeksi distalde ürogenital diyaframda olan ters

çevrilmiş koniye benzeyen, prostatik üretrayı çevreleyen fibromüsküler glandüler bir

organdır.3,6,8 20 yaşındaki erkekte, transvers çapı tabanda 4,5 cm, vertikal çapı 3,5-4 cm,

anteroposterior çapı 3 cm olan prostat bezi, ortalama 20 gr ağırlığındadır.1,3,9 Prostatik

üretra, bezin merkezinde vertikal olarak ilerlerken, verumontanum seviyesinde öne doğru

yaklaşık 35º’lik açılanma oluşturur.9 Denonviller fasyası olarak bilinen ince bağ dokusu

tabakası, posteriorda prostat ve veziküla seminalisleri rektumdan ayırır.3

Prostat kanlanmasını başlıca a. vesikalis inferior, rectalis media ve arteria pudenta

interna’dan sağlar.6,10 Prostat venleri, prostatın kapsülü ve fibröz kılıf arasında zengin

pleksuslar oluşturur. Bu pleksuslar presakral vertebral pleksuslarla (Batson venleri)

anastomoz yaparlar. Bu yapı prostat kanserinin erken vertebral yayılımını açıklar. Son

olarak internal iliak venlere drene olurlar. Lenfatikleri ise bezin çevresinde pleksus

oluşturarak internal iliak lenf düğümlerine boşalır.6,7 Prostatın sinirleri, inferior hipogastrik

pleksustan gelmektedir.6,7,8

Zonal Anatomi

Orta hattın palpasyonuna dayanarak, sağ ve sol lobdan söz edilse de, prostat dokusu

teorik olarak, iç ve dış zonlara ayrılmaktadır. Genelde iç zon benign prostat hiperplazisinin

(BPH), dış zon ise karsinomun geliştiği anatomik bölgelerdir.1,3,8 Ancak bazı karsinomlar iç

zonda yerleşebileceği gibi, BPH nodülleri de dış zonda bulunabilir.11

2

Page 5: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Prostat dokusu, en çok kabul gören McNeal’in anatomik modelinde, prostatik

üretra ile olan ilişkisine göre, dört farklı bölgeye ayrılır.1,6,9,12 Anterior veya ventral

fibromusküler bölge; glandın ventral yüzeyinde yer alır ve nonglandüler bölümü oluşturur,

santral zon, periferik zon ve preprostatik bölge ise glandüler bölümü oluşturur (Şekil 1).6,12

Şekil 1. Erişkin prostatı

A- Glandüler prostat dokusu

a) Santral zon: Glandüler prostat dokusunun yaklaşık %25’ini oluşturur. Apeksi

verumontanumda, tabanı mesane boynunda, ters bir koni şeklinde, ejakülatuvar duktusları

sarar ve lateral köşesi, proksimal periferal zon köşesi ile birleşir. Santral zon duktusları,

verumontanumda ejakülatuvar duktus ağızlarının yanına açılır.6,12,13 Santral zon

histolojisinin önemi, yüksek dereceli prostatik intraepitelyal neoplazi (PİN)’yi taklit edecek

şekilde psödostratifikasyon göstermesi ve kribriform yapı içermesidir. Santral zon

asinusları, büyük, poligonal ve intraluminal projeksiyonlar içermektedir. Hücreleri

düzensiz, koyu sitoplazmalı ve büyük nükleusludur. Stroması kompakttır.13 Santral zon

kökenli primer tümöral tutulum %10 civarındadır, ancak periferik zon tümörleri sıklıkla

santral zona sekonder yayılım gösterirler.12

3

Page 6: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

b) Periferik zon: Glandüler prostat dokusunun %70’ini oluşturur. Prostat bezinin

bazal kısmında, santral ve transizyonel zonu çevreleyerek, distalde posterior, posterolateral

ve lateral yönde uzanır ve distal prostatik üretrayı sarar. Periferik zon asinusleri küçük ve

yuvarlaktır. Hücreleri düzenlidir ve stroması gevşektir.13 Periferik zon, prostat dokusunu

çevreden sınırlar. İnflamasyon, karsinom ve PİN’in en sık görüldüğü bölgedir ve

karsinomların %70-75’i bu bölgeden köken alır.6,9,12

c) Preprostatik bölge: Periüretral duktusları ve transizyonel zonu içerir. Normal

glandüler prostat dokusunun yaklaşık %5’ini oluşturur. Transizyonel zon, proksimal

prostatik üretra etrafında yerleşir.6,9,12 Transizyonel zon asinusları, küçük ve yuvarlaktır,

hücreleri düzenlidir ve periferik zondan farklı olarak stroması kompakttır.13 Transizyonel

zon, BPH’de en çok tutulan bölgedir. Prostat karsinomlarının yaklaşık %15-20’si

transizyonel zondan köken alır.14

B- Nonglandüler prostat dokusu: Tüm prostat dokusunun 1/3’ünü oluşturan en

geniş parçasıdır. Preprostatık sfinkter, çizgili kastan oluşan sfinkter, anterior fibromusküler

stroma ve prostat kapsülünden oluşur.6,9

a) Proksimal (preprostatik) sfinkter: Proksimal üretra segmenti etrafında, düz

kas liflerinden oluşan, manşon tarzında yapıdır. Ejakülasyon sırasında proksimal segmentin

kapanmasını sağlayarak, seminal sıvının retrograd akışını önler. Ayrıca istirahat tonisitesi

ile de proksimal üretral segmentin kapanmasını sağlar.6,9,10

b) Çizgili kastan oluşan sfinkter: Verumontanum ve prostat apeksi arasında

bulunur. Prostat apeksinin altında eksternal üretral sfinkter ile devam eder.6,9

c) Anterior fibromusküler stroma: Prostatın anteromedial yüzeyinde yer alır.

Mesane boynundan aşağıya doğru genişleyerek ilerleyen doku, prostat apeksinde daralarak

üretra ile birleşir. Yoğun fibröz doku ve düz kas liflerinden oluşmuştur, çok az bez yapısı

içerir.9,12

d) Prostat kapsülü: Fibromusküler stromanın periferde yoğunlaşmasından oluşur

ve prostatın eksternal yüzeyinin çoğunu çevreler. Prostatın posterior ve lateral yüzeylerini

4

Page 7: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

saran kapsül, ön tarafta anterior fibromusküler stroma ile devam eder. Santral ve periferik

zonlardaki terminal asinuslar kapsüle ulaşırken, transizyonel bölgenin terminal asinusları,

anterior fibromusküler stromaya ulaşır. Prostatın apeksinde, anterolateral bölgede, kapsül

ortadan kalkar ve bezler, eksternal sfinkterinkiler de dahil olmak üzere çizgili kaslarla iç

içe uzanır. Mesane boynunda da kapsül bulunmaz ve stroma mesane boynu düz kas

lifleriyle iç içe geçer.9

PROSTAT EMBRİYOLOJİSİ

Prostatik üretra epiteli, ürogenital sinüs endoderminden köken alır. Embriyonel

gelişimin üçüncü ayında prolifere olmaya başlayarak çevresindeki mezanşimal doku içine

penetre olan bazı tomurcuklanmalar gösterir.15 Prostatın glandüler bez epiteli bu

endodermal hücre tomurcuklarından gelişirken, epitel hücreleriyle ilişkili mezenşimden ise,

organın stroması ve düz kasları meydana gelmektedir.15,16 Üretral orta noktada,

verumontanum seviyesinde prostata açılan ejakülatuvar duktuslar ve etrafındaki mezankim

dokusu, wolffian duktus (mezonefrik kanal) kökenlidir. Bu nedenle prostat çift embriyonik

gelişimlidir.9

Neonatal dönemde çapı 1 cm’ den az olan prostat, puberteye kadar gelişerek 2 cm’

den küçük çapa ulaşır. Puberteden sonra prostatın matürasyonu hızlanır. 20 yaşında erişkin

halini alır.9

PROSTAT HİSTOLOJİSİ

Prostat epitelyal ve stromal hücrelerden oluşur. Epitelyal hücreler, prostatik

üretraya açılan duktuslardan başlayıp, asinuslarda sonlanan bez yapılarını oluştururlar.

Prostat duktus ve asinusu arasındaki ayırım, primer olarak küçük büyütmedeki yapısal

özelliklere dayanılarak yapılır. Duktuslar, dallanma gösteren, uzun tübüler yapılar şeklinde

izlenirken; asinuslar, lobüler üniteler halinde gruplanma gösteren, yuvarlak bez

yapılarından oluşur. Enine kesitlerde duktuslar asinuslardan ayırt edilemez.14,17

Glandüler prostat epiteli; sekretuvar, bazal ve nöroendokrin hücrelerden oluşur.2,14

5

Page 8: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Sekretuvar hücreler: Glandın luminal yüzeyinde yerleşirler. Kolumnar ya da

küboidal şekilli, soluk ya da berrak sitoplazmalı hücrelerdir. Bu hücreler olgun hücreler

olup seminal sıvı sekrete ederler. Prostat spesifik antijen (PSA) ve prostat spesifik asit

fosfataz (PSAP) ile pozitif boyanırlar.9,14 Sekretuvar hücreler, vimentin ve düşük molekül

ağırlıklı keratin eksprese ederler. Yüksek molekül ağırlıklı keratin ile immünreaktivite

izlenmez.2

Prostat sekresyonu, kesitlerde hematoksilen ve eozin ile, lümende soluk eozinofilik

boyanma ile ayırt edilebilir. Ayrıca peryodik asit-schiff (PAS) pozitif ve nötral

mukopolisakkaritler içerdiği için diastaza dirençlidir. Nötral müsin benign bezlere özgü

değildir, adenokarsinom bezlerinde de bulunabilir. Asidik müsinler ise (Alcian mavisi

pozitif, koloidal demir pozitif) genellikle normal ya da hiperplastik bezlerde bulunmazken,

adenokarsinomda sıklıkla, en azından fokal olarak bulunur.17

Korpora amilasea, kalsifiye olabilen, yuvarlak konsantrik tabakalanma gösteren

hiyalen eozinofilik materyaldir. 20-40 yaş arası erkeklerde prostat bezlerinin %25’inde

görülür. Karsinomlarda nadirdir. Epitel hücrelerinin deskuamasyonu ve dejenerasyonu ile

ilşkili oldukları düşünülmektedir.6,10,14,17

Lipofussin pigmenti, eskiden veziküla seminalis ve ejakülatuvar duktus epiteli için

tanısal kabul edilirken, günümüzde benign prostat bezlerinde hematoksilen ve eosin (H&E)

boyalı kesitlerde vakaların yarısında, Fontana-Masson gibi özel boyalar ile çalışıldığında

hemen tümünde görülebilmektedir.2,3,14,17

Bazal hücreler: Sekretuvar hücreleri bazal membrandan ayıran devamlı bir hücre

tabakasıdır. Bazal hücreler, dar sitoplazmalı, iyi sınırlı, küboidal veya kısa kolumnar,

hiperkromatik, oval nüveli hücrelerdir. Bazal hücrelerin, sekretuvar hücrelerin stem-cell

populasyonu olduğu düşünülmektedir. Bazal hücreler, sekretuvar hücrelerden daha az

diferansiyedir. PSA, PSAP gibi sekretuvar ürünler içermezler. İmmünohistokimyasal

incelemede yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin (34E12, CK8.12, 312 C8-1) ile pozitif

boyanır. Bazal hücreler, myoepitelyal fenotipte değildir. Düz kas aktini veya S-100

eksprese etmez. Fokal androjen reseptör immunreaktivitesi gösterirler.2,9,14

6

Page 9: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Nöroendokrin hücreler: Prostat, genitoüriner sistemde en çok endokrin - parakrin

hücreler içeren organdır. Hücrenin bazalinde daha belirgin olarak gözlenen ince

sitoplazmik granüller içeren, eozinofilik sitoplazmaları ile tanınırlar. Bu hücrelerin büyük

çoğunluğu serotonin, daha az oranda ise kalsitonin, somatostatin veya HCG içerir.

Androjen reseptörü içermezler.2,18

Transizyonel epitel: Prostat duktuslarının proksimal kısımları, üretraya benzeyen

transizyonel epitel ile döşelidir.9 Duktusların distal kısımlarında ve bazı asinuslarda

transizyonel epitel ile karışık küboidal ve kolumnar epitel odakları izlenir. Daha periferik

duktuslarda ve asinuslarda, transizyonel epitel görüldüğünde, transizyonel hücre

metaplazisi adını alır.14 Mesaneyi döşeyen transizyonel epitelden farklı olarak,

sitoplazmaları dardır ve lümende umbrella hücreleri yoktur. Luminal yüzey, tek sıralı

kolumnar sekretuvar hücrelerle döşelidir.9 Bu epitel özellikle östrojen tedavisinden sonra

skuamöz metaplaziye uğrayabilir.2

Stromal hücreler: Çizgili ve düz kas hücreleri, fibroblastlar, sinir ve endotelyal

hücrelerdir. Prostat bezinin apikal kısmında, ürogenital diaframa ait çizgili kas demetleri

prostat içine uzanır. Genellikle prostatın dışında kalsa da, çizgili kas demetleri bazen apikal

ve anterior fibromusküler stromadan prostatın periferik zonuna uzanır. Çizgili kas arasında

normal ya da hiperplastik bezler bulunabilir. Bunlar karsinom invazyonu yönünde

yorumlanmamalıdır. Prostat bez dokusu içinde, küçük sinir demetleri bulunabilir. Sıklıkla

prostatın dışında görülen ganglion hücreleri ve paraganglialar da prostat dokusu içinde

görülebilir.6,14,17

PROSTAT KANSERİ

İnsidans ve Epidemiyoloji

Prostat kanseri; Avrupa, Kuzey Amerika ve Afrika’nın bazı bölgelerinde erkeklerde

görülen en yaygın kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin ikinci en sık nedenidir.19,20 Dünyada

görülen en yaygın altıncı kanserdir ve erkeklerdeki üçüncü en sık görülen kanser tipidir.19

2000 yılında dünyada, 513.000 yeni prostat kanser vakası saptanmıştır. Prostat kanseri,

7

Page 10: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

erkeklerdeki tüm kanserlerin %9.7’sini oluşturmaktadır.19 Ülkemizdeki insidansı ile ilgili

net veriler mevcut değildir.

ABD’de prostat kanseri insidansı yıllık olarak; 1975-1985 yılları arasında %2,3,

1985-1989 yılları arasında %6, 1989-1992 yılları arasında %18,4 artış gösterirken; 1992-

1995 yılları arasında ise %14 azalma göstermiştir.21 ABD’ de yapılan araştırmalarda

Afrikalı Amerikan erkeklerinde prostat kanseri insidansının, beyazlardan yüksek olduğu

saptanmıştır. Asya kökenli Amerikan erkeklerinde ise sıklık en azdır.22

RİSK FAKTÖRLERİ

Yaş: Prostat kanseri ileri yaş erkeklerin hastalığı olup, yeni tanı konmuş hastaların

%75’ inden fazlası 65 yaşın üstündedir.1,2,22 85 yaşında, prostat kanseri riski tüm dünyada

%0.5-20 arasında değişir. Otopsi çalışmaları sonuçlarına göre; 30 yaşındaki erkeklerin %

30’ u, 50 yaşındaki erkeklerin %50’ si ve 85 yaş üstündeki erkeklerin büyük çoğunluğu

histolojik (latent) prostat kanserine sahiptir. 50 yaşından küçük erkeklerde prostat kanseri

teşhisi ‰1’in altındadır.19

Japonlarda ve Amerikan beyaz populasyonunda, prostat kanserinin histolojik

formunun yaşla uyumlu insidansı hemen hemen aynı iken, Amerika’ya göçen Japonlarda

insidans giderek artmakta ancak Amerika’da doğanların oranına hiçbir zaman

yaklaşamamaktadır. Ayrıca Asya’daki diyet batılılaştıkça prostat kanseri insidansı

dünyanın bu bölgesinde artma göstermektedir.1

Coğrafi Özellikler: Prostat kanseri insidansı etnik populasyonlar ve ülkeler

arasında farklılık göstermektedir. Asya’da, özellikle Çinlilerde ve Japonlarda (yıllık olarak

1.9/100.000) düşük oranda saptanırken; Kuzey Amerika ve İskandinav ülkelerinde yüksek

orandadır (yıllık olarak 137/100.000 ).1,3,19

Irk: Siyah ırkta görülme oranı beyazlara göre yaklaşık bir buçuk kez daha

fazladır.1,2

8

Page 11: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Heredite ve Genetik: Prostat kanserinin başlangıç ve ilerlemesine yol açan spesifik

nedenler henüz bilinmemesine rağmen, genetik ve çevresel faktörlerin bu hastalığın

oluşumunda rol oynadığı gösterilmiştir. Prostat kanseri gelişme riski etkilenen akrabaların

sayısı ve onların teşhis anındaki yaşı ile ilişkilidir. Birinci derece akrabaların birinde

mevcutsa risk 2 kat, iki-üçünde mevcutsa risk 5-11 kat artmaktadır. Prostat kanseri için

güçlü aile hikayesi olan erkekler, daha erken yaşta hastalık geliştirmeye eğilimlidirler.2,19,22

Prostat kanserlerinin %10’unun kalıtımsal olduğuna inanılmaktadır.2,22 İsveç ve

ABD’ de yaşayan, prostat kanseri açısından yüksek riskli 91 ailenin genetik incelemesi, 1.

kromozomun uzun kolunda bir major hassasiyet bölgesi (1q24-25) bulunduğunu ortaya

koymuştur. Bu kişilerde prostat kanseri daha erken yaşta görülmektedir.1,22

Hormonal Faktörler: Prostat kanserinin gelişimi ve ilerlemesi androjenlerden

etkilenir. Medikal veya cerrahi kastrasyon ile testosteronun kesilmesi sonucu tümör

geriler.1,2,19

İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), tümör hücrelerinin proliferasyon,

diferansiyasyon ve apopitozunu düzenler. Prostat kanseri riski, yüksek plazma IGF-I düzeyi

ile doğru orantılıdır.19,22

Diyet: Latent veya histolojik prostat kanserinin, klinik kansere dönüşümünde

diyetin rol oynayabileceğine dair kanıtlar mevcuttur.22 Yüksek miktarlarda -linolenik asit

(poliansatüre yağ asitidir, sebzelerde ve süt ürünlerinde bulunur) ve kalsiyum (Ca) alımının

prostat kanseri ile ilişkili olduğu tesbit edilmiştir. Günlük 600 mg veya daha fazla Ca alan

kişilerde, günlük 150 mg veya daha az Ca alan kişilere göre, ilerlemiş ve metastatik kanser

riski daha yüksektir.19

-metil-CoA rasemaz (AMACR) geni, diyetle alınan dallanmış yağ asitlerinin

peroksizomal oksidasyonunda önemli rol oynar. Peroksizomal oksidasyon, karsinojenik

oksidatif hasarın potansiyel kaynağı olan hidrojen peroksiti oluşturur. Sığır eti ve süt

ürünleri diyetle alınan dallanmış yağ asitlerinin major kaynağı olduğundan; AMACR’ nin

artışı ve etkisinin güçlenmesi, süt ürünleri ve prostat kanseri arasında ilişkiyi açıklayabilir.

AMACR geni, normal prostat dokusunda bulunmaz.3,19

9

Page 12: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Kırmızı etin fazla tüketimi prostat kanseri ile ilişkilidir. Yüksek ısıda pişirme,

heterosiklik aminler gibi çok güçlü karsinojenlerin oluşumu ile sonuçlanır.19

Asya ülkelerinde prostat kanserinin düşük oranda görülmesi, diyetle yüksek oranda

fitoöstrojen (özellikle flavinoidler) alımıyla açıklanabilir. Soya yüksek oranda fitoöstrojen

içerir ve prostat kanseri riskini azaltır. Domates bazlı ürünlerin sık alımı da prostat kanseri

riskini azaltır. Domates karotenoid ve potent antioksidan olan lycopene içerir. Lycopene,

prostatın oksidatif hasarında bir azalma yapar.19,22

Selenyum tümör oluşumunu; antioksidan etki, immün sistemin uyarılması,

apopitozun indüklenmesi ve testosteron oluşumunu inhibe etmesiyle engeller. Bir

çalışmada vitamin E (-tokoferol) alan hasta grubunda, almayanlara göre prostat kanser

insidansi ve mortalitesinde azalma saptanmıştır.1,19,22

Klinik Özellikler

Prostat kanseri erken dönemde nadiren semptom oluşturur. Mikroskobik kanserler

asemptomatiktirler. Otopsilerde veya BPH gibi nedenlerle çıkarılan prostat dokusunda

tesadüfen tesbit edilirler.1

Prostat kanserlerinin çoğu üretradan uzakta periferde oluşur ve bu yüzden üriner

semptomlar geç görülür. Lezyon, rektal muayenede şüpheli nodül veya yükselmiş serum

prostatik spesifik antijen (PSA) düzeyi ile tespit edilir. Klinik olarak ilerlemiş prostat

kanserli hastalarda; idrar yapmada zorluk, dizüri, sık idrara çıkma ve hematüri gibi üriner

semptomlar görülebilir.1

Dikkatli dijital rektal muayene ile, bazı posterior lokalizasyonlu prostat kanserleri

erken tespit edilebilmekle birlikte, sensivite ve spesifitesi düşüktür. Transrektal ultrasonun

(TRUS) prostat kanser tanısındaki esas rolü; diagnostik kullanımından ziyade biyopsi

alımında yol gösterici olmasıdır.1 TRUS, 5 mm’ye kadar olan hipoekoik prostat tümörlerini

saptayabilmesine rağmen, izoekoik olanların %30 kadarını tespit edememektedir.2

10

Page 13: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Kesin tanı için transperineal veya transrektal biyopsi gereklidir. Bilgisayarlı

tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme ile lenf nodundaki mikroskobik metastazlar

tespit edilemediği için bir çok merkez evreleme için pelvik lenfadenektomiyi kullanır.1

PSA prostat kanserinin tarama, tanı ve takibinde yaygın olarak kullanılan bir tümör

belirleyicisidir.23 Proteolitik bir enzim olan PSA, hem normal hem de tümöral prostatik

epitel tarafından üretilmektedir. PSA prostatik asinusların içine yüksek yoğunlukta

salgılanır ve oradan seminal sıvıya geçip, seminal sekresyonların akışkan durumda

kalmasını sağlayarak, spermlerin hareket yeteneğini artırır. Serum PSA yüksekliği,

ilerlemiş kanserde olduğu gibi lokalize kanserde de görülebilir.1 Kanserli prostat dokusu,

normal postat dokusuna göre yaklaşık 10 kat daha fazla PSA oluşturabilmektedir.2 PSA,

organ spesifiktir ancak kanser spesifik değildir. Serum PSA değerleri; BPH, prostatit,

prostatik infarktüs, prostatın enstrümentasyonu ve ejakülasyon gibi durumlarda da yükselir.

Lokalize prostat kanserli hastaların %20-40’ı 4.0 ng/mL veya daha az PSA değerine

sahiptir.1,2,23

PSA değerlerinin hesaplanması ve yorumlanması için bir kaç yol mevcuttur.

Bunlar: serum PSA değerinin prostat gland volümüne oranı (PSA dansitesi), PSA

değerinin zamanla değişkenlik oranı (PSA velosity), yaşa spesifik referans değerlerinin

kullanımı ve serumdaki serbest ve bağlı PSA oranıdır. Serum PSA dansitesi, prostat

dokusunun gramı başına oluşturduğu PSA’yı yansıtır. Serum PSA’sının normal kişilerde

tavsiye edilen yaşa spesifik üst referans değerleri; 40-49 yaş için 2.5 ng/ml, 50-59 yaş için

3.5 ng/ml, 60-69 yaş için 4.5 ng/ml, 70-79 yaşı için 6.5 ng/ml’dir. Prostat kanseri ile ilişkili

en iyi göstergelerden biri de yıllık değişkenliğin 0.75 ng/ml olmasıdır. Bunu değerli kılmak

için 1.5-2 yıllık sürede bakılan en az üç PSA ölçümü gerekir. Son serum PSA testi normal

sınırlarda bile olsa, serum PSA düzeylerindeki anlamlı artış anormaldir.1

Total PSA düzeyleri 4-10 ng/ml arasında ise serbest PSA yüzdesi, benign ve malign

hastalığın ayırımında daha değerlidir. Serbest PSA; total PSA’nın %25’inden yüksekse

kanser riski düşük, %10’undan azsa kanser riski yüksektir.1,2

PATOLOJİK ÖZELLİKLER

11

Page 14: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Prostat kanserleri iki ana gruba ayrılır.

1- Periferik duktus ve asinuslerin adenokarsinomu (sekonder)

2- Büyük duktusların karsinomu (primer)

Morfolojik ayırım klasik olarak iki tümörün farklı orijin yeri temel alınarak yapılır

ve her iki patern sıklıkla birarada görülür. Tümörlerin çoğu birinci gruptadır. Grade, evre,

prognoz ve tedavi konusundaki çalışmaların çoğunda bu gruptaki kanserler referans alınır.2

Periferik duktus ve asinusların karsinomu: Prostat karsinomlarının yaklaşık %70’i

periferal zonda, çoğunlukla posterior bölgede yerleşir. Makroskopik incelemede neoplastik

doku, etrafındaki non-neoplastik parankimden sert, gri veya sarı renkli, kötü sınırlı alanlar

olarak ayrılır.1,2,24,25

Prostat karsinomları, rektal muayenede sıklıkla unilateral gözükmekle birlikte,

patolojik incelemede %70’inden fazlası bilateraldir. Olguların %85’inden fazlasında

multifokal adenokarsinom mevcuttur.3 Bunlar tümörün intraglandüler yayılımından çok

gerçek multisentrik özelliğini gösterir. Santral bölgede lokalize olan tümörlerde

multisentrisite daha az görülür.2

Prostat adenokarsinomları için dört mikroskobik patern tariflenmiştir: orta çaplı

glandlar, küçük glandlar, diffüz tek hücre infiltrasyonu ve kribriform yapı.

1. Orta çaplı glandlar; küçük büyütmede düzensiz sınırlı, dar stroma

içerisinde sırt sırta vermiş glandlar şeklinde izlenir.

2. Küçük glandlar; küçük büyütmede ekspansif nodüller şeklinde görülür.

Glandlar düzgün, yuvarlak ve küçük boyutludur.

Bu iki mikroskobik paterne nükleer genişleme, nükleer membranda düzensizlik,

hiperkromazi ve belirgin nükleol (makronükleol, >1µ) gibi sitolojik anormallikler eşlik

eder.

3. Diffüz hücre infiltrasyonu; memenin lobüler karsinomuna benzer şekilde

tümör hücreleri stromayı tek hücre şeklinde infiltre etmiştir.

4. Kribriform pattern; memenin kribriform tipindeki karsinomuna benzer

özellikte olup, geniş bez yapıları içinde kribriform yapılar oluşturan

neoplastik epitel proliferasyonu ile karakterlidir.2

12

Page 15: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Glomerüloid pattern yeni tanımlanmıştır. Gland lümeninde yalnızca bir noktada

döşeyici epiteline dokunan, kribriform proliferasyonlardan ibarettir ve görünümü

glomerülü andırdığı için bu şekilde adlandırılmıştır.2

Prostat kanserinin iki morfolojik varyantı daha mevcuttur. Biri atrofik özellikli

prostatik adenokarsinom; diğeri ise psödohiperplastik adenokarsinomdur.2,3

Tüm patternler eş zamanlı olarak veya tümörün farklı evrelerinde sıklıkla birarada

bulunur.2

Adenokarsinomların çoğu histolojik olarak; iyi sınırlı, kolaylıkla ayırt edilebilen

gland patterni oluşturur. Neoplastik glandlar; tipik olarak benign glandlardan daha

küçüktür, tek sıralı küboidal veya düşük kolumnar hücrelerle döşelidir. Benign glandların

tersine daha kalabalıktır, dallanma ve papiller katlantıları yoktur. Normal ve hiperplastik

glandlarda izlenen bazal hücre tabakası neoplastik glandlarda izlenmez. Prostat

adenokarsinomlarında, çevredeki soluk ya da şeffaf sitoplazmalı benign bezlere göre,

malign bezler daha amfofilik sitoplazmalıdır. Nükleus büyüktür ve bir veya daha fazla

nükleolus ihtiva eder. Nükleus hacim ve biçiminde bazı değişiklikler izlenmekle birlikte

pleomorfizm belirgin değildir. Mitotik figürler ve dev hücreler yüksek dereceli tümörler

hariç nadir görülür.1,25,26

Periferik duktus ve asinus adenokarsinomu varyantları

1- Nöroendokrin özellik gösteren karsinom: Prostat karsinomlarının tüm

tiplerindeki nöroendokrin diferansiyasyon kötü prognozla ilişkilidir. Morfolojik görünüm,

tipik veya atipik karsinoid tümöre benzer. PSAP ve PSA pozitiftir. Histogenetik olarak

ilişkili diğer bir neoplazm da küçük hücreli karsinomdur. Çok sayıda apopitotik hücre

içermesi, çok agresif olması, PSA’nın ve PSAP’ın immünhistokimyasal olarak negatif

olması bu tümörün özelliğidir.1-3,24

2- Müsinöz adenokarsinom: Tümör kitlesinin %25 veya daha fazlasını müsin

oluşturur. Kemik metastazları sıktır ve hormonal tedaviye nadiren cevap verir.2,3,24

13

Page 16: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

3- Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom: Solid, asiner veya tek hücre dizileri

tarzında büyüyen, yüksek dereceli malign neopazmdır. Tümör intrasellüler müsinin

toplanmasından dolayı nötral ve asidik müsinlerle negatif, PSA ve PSAP’la pozitif olan

taşlı yüzük hücrelerden oluşur.2,24

4- Adenoskuamoz karsinom: İlk kez gelişen ya da varolan adenokarsinom için

yapılan radyasyon ve hormonal tedaviyi takiben gelişen nadir bir karsinomdur.2,24

5- Skuamoz hücreli adenokarsinom: Prostatın saf skuamoz hücreli karsinomu

çok nadirdir. İlk kez yeni olarak gelişebilir veya hormonal tedaviden sonra meydana

gelebilir.2,3 Bu tümörler osteolitik metastazlar geliştirir. Hormon tedavisine cevap vermez.

Metastatik hastalıkta serum PSA düzeylerinde artış meydana gelmez.3

6- Adenoid bazal hücreli tümör (adenoid kistik-karsinom benzeri tümör):

Prostatın nadir kanserlerindendir. Bazal hücrelerden veya periüretral serömüsinöz

glandlardan meydana geldiği düşünülmektedir. Ekspansiv büyüme paterni, kribriform yapı,

multinodularite, fibromiksoid stroma ile çevrelenmesi, yaygın skuamöz diferansiasyon,

bazal hücre hiperlazi odakları ile birleşmesi esas mikroskobik özellikleridir.

İmmünhistokimyasal incelemede PSAP ve PSA ile negatif veya fokal pozitif boyanır.2,24

7- Bazaloid karsinom: Nadir görülen çok agresif bir tümördür. Adenoid bazal

hücreli tümörden ayırımında bcl-2 ekspresyonu artışı ve yüksek Ki-67 indeksi yardımcıdır.2

8- Lenfoepitelyoma benzeri karsinom: Mikroskobik görünümü nazofaringeal

lenfoepitelyoma ile benzerdir.2 Yoğun lenfositik stroma içerisinde sıkıca dizilmiş glandlar

mevcuttur.27

9- Tübülokistik berrak hücreli adenokarsinom: Prostat dokusunda, müllerian-tip

berrak hücreli adenokarsinom ve renal hücreli karsinomun berrak hücreli tipine benzeyen

iki vaka rapor edilmiştir.2

10- Sarkomatoid karsinom: Bu tümör karsinom ve sarkom benzeri alanları

birarada içerir. Nonspesifik iğsi hücreli ya da dev hücreli sarkomatoid elemanlar karsinoma

14

Page 17: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

eşlik eder. Kıkırdak, kemik ve iskelet kası alanları görülebilir. Epitelyal komponent

genellikle adenokarsinom tipindedir, fakat skuamöz diferansiyasyon da gösterebilir.2

Büyük duktusların karsinomu (primer): Periüretral bölgede bulunan büyük

duktuslardan köken alır ve çoğunlukla verumontanumda veya etrafında yerleşim gösterir.

Prostat karsinomlarının ‰4-8’i duktuslardan köken alır. Sistoskopik muayenede sıklıkla

polipoid villöz veya infiltratif üretral komponent olarak görülür.2,3 Mikroskobik olarak

tanımlanan tipler şunlardır:

1. Büyük (prostatik) duktus adenokarsinomu: Bu tümör büyük dilate duktusların

malign değişiklikleri ile karakterizedir. Sıklıkla papiller odak şeklindedir. Bazen berrak

hücreli (mezonefroid) görünüm eşlik eder. Tümör, prostatik üretra içine pajetoid yayılım

gösterebilir. PSA ve PAP pozitifliği kuraldır. Bu tümörler, periferik duktus tümörlerine

göre daha ileri evrede tespit edilir, daha kısa yaşam süresine sahiptir ve postoperatif

tekrarlama riski daha yüksektir.2,3

2. Endometrial tip (endometrioid) adenokarsinom: Prostatik utrikülden köken alır.

Günümüzde büyük duktus adenokarsinomunun bir varyantı olarak kabul edilmektedir.

Mikroskobik olarak gland ve papillalar, uzun psödostratifiye kolumnar epitelle döşelidir.2

3. Primer transizyonel hücreli (üretelial) karsinom: Prostat tümörlerinin %2’sinden

azını oluşturur. Histolojik olarak mesanenin transizyonel hücreli karsinomuna benzer.

Prostat primer transizyonel hücreli karsinomu tanısı konulmadan önce, mesane veya üretral

karsinomun prostata yayılım ihtimali ekarte edilmelidir.2 Olguların %20’sinde, başta

karaciğer ve kemik olmak üzere uzak metastazlar meydana gelir. Prostat

adenokarsinomunun tersine kemik metastazları osteolitiktir.3

4. Miks adenokarsinom-transizyonel hücreli karsinom.

Prostat adenokarsinomlarının değerlendirilmesinde yardımcı tanı kriterleri:

Perinöral invazyon: Prostat karsinomlarında, perinöral alanlarda glandların

varlığı sık bir bulgudur. Perinöral invazyonun prostat adenokarsinomunda

15

Page 18: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

tanısal kabul edilebilmesi için kuşkulu bezlerin siniri çepeçevre ya da çevresinin

büyük kısmını sarması veya intranöral invazyon yapması gereklidir. Perinöral

invazyon, malignitenin güçlü bir göstergesi olmakla birlikte patognomonik

değildir. Benign prostat bezlerinin perinöral yerleşimi ve basısından ayırt

edilmelidir.2,27

Müsinöz fibroplazi (kollajenöz mikronodüller): Müsin üreten prostatik

adenokarsinomunun tesadüfi bulgusudur. Hücreden fakir eozinofilik fibriler

stroma, mikroskobik nodüler kitle oluşturur ve gland lümenine bası yaparak

asidik müsinin stromaya geçişine neden olur. Sonuçta neoplastik glandları

çevreleyen stroma, hipersellüler olur ve zeminde bazofilik madde birikimi

gösterir.2,27 Olguların yaklaşık %2’sinde izlenir. Benign bezlerde nadir olarak

görülen, memenin kollajenöz sferülozisini andıran, hyalen sferüllerle

karıştırılmamalıdır.28

İntraluminal kristaloidler: Prostat karsinomlarının %10-23’ünün gland

lümeninde görülen, iğne gibi, parlak, eozinofilik, çeşitli geometrik biçimlerde

olan keskin kenarlı yapılardır.2 Elektron probe x-ray mikroanalitik çalışmalar

kristaloidlerin esas olarak inorganik sülfürden oluştuğunu göstermiştir.27 İyi ve

orta derece diferansiye tümörlerde, orta çaplı glandların lümeninde sıklıkla

mevcuttur. Kristaloid varlığı genellikle malignite bulgusu olmakla beraber

benign glandlarda da görülebilir.2,3,25

Korpora amilasea: Glandüler lümende korpora amilasea varlığı her zaman

benignite lehine değildir. Özellikle yaygın ve orta derecede diferansiye

tümörlerdeki malign glandlarla birlikte bulunabilir.2

Müsin sekresyonu: Normal prostat epiteli, periodik asit-schiff ile reaksiyon

veren, nötral müsin ihtiva eder. Prostat adenokarsinomlarının çoğu asidik müsin

sekrete eder. Rutin boyalarla ince, hafif bazofilik luminal madde birikimi

şeklinde görülür. Bu müsin Alcian mavisi veya kolloidal demir ile en iyi pH

2.5’da gösterilir. Ayırıcı tanıda değerli olmakla birlikte asidik müsin; sklerozan

adenoziste, atipik adenomatöz hiperplazide ve PİN’de de görülebilir.2,27,28

16

Page 19: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Mikrovasküler invazyon: Mikrovasküler invazyon varlığı malignitenin güçlü

bir göstergesidir ve histolojik grade ile direkt olarak ilişkilidir.27

Adipoz dokuda tümör: Bu bulgu prostat dışı yayılımın bir göstergesidir.27

Prostat Adenokarsinomunun Mikroskobik Ayırıcı Tanısı

Lobüler atrofi (postatrofik hiperplazi): Periferik zonda, yaşla ilişkili olarak

ortaya çıkan bir fenomendir. Kompleks dallanmış yapısı ve etrafındaki fibrozisden dolayı

karsinomla karışır, ancak sitoplazması dardır ve lobüler yapı korunmuştur. Atrofik

glandların lümeni açıktır, nükleusu kalabalıktır ve hiperkromazi izlenmez. Nükleus

sitoplazma oranı artmıştır, nükleolus belirgin olabilir. Stromada fibrozise ek olarak

elastozis vardır. Fokal olarak infiltratif yapıya sahiptir ve bu yüzden atrofik tip

adenokarsinoma benzer.2,3,25

Kolesterol yüklü makrofajlar: Ksantom kümeleri şeklinde görülür ve prostat

karsinomunu taklit edebilir.2

Radyasyona bağlı değişiklikler: Lobüler yapının korunması ile birlikte, skuamöz

metaplazi, stromal fibrozis, atipik fibroblastlar ve vasküler değişikliklerle karakterizedir.

Sitolojik atipi mevcuttur.2

Bazal hücre hiperplazisi: Genellikle transizyonel zonda görülmekle birlikte

glandın periferik parçasında da izlenebilir. Benign görünümlü epitelyal hücrelerin küçük,

solid yuvalarından oluşur. Hücrelerin sitoplazması berrak olabilir. Nükleer büyüme,

hiperkromazi ve nükleol belirginliği ile karakterize atipik bazal hücre hiperplazisi de

görülebilir. Prolifere bazal hücreler yüksek molekül ağırlıklı keratinle (34E12) ve P63 ile

immünoreaktiftir. Aktinle immünreaktivite izlenmez.2,3

Transizyonel hücre hiperplazisi: Sitoplazması az, soluk eozinofilik veya şeffaf

görünümde, oval, iğsi epitel hücrelerinin oluşturduğu stratifiye epitel hücrelerinin lümene

dik olarak dizilmesi ile karakterizedir. Nükleusu uzun ve vezikülerdir, nükleer katlantılar

izlenebilir.2

17

Page 20: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Skuamöz metaplazi: İnfarktların periferinde, TUR’dan sonra ve hormonal

müdahale ile meydana gelebilir. Bazen bir neden bulunmaz.2

Kribriform hiperplazi: Hiperplastik glandüler hücrelerin sitoplazması şeffaf bir

görünüme sahiptir, nükleusu küçük, nükleol belirsiz ve mitotik figür izlenmez. Karsinomla

ayırıcı tanısı, lezyon periferindeki bazal hücre sırasının görülmesi ile yapılır.2

Sklerozan adenozis: Değişik hacim ve biçimli glandlar ile küçük epitelyal hücre

kümelerinin oluşturduğu, iyi sınırlı nodüller; sellüler, sıklıkla miksoid stroma içine

gömülmüştür.7 Glandlar çift hücre tabakasına ve kalınlaşmış bazal membrana sahiptir. İğsi

hücreli komponent, aktin ve S100 ile immünohistokimyasal olarak gösterilebilir.3,25

Veziküla seminalis, ejakülatuvar duktus dokusu, Cowper glandları ve

paraganglia: Prostat rezeksiyon örneklerinde tesadüfen bulunur ve tanı hatalarına yol açar.

Veziküla seminalis lümeni dilate, döşeyici epiteli düzensizdir. Lipofussin pigmentinin

varlığı tanıya yardım eder.2,3

Atipik adenomatöz hiperplazi (Adenozis): Küçük büyütmede iyi diferansiye

adenokarsinoma benzer. Çok sayıda, kalabalık, küçük, soluk boyanan glandlardan oluşur.

Glandlar, stromaya infiltre görünümde olmasına rağmen, nükleol belirginliği ve nükleer

anormallikler mevcut değildir. Bazen nükleol belirginliği fokal olarak mevcut olabilir.

Gland lümeninde asidik müsin ve korpora amilasea bulunabilir. Bazal hücre

belirleyicilerinin kullanımı tanıda yardımcıdır.2,3,25

Prostatik intraepitelyal neoplazi: Yapısal olarak benign, sitolojik olarak atipik

hücrelerle döşeli büyük duktus ve asinuslardan oluşur. Hücresel kalabalıklaşma ve

sıralanma artışı; nükleer büyüme, pleomorfizm ve nükleus belirginliği esas alınarak düşük

grade ve yüksek grade olarak iki gruba ayrılır. Yüksek grade de nükleol belirgindir. PİN’

de glandlarda lümen içine olan papiller projeksiyonlarda, fibrovasküler kor mevcut

değildir. Yüksek molekül ağırlıklı sitokeratinle bazal hücrelerin pozitif boyanması ile

karsinomdan ayrılır.2,3,25 Yüksek gradeli PIN; orta ve kötü diferansiye prostat

adenokarsinomlarının çoğunda görülür. Özellikle transizyonel zonda meydana gelen iyi

diferansiye adenokarsinomlarla birlikte görülmez.29

18

Page 21: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Prostat adenokarsinomunda evreleme

Prostat adenokarsinomları klasik olarak klinik, latent ve okkült olmak üzere 3 tipe

ayrılır.2

Klinik tümör: Lokal semptom ve bulgular oluşturur.2

Latent (insidental) karsinom: Klinik olarak şüphelenilmez. Otopside veya

nodüler hiperplazi gibi başka nedenlerle yapılan prostatektomilerde tesadüfen saptanır.2

Okkült karsinom: Uzak metastazlarla ortaya çıkan, primer tümörün klinik olarak

saptanmadığı tümör tipidir.2

Prostat karsinomunun evrelemesinde iki amaç vardır. Prognozu tayin etmek ve

hastalığın yaygınlığına göre uygun tedaviyi belirlemektir.30 Prostat karsinomu için yapılan

TNM evreleme sistemi American Joint Comittee on Cancer (AJCC) ve International Union

Against Cancer (UICC) ortak verilerine dayanmaktadır (Tablo 1).2 Bu verilere göre “p” ön

takısı TNM sisteminin klinik sınıflandırmasıyla kıyaslanabilecek patolojik

sınıflandırmasını simgeler (pTNM). Klinik evreleme, genellikle ilk değerlendirmeyi yapan

klinisyen tarafından, dijital rektal inceleme, serum tümör belirleyicileri, tümör derecesi ve

görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesidir. Patolojik evreleme ise makroskopik ve

mikroskopik incelemeye dayandırılır.31 Patolojik evreleme, prognozu belirlemede klinik

evrelemeden daha faydalıdır. Çünkü tümör volümü, cerrahi sınır, ekstrakapsüler yayılımın

boyutu, veziküla seminalis ve pelvik lenf nodu tutulumu hakkında bilgi verir.30,32

Prostat adenokarsinomunda derecelendirme

Prostat adenokarsinomunun değerlendirilmesinde bir çok derecelendirme sistemi

mevcut olmasına rağmen en çok kabul gören Gleason derecelendirmesidir (Şekil 2).

Gleason sistemi; tümörün, küçük büyütmede tespit edilen, glandüler diferansiyasyon ve

büyüme paterninin, stroma ile ilişkisine dayanır. Sitolojik özellikler tümör

derecelendirmesinde rol oynamaz. Primer (en sık) ve sekonder (ikinci en sık) yapısal

19

Page 22: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

paternler belirlenip, 1’den 5’e kadar derecelendirilir. 1 en iyi diferansiyasyonu, 5 en kötü

diferansiyasyonu gösterir. Bulunan iki sayı toplanarak Gleason skor elde edilir. Tümör tek

bir histolojik paternden oluşuyorsa primer ve sekonder paternlere aynı derece verilir.

Gleason skoru, 2’den (1+1=2), 10’a kadar (5+5=10) değişir.1,2,33,34 Gleason dereceleme

siseminde skor gruplandırılması; 2-4 (düşük derece), 5-7 (orta derece) ve 8-10 (yüksek

derece) olarak 3’lü grup şeklinde yapılmıştır.21,35 Son çalışmalar; Gleason skor 7 kanserin, 5

ve 6’ ya göre daha kötü prognozlu olduğunu göstermiştir. Bu nedenle 2-4 (iyi diferansiye),

5-6 (orta diferansiye), 7(orta-az diferansiye), 8-10 (az diferansiye) şeklindeki gruplandırma

daha yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.1,3,36

20

Page 23: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Tablo 1. Prostat karsinomunda klinik ve patolojik evreleme

Primer tümör (T)

Klinik

TX Primer tümör değerlendirilemiyorT0 Primer tümör bulgusu yokT1 Palpasyonla ya da görüntüleme yöntemleri ile klinik olarak belirgin

olmayan tümörT1a Histolojik incelemede rezeke edilen dokunun %5 veya daha azında

tümörT1b Histolojik incelemede rezeke edilen dokunun %5 veya daha fazlasında

tümörT1c Yükselmiş PSA gibi nedenlerle yapılan iğne biopsilerinde saptanan

tümörT2 Prostat içinde sınırlı tümör*T2a Bir lobun yarısını veya daha azını tutan tümörT2b Bir lobun yarısından fazlasını tutan fakat iki lobu tutmayan tümörT2c Her iki lobu tutan tümörT3 Prostat kapsülü boyunca yayılan tümör**T3a Eksrakapsüler yayılım (tek yada iki taraflı)T3b V. seminalis (lere) yayılan tümörT4 Tümör, v. seminalis dışındaki komşu yapılara da fikse olmuş veya

yayılmıştır: mesane boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator kasıve/veya pelvik duvar.

* İğne biyopsisi ile bir ya da iki lobda saptanan tümör, palpe edilemiyor yadagörüntüleme ile güvenilir olarak gösterilemiyorsa T1c olarak sınıflandırılır** Prostat apeksine yada kapsül içine invazyon (dışına değil), T3 olarak değil T2olarak sınıflandırılır

Patolojik (pT)pT2* Organa sınırlıpT2a Tek taraflı, bir lobun yarısını veya daha azını tutanpT2b Bir lobun yarısından fazlasını tek taraflı tutan fakat her iki lobututmayanpT2c Çift taraflı hastalıkpT3 Kapsül dışına yayılımpT3a Kapsül dışına yayılımpT3b V. seminalis invazyonupT4 Mesane, rektum invazyonu* Patolojik T1 evrelemesi yoktur

21

Page 24: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Şekil 2. Gleason derecelendirme sisteminin şematik diyaframı

Tablo 2. Gleason Derecelemesi

Derece Açıklama

1 Uniform, tek, ayrı, sırt sırta vermiş, orta hacimli glandların oluşturduğu,nisbeten iyi sınırlı nodül.

2 Çok az miktardaki stroma ile ayrılan tek, ayrı, daha az uniform glandlar.Tümörün kenarı daha düzensizdir.

3A Genellikle düzensiz olarak ayrılan tek tek, ayrı ve daha fazla değişken boyuttaolan glandlar. Sırt sırta vermiş olabilir.

3B 3a gibidir. Fakat çok küçük glandlar veya küçük hücre kümeleri.3C Papiller veya kribriform yapıdaki tümörün keskin ve düzgün sınırlı yuvarlak

kitlesi (papiller intraduktal tümör).4A Düzensiz kenarlı, düzensiz infiltran, birleşmiş glandüler tümör.4B 4a gibi, daha büyük soluk hücrelerle birlikte (hipernefroid).5A Genellikle santral nekrozla birlikte olan, keskin sınırlı kribriform patern ve

solid tümör kitleleri (komedokarsinom).5B Anaplastik karsinomun düzensiz kitlesi. (Adenokarsinom olarak yeterli gland

oluşumu veya vakuoller tesbit edilir.)

22

Page 25: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Evre: Tümör invazyonunun prostat kapsülü içine veya kapsül boyunca yayılımı,

yüksek tümör derecesi, büyük tümör volümü, lenf nodu metastazının varlığı ve

makroskopik olarak görülüyor olması kötü prognoz ile birliktedir.2,23,24

Derece: Prostat kanser derecesi ile evre, hastalığın lokal boyutu, lenf nodu

metastazı, kemik metastazı, çeşitli tedavilere cevap arasında anlamlı bir ilişki

mevcuttur.2,24,32 Gleason skoru 2-4 düşük, gleason skoru 8-10 yüksek biyolojik malignite

gösteren tümörlerdir.35

Cerrahi Sınırlar: Pozitif cerrahi sınır ile tümör progresyonu arasında güçlü bir

ilişki olduğu tesbit edilmiştir.2

Tümör volümü: Morfometrik tekniklerle ölçülen tümör volümü; Gleason derecesi,

kapsül invazyonu, cerrahi sınırlar, veziküla seminalis invazyonu ve lenf nodu metastazı ile

ilişkili bulunmuştur.2,3,24 0.5 cm2’den küçük tümörlerde ekstraprostatik yayılım nadirdir. 4

cm2 den küçük tümörlerde lenf nodu metastazı veya vesiküla seminalis invazyonu nadir

olarak görülür. Tümor volümü derece ile de orantılıdır. Tümörün lokalizasyonu ve derecesi

tümörün etkisini kontrol eder. Örneğin transizyonel zon tümörleri, periferal zon

tümörlerine göre daha büyük volümle prostat dışına yayılır.37

Yaş: 35 yaşın altındaki vakalar kötü diferansiyasyon ve çok agresif davranışla

karakterize olsa da; hasta yaşı önemli bir prognostik parametre olarak görülmemektedir.2

Irk: Daha ileri evrede tesbit edilmesinden dolayı, siyah erkeklerde ölüm oranı

beyaz erkeklere göre iki kat daha fazladır. Evre ve derecelerine göre incelendiğinde her iki

ırkta da sağkalım oranı belirgin farklılık göstermemektedir.2

Başlangıç tanı metodu: TUR’la prostat karsinomu tanısı konan olgularda tümör

yayılım insidansı, iğne biyopsisi ile tanı konulan olgulara oranla daha yüksektir. Bu

durumun TUR yönteminin bir sonucu mu veya TUR ile tanı konabilen tümörlerin

23

Page 26: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

genellikle daha ileri evre tümörler olmasından mı kaynaklandığı henüz

aydınlatılamamıştır.2

Serum PSA düzeyleri: Tümör volümünün, tümör yaygınlığının ve tedaviye yanıtın

indirekt göstergesi olan serum PSA düzeyinin prostat karsinomunun prognozu ile ilişkili

olduğu bilinmektedir.2,27,32,38 İleri evre hastalığı olanlar daha yüksek derece ve daha yüksek

volüme sahiptir, tümörün gramı başına oluşturdukları PSA miktarı daha azdır.30

PAP ve PSA immünoreaktivitesi: Dokularında PAP ve PSA immünoreaktivitesi

zayıf olan veya gösterilemeyen prostat karsinomlu vakalar, daha agresif davranış

gösterirler.2,27,32,38

Perinöral invazyon: Perinöral invazyon, prostat karsinom tanısında değeri

zamanla anlaşılan bir göstergedir, fakat prognostik değeri tartışmalıdır. Bazı çalışmalar

rezeksiyonda gösterilen ekstraprostatik yayılımın, radikal prostatektomiden sonra

gösterilen tümör progresyonu ile korele olduğunu tesbit etmişlerdir.2 Prostatın periferal zon

adenokarsinomları prostat dışına perinöral boşluk aracılığıyla yayılır. Perinöral invazyon

tek başına kötü prognoz oluşturmaz. Çünkü perinöral invazyon sadece tümörün azalmış

dirençle birlikte bir bölgede yayılmasıdır, lenfatik içine invazyon değildir.2,3 İğne

biyopsisinde perinöral invazyon varlığı, prostatektomi spesmeni içindeki tümörde kapsüler

penetrasyon için spesifik bir belirleyicidir.24

Lenfovasküler invazyon: Radikal prostatektomide vasküler invazyon nadiren

tesbit edilir. 4 cc’den küçük tümörlerin sadece %7’sinde görülür. Radikal prostatektomide

saptanan vasküler boşluklara yayılım ile Gleason skoru, ekstraprostatik yayılım, vesiküla

seminalis tutulumu ve tümör progresyonu ilişkili bulunmuştur.2,3

Prostata spesifik membran antijeni (PSMA) : Prostata spesifik membran antijeni

prostat kanseri için nispeten yeni bir belirleyicidir. Hem düşük dereceli hem de yüksek

dereceli olan primer ve metastatik prostat karsinomlarına ek olarak, intraepitelyal

neoplazmların çoğu tarafından salınır. Günümüzde PSMA’nın prostat kanserlerindeki

prognostik belirleyici olarak rolü belirsizdir. Oldukça kötü diferansiye ve metastatik

kanserlerden salınır, fakat lenf nodu metastazı, vesiküla seminalis invazyonu ve

ekstraprostatik yayılım ile korele değildir.23,24

24

Page 27: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Nöroendokrin özellikler: Nöroendokrin diferansiyasyonlu prostat karsinomuna ek

olarak nöroendokrin hücreler, prostatik duktus ve asinusun komponentleridir.

Nöroendokrin özellikler kötü diferansiyasyon, kötü prognoz ve hormonal tedaviye dirençle

birliktedir.2,23

Androjen–reseptör durumu: Prostat kanserinde androjen reseptör ekspresyonu

heterojendir. İmmünhistokimyasal olarak androjen reseptörleri tespit edilemeyen

tümörlerde prognoz daha kötüdür. Metastatik prostat karsinomunda androjen-reseptör

geninde mutasyonlar saptanmıştır ve bunlar androjen bağımsız tümörlerdir.2,24,33

DNA flowsitometri durumu: Görüntüleme veya flowsitometri ile saptanan tümör

anaploidisi hem yüksek Gleason skoru, hem de daha yüksek lokal ve uzak yayılımla

ilişkilidir. DNA flowsitometri durumu güçlü bir prognostik belirleyicidir, fakat klinikteki

rolü tartışmalıdır.2,23,24,32

Kromozomal anormallikler: Klonal karyotipik anormalliklere sahip hastalar,

normal karyotiplilere göre daha kısa yaşam oranına sahiptir.2

p53 tümör süpresor gen: p53 proteini hücre büyümesini ve transformasyonunu

baskılayan en önemli tümör süpresor genidir. G1 fazını bloke ederek hücre

proliferasyonunu inhibe eder. p53 genindeki mutasyonlar (kromozom 17’nin kısa kolunda

lokalizedir) kanserlerdeki en yaygın değişikliktir. p53 fonksiyon kaybı ile hücre siklüsu ve

DNA replikasyonu bozulur. Defektif DNA tamiri ve selektif büyümenin kazanılması,

tümör oluşumu ve pogresyonu ile sonuçlanır.2,23,33 Prostat kanserinde p53 mutasyonları

genelde seyrektir. Fakat ileri evrede ve yüksek dereceli, metastatik prostat tümörlerinde

daha sıktır.24,32

Ras onkogeni: Ras onkogen p21’in ekspresyonu nükleer anaplazi derecesi,

mikroskopik derece ve prognoz ile ilişkili görülmektedir. Erken prostat kanserlerinde nadir

bir bulgudur. Tümör derecesi yükseldikçe ras onkogen ekspresyonunun arttığı tesbit

edilmiştir. Bu onkogenin ekspresyonu bağımsız prognostik parametre olarak kabul

edilmemektedir.1,2,27

25

Page 28: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Apopitozis: Apopitozis veya programlanmış hücre ölümü prostat kanserinin

tedaviye cevabı ve prognozu için önemli bir faktör olabilir. bcl-2 proteini apopitotik yolu

durdurur, hücre proliferasyonunda artışa ve hücre ölümünde azalmaya neden olur. Normal

prostat dokusunda bcl-2 glandın bazal hücre tabakasından salınır, sekretuvar hücrelerden

salınmaz. Hormon dirençli prostat kanserinde bcl-2’nin ekspresyonu belirgin olarak

artmıştır. Bu proteinin yükselmiş düzeyleri prostat kanser hücrelerine çevreden ve

androjenlerden bağımsız yaşama yeteneği kazandırır.23,32,33 Bu onkoprotein pozitifliği

istatistiksel olarak prostat karsinomunun rekurrensi ile ilişkili olabilir.2

Epitelyal kadherinler: Kanser hücrelerinde normalde mevcut olan hücre-hücre

etkileşimi kaybolmuştur. E-kadherin, adezyon proteinlerinden biridir. Kromozom 16q23’de

haritalanır ve prostat kanserinde allelik kayıp bölgesidir. Prostat kanserinde özellikle kötü

diferansiye tümörlerde E-Kadherin ekspresyonu belirgin olarak azalmıştır.23,24,33

Dolaşımdaki tümör hücreleri: RT-PCR tekniği ile dolaşımdaki PSA oluşturan

tümör hücrelerinin saptanması, tümör rekürrensini ve tümörün prostat glandına sınırlı

olmama ihtimalinin yüksekliğini gösterebilir.2,32

Diğer moleküler genetik markerlar: Distal 8q, p21-waf1, p27-kip1, p34-cdc-2,

p120, çeşitli siklinler ve katepsin-D gibi genetik moleküler belirleyiciler prostat

karsinomuna prognostik değer kazandırabilir.2

HÜCRE PROLİFERASYONU

Prostat kanserleri genellikle düşük düzeyde proliferasyona sahiptir. Flowsitometri S

faz fraksiyonunun saptanması, bromodeoksiüridin işaretleme, proliferasyon hücre nükleer

antijenlerinin (PCNA) ve Ki-67’nin immünhistokimyasal olarak boyanması gibi farklı

teknikler hücresel proliferasyonu değerlendirmede kullanılır. Proliferasyonun prognostik

değerinin gücü bir çok grup tarafından incelenmiş ve farklı sonuçlar elde edilmiştir.

Bazıları derece ve evre ile pozitif ilişki rapor etmişken, diğerleri böyle bir anlamlı ilişki

tespit etmemişlerdir. Tümördeki heterojen yapı sonuçları yorumlamada problem

yaratmaktadır.23 Prostat karsinomunda Ki-67 işaretleme indeksi, hem hastalığın sınırlı

olduğu hem de lenf nodu metastazlı olgularda tümör spesifik mortaliteyi saptadığı

26

Page 29: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

söylenmektedir. Histolojik derece ve proliferasyon indeksinin saptanması güçlü bir

prognostik araçtır.2

Proliferasyon; flow sitometri (S faz fraksiyonu gibi), timidin işaretleme indeksi,

mitoz sayımı veya hücre siklusu esnasında oluşan hücresel proteinlerin (siklinler, Ki-67)

immünhistokimyasal olarak saptanması ile ölçülür.39

1- Ki-67 proliferasyon belirleyicisi: İlk kez 1983’de Gerdes ve arkadaşları

tarafından, hücre siklus bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicisi olarak tanımlanmıştır ve

kortikal timosit, germinal merkez lenfositleri, epidermisin bazal hücreleri gibi proliferatif

hücrelerde exprese edilmiştir. Aynı araştırmacılar 1984’de Non-Hodgkin Lenfomalarda Ki-

67 ekspresyonunu incelemişler ve Ki-67’nin önemli bir klinik gösterge olabileceğini

gözlemlemişlerdir.40,41

Ki-67 hücre siklusunun proliferatif G1, G2, M ve S fazlarında hücre tarafından

eksprese edilen, G0 fazında eksprese edilmeyen, nonhiston nükleer bir proteindir. Bu

belirleyiciye karşı esas antikor sadece taze frozen kesitlerde çalışılmıştır, bu nedenle

parafin bloklarda çalışılmak üzere monoklonal antikorların formaline dirençli epitopları

(MIB-1 ve MIB-3) geliştirilmiştir. Genelde Ki-67 ve mitoz sayımı arasında iyi bir

korelasyon vardır.42

Ki-67, 345 ve 395 kilodalton ağırlığında iki molekülden oluşan bir komplekstir ve

Ki-67 geni 10. kromozom üzerinde yer alır.41

2- Flow sitometri: Flow sitometri tekniği; sabit bir belirleyici ile, hücrelerin asılı

bir yerden akarken yaydığı ışığın ölçülmesiyle çeşitli parametrelerin belirlenmesi esasına

dayanır. Bu teknik yaklaşık 5000-10000 hücrenin analize edilmesine izin verir. Flow

sitometri ile hücre hacmi, sitoplazmik granülarite, hücre canlılığı, hücre siklus zamanı (S-

faz fraksiyonu), DNA içeriği (DNA ploidi), yüzey belirleyici fenotip ve enzim içeriği

belirlenebilir. DNA ploidi ve S-faz fraksiyonları bir çok tümörde kötü prognozla

birliktedir.42

3- Timidin işaretleme indeksi (TLI): Hücre proliferasyonunu değerlendirmede

önemi zamanla anlaşılan bir metoddur. İn vitro timidin işaretlemeyi takiben S fazı içindeki

nükleusun (DNA sentezi) sayılmasından ibarettir. Bu metod meme karsinomunda yaygın

27

Page 30: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

olarak kullanılmaktadır. Yüksek TLI’ya sahip karsinomlular erken rekürrens ve erken ölüm

oranına sahiptir. Timidin işaretleme ve flow sitometri arasında iyi bir korelasyon vardır.42,43

4- Mitoz sayımı: Bilinen en eski ve en yaygın kullanılan metoddur. Ardışık 10-50

sahanın yüksek büyütmede mitoz açısından taranması esasına dayanır. Mezankimal

tümörler, meme karsinomu, nöroblastom ve GIST’in değerlendirilmesinde faydalıdır.42

5- Proliferasyon hücre nükleer antijeni (PCNA): Ki-67 ile birlikte parafin

gömülü materyalin, proliferatif aktivitesini immünhistokimyasal olarak değerlendirmek

için çok kullanılan bir belirleyicidir.42

6- Siklinler: Siklinler, hücre siklusunun devamlılığını kinazlar ile kompleks

oluşturarak sağlayan bir protein ailesidir. Siklin D, 11. kromozom üzerinde lokalizedir ve

hücrenin G1’den S fazına girmesini sağlar.44

ANJİOGENEZ

Anjiogenez terimi ilk olarak 1935 yılında plasentada yeni kan damarlarının

oluşumunu ifade etmek için kullanılmıştır. Tümör ile anjiogenez arasındaki bağlantıyı

gösteren ilk çalışma 1963 yılında başlatılmış ve bu çalışma sonucunda izole perfüze

organlara implante edilen tümörün büyümesi birkaç milimetreyi aşmamıştır. Bununla

beraber tümörün, donör kobaya yeniden implante edildikten sonra hızlı bir şekilde

büyüdüğü, 1 cm3 hacmini aştığı ve kobayı öldürdüğü görülmüştür. Bu durum tümörün izole

perfüze organda vaskülarize olmaması, fakat kobayda vaskülarize olmasıyla

açıklanmıştır.45,46

Anjiogenez, önceden var olan damarlardan tomurcuklanma sonucu yeni damar

oluşumudur.47-49 Menstrüasyon, ovulasyon, gebelik, prenatal ve postnatal doku gelişimi ve

yara iyileşmesi gibi fizyolojik durumların yanısıra, enflamasyon, dejeneratif ve metabolik

hastalıklar ile neopaziler gibi patolojik olaylarda da önemli bir rol oynamaktadır. Fizyolojik

anjiogenez, düzenleyici parakrin uyarılar tarafından kontrol altında tutulur. Tümörlerde

gözlenen patolojik anjiogenez ise devamlı ve ilerleyicidir.45,50-53

28

Page 31: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Anjiogenez, spesifik stimülatör (anjiogenik) moleküller ile başlatılır ve spesifik

inhibitör (antianjiogenik) moleküller tarafından durdurulur. Anjiogenik ve antianjiogenik

moleküller, endotel hücre döngüsü sırasında devamlı olarak ve birlikte faaliyet gösterir.50,54

Tümörler; anjiogenezi, ya doğrudan sekrete ettikleri anjiogenik bileşiklerle, ya da

hücreler arası matrikste bulunan anjiogenik bileşikleri aktive ederek veya salınımını

artırarak uyarırlar. Tümör damarlanması; tümörü infiltre eden lenfosit, makrofaj ve mast

hücreleri tarafından salınan anjiogenik maddelerle de arttırılabilir.55-57

Tümörlerin anjiogenezise bağlı olarak büyüdüğü hipotezi, deneysel çalışmalar ve

klinik gözlemler ile desteklendiğinden günümüzde yaygın olarak kabul görmektedir.58

Anjiogenez, tümör hücrelerinin beslenmesini ve metabolik ürünlerin taşınmasını

kolaylaştırmaktadır. Tümör çevresindeki kapillerlerdeki defektif yapı ve sızıntıdan dolayı

malign hücrelerin invazyonu kolaylaşmaktadır. Tümör damarlanmasındaki artış dolaşıma

daha fazla hücrenin girmesine müsaade etmektedir.1

Solid tümörlerin büyümesi, metastaz yapması için anjiogeneze ihtiyacı vardır. Çapı

2-3 mm’den küçük tümörler, besin desteğini mevcut damarlardan difüzyonla sağlayabilir.

Ancak büyüyebilmesi için kapiller damarların uyarılması ve yeni kapillerlerin oluşması

gerekmektedir.45,55,58-60 Solid tümörlerin çoğu yüksek derecede vasküler olmasına rağmen;

damarları, normal doku damarları ile aynı değildir. Hücre kompozisyonu, permeabilitesi,

kan damar stabilitesi ve büyüme regülasyonunda farklılıklar mevcuttur.59

Solid tümörlerin prevasküler ve vasküler faza sahip olduğu hipotezi; klinik

semptomlar gösteren tümörler ile karşılaştırıldığında, latent prostat kanserlerinin çoğunun

çok düşük oranda kan kapilleri gösterdiği şeklindeki çalışmalarla desteklenmiştir.45,61

Prevasküler evre lokal benign tümörler ile ilişkili iken, vasküler evre metastaz

kabiliyetindeki tümör ile ilşkilidir. Anjiogenik tümörlerin hepsi metastaz yapmaz. Fakat

anjiogenezin inhibisyonu ile primer ve sekonder alanlardaki tümör hücrelerinin metastazı

önlenir.60

“Anjiogenik anahtar” olarak adlandırılan bir mekanizma ile anjiogenez inhibitör ve

aktivatörleri arasındaki denge sağlanmaktadır. İnhibitör konsantrasyonunda azalma ya da

aktivatör seviyelerindeki artış ile denge değişebilmekte ve anahtar aktive olabilmektedir.62

29

Page 32: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Tümör büyümesi anjiogeneze yardımcı olur, apopitoz hızının azalmasına sebep olur.

Tümör hücresinin anjiogenik fenotip içine sokulması; anjiogenezi uyaran faktörlerin fazla

salınımına, ekstrasellüler matriksten anjiogenik proteinlerin mobilize olmasına, kendi

allogenik proteinlerini üreten makrofaj gibi konak hücrelerin toplanmasına veya bu

işlemlerin tümüne sebep olabilmektedir.59,62,63

Yeni kapiller damar oluşumu daha önceden var olan venül veya kapiller

damarlardaki endotel hücrelerinden kaynaklanır. Tümör hücrelerinden anjiogenik

maddelerin sekresyonu ile oluşan endotel hücre aktivasyonu sonucu: (1) Ana damarın

bazal membranının proteoliz ile parçalanması ve kapiller filizin oluşması, (2) Endotelyal

hücre proliferasyonu, (3) Endotelyal hücrelerin anjiogenik uyarı kaynağına doğru göç

etmesi, (4) Kapiller tüp oluşumu meydana gelir.49,55,59,64 Tannock yaptığı çalışmada, tümör

hücrelerinin yeni oluşan damarların etrafında silindir şeklinde ve 150-200 µm oksijen

diffüzyon aralığı bırakarak dizildiğini göstermiştir.52

Tümör hücrelerine ilaveten, konak immün hücreleri de tümör anjiogenezinde rol

oynayabilir. Aktive makrofajlar; tümör growth faktör-alpha (TGFa), anjiotropin, tümör

nekrozis faktör-alpha (TNF-) ve basic fibroblast growth faktör (bFGf) gibi anjiogenik

maddeler sekrete edebilir. Makrofaj aktivasyonu bir çok tümörde görülür ve bu durum

tümör anjiogenezini güçlendirir.65

Anjiogenesis, tümör hücrelerinden ve tümör stromasındaki konak hücrelerden

salınan anjiogenik moleküllerle düzenlenir.65,66 Anjiogenik anahtar açıldığında iki yönlü

parakrin stimülasyon başlar. Prolifere tümör hücreleri tarafından uyarılan anjiogenik

faktörler, endotel hücrelerinin proliferasyonunu stimüle eder ve prolifere olan endotel

hücreleri tarafından sekrete edilen büyüme faktörleri tümör hücrelerinin proliferasyonunu

stimüle eder.59

30

Page 33: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Tablo 3. Kanserde anjiogeneze etki eden faktörler.59

Anjiogenezi uyaranlar Anjiogenezi inhibe edenler

Vascular endothelial growth faktor (VEGF) Platelet factor 4

Basic fibroblast growth faktor (bFGF) Trombospondin-1

Acidic fibroblast growth faktor (aFGF) Tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMP-1,2,3)

Insulin-like growth faktor 1 (IGF-1) Prolactin (16-kDa fragment)

Granulocyte macrophage colony-stimulatingfactor (GMCSF)

Angiostatin (38-kDa fragment ofplasminogen)

Transforming growth factor alpha (TGF-) Endostatin (20-kDa fragment of collagenXVIII)

Transforming growth factor-β (TGF-β) bFGF soluble receptor

Tumor necrosis factor (TNF-) Interferon

Platelet-derived growth factor (PDGF) Placental proliferin-related protein

Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) Interleukin-1, 12

kFGF Anjiogenezin sentetik inhibitörleri

Angiogenin Inhibitors of MMPs

Proliferin TNP-470 (Fumagillin analogue)

Interleukin-8 (IL-8) Thalidomide

Placental growth factor Pentosan polysulfate

Integrin 5β3, 5β5 VEGF-blocking antibodies

Metalloproteinase (MMP) Integrin 5β3-blocking peptides

Vascular endothelial growth faktor (VEGF) ve anjiopoietinler (Ang 1 ve Ang 2)

embriyonik vaskülögenez ve adult anjiogenezinde özel bir role sahiptir. VEGF, in vivo ve

in vitro koşullarda endotel hücrelerine yüksek derecede spesifikliği gösterilen en güçlü

anjiogenik faktördür. VEGF bir çok mezenkimal ve stromal hücreler tarafından salınır.

VEGF, endotel hücrelerinin proliferasyon ve motilitesini stimüle ederek yeni kapiller

filizlerin oluşmasını başlatır. Bu yeni oluşan kapiller frajildir ve stabilizasyonu için perisit

ve düz kas hücrelerinin ortaya çıkmasına ve ekstasellüler matriks proteinlerinin birikimine

ihtiyaç vardır. Anjiopoietin 1 ve 2, PDGF ve TGF-β stabilizasyon sürecini sağlarlar.47,49,67

31

Page 34: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

VEGF, solid malign tümörlerin çoğu tarafından sekrete edilmektedir ve hasta

prognozunda bir negatif belirleyici olarak kabul edilmektedir.59,68 İn vitro malign

hücrelerden VEGF salınımı; PDGF, bFGF, IGF-1, TNF-, TGF- ve β, IL-1β ve IL-6

tarafından artırılmaktadır. p53 ve von Hippel Lindau gibi tümör supresör genlerin

mutasyonu veya kaybı, VEGF sekresyonunu artırmaktadır.47,59 VEGF nötralizasyonu,

anjiogenezin ve tümörün belirgin inhibisyonuna yol açar.47

VEGF, prostat kanseri anjigenezinde de önemli role sahip olarak gözükmektedir.

VEGF salınımının tümör evresi, derecesi, mikrodamar dansitesi (MDD) ve klinik sonuçla

ilişkili olduğu gösterilmiştir.47,68

İn vitro koşullarda yapılan çalışmalarda, mast hücreleri ve mast hücrelerinden

salınan heparinin kapiller endotelyal hücre hareketini artırdığı gösterilmiştir.46,52,57

Transforming growth factor-β (TGF-β), tümöre ilaveten böbrek, plasenta ve

trombosit gibi normal hücrelerde de bulunur. TGF-β, in vivo çalışmalarda makrofaj,

fibroblast, kollojen üretiminde artış ve kapiller oluşumunu uyarırken; in vitro çalışmalarda

endotelyal hücre proliferasyonunu yerine göre uyarabildiği gibi inhibe ettiği de

gösterilmiştir.46

Prostoglandin E1 ve E2 gibi lipidler anjiogenezi uyarırlar. Ancak prostaglandinlerin

kapiller büyümeyi nasıl sağladıkları açık değildir.46

Çeşitli faktörlerin in vivo olarak anjiogenezi stimüle ettiği açık olmasına rağmen,

in vitro olarak kapiller endotel hücre hareketi ve proliferasyonuna etkisi oldukça farklılık

gösterebilmektedir. Bazı anjiogenik faktörler endotel hücre hareketini, proliferasyonunu

veya her ikisini uyarırken; diğerleri bu sürece etki etmemekte veya endotel hücre

proliferasyonunu inhibe etmektedir.46

Bu sonuçlar anjiogenetik faktörlerin direkt veya dolaylı olarak etki edebildiğini

düşündürmüştür. aFGF, bFGF ve TGF- direkt etkili anjiogenik faktör iken; in vitro

vasküler endotel hücrelere etki etmeyen diğer anjiogenik faktörler, dolaylı etkili olarak

32

Page 35: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

sınıflandırılmaktadır. Dolaylı yolların detayları kesin olarak bilinmemesine rağmen, üç

ihtimal üzerinde durulmaktadır. Dolaylı anjiogenik faktörlerin etkisi için birinci ihtimal;

makrofajların mobilizasyonu ve aktivasyonunu sağlayarak, vasküler endotel hücreleri için

büyüme faktörleri, kemotaktik faktörler veya her ikisini salgılatarak etki göstermesidir.

İkinci ihtimal ektrasellüler matriksde depo edilen endotelyal mitojenlerin (bFGF gibi)

salınımına yol açmasıdır. Üçüncü ihtimal ise intrasellüler endotelyal büyüme faktör

depolarının boşaltılmasıdır.46,58,63

Tümör hücreleri bir çok yolla neovaskülarizasyona yol açabilirler. (i) tümör

hücreleri anjiogenik faktörleri sentez edebilirler, (ii) bazı tümörler makrofajları uyarır ve

anjiogenik faktör salmak için aktive edebilir, (iii) diğer tümörler, tümör hücrelerinin

spesifik kollojenaz ve heparinaz sentezleme kabiliyetinden dolayı, ekstasellüler matrikste

depolanan anjiogenik faktörleri salgılayabilir, (iv) bazı tümörler birden fazla anjiogenik

faktör salınımı yeteneğinde olabilir. (örneğin FGF ve FGF-), (v) bazı tümörler,

postkapiller venüllerden fibrinojen sızıntısına sebep olan bir vasküler permeabilite faktörü

salabilir. Ekstravasküler alanda oluşan fibrin jel, yeni kapiller yatağın oluşumunda önemli

bir rol oynamaktadır. Fibrin, in vitro endotelyal hücre haraketini uyarmakta ve in vivo

anjiogenik faktörleri salan makrofajların buraya göçünü sağlamaktadır.46

Normal dokuda bulunan ve tümörlü dokudan salınan anjiogenik peptidler arasında

çok az biyokimyasal farklılık vardır ya da hiç yoktur. Malignensiye cevap olarak oluşan

yeni kapiller ve fizyolojik neovaskülarizasyon sürecinde oluşan yeni kapiller arasında

önemli morfolojik fark yoktur. Tümör anjiogenezisi ile nonneoplastik anjiogenez

arasındaki en önemli fark, tümöre bağlı anjiogenezin çok yoğun olması ve devamlılık

göstermesidir. Tümör anjiogenezi, neoplazm ortadan kalkıncaya ya da hasta ölünceye kadar

devam eder. Yara iyileşmesi gibi nonneoplastik anjiogenezde ise yara içinde yeni oluşan

kapiller damarlar yoluyla doku oksijenlenmesi arttığından makrofajların anjiogenik

kapasitesi sona ermektedir.46

Tümör dokusu yanında, bir çok normal doku da endotelyal büyüme faktörleri

içermektedir. Fakat bu faktörler, kısa süreli anjiogenezin görüldüğü ovulasyon ve yara

iyileşmesi gibi durumlarda geçici süreyle salınırlar. Tümörler ise anjiogenik faktörleri

devamlı olarak salarlar.52,58

33

Page 36: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Anjiogenez, metastaz için gereklidir ve anjiogenez olmazsa tümör hücreleri nadiren

sirkülasyona girer. Tümör alanındaki kan damarı artışı malign hücrelerin sirkülasyona

girmesini kolaylaştırmaktadır. Yeni oluşan kapillerler daha fragmante bazal membrana

sahiptir. Yeni oluşan kapillerler tümör hücreleri tarafından, matür damarlara oranla daha

kolay penetre edilebilir. İnvaze olan kapiller, metastaz oluşumuna aktif olarak katılabilir ve

vasküler alanlara tümör hücresinin girişini kolaylaştırarak sistemik yayılıma neden olur.65

Metastazın oluşması için tümör anjiogenezisi gereklidir fakat yeterli değildir.

Metastaz yapabilmesi için tümör hücresi prolifere olmalı, konak dokuyu penetre etmeli,

damar içinde canlı kalmalı, konak immün sisteminden kaçmalı ve vücudun farklı bir

yerinde büyümeye başlayabilmelidir. Örneğin bronşiyal karsinoid tümörler; çok vasküler

tümör olmasına rağmen, uzak alanlara nadiren metastaz yaparlar.65

Anjiogenezin yoğunluğunun, insan tümörlerinde metastazın habercisi olmasıyla

ilgili ilk bulgu kütanöz melanomlarda yapılan çalışma sonucunda rapor edilmiştir. Bu

çalışmada; metastazlı vakalardaki tümör tabanındaki vasküler alan, metastazı olmayanlara

göre iki kez daha fazla olarak tespit edilmiştir.69

Antianjiogenik tedavi

Tümör büyümesi ve metastazı anjiogeneze bağlı olduğundan, tedavi bu süreci

durdurmak üzerine odaklanmıştır. Antianjiogenik tedavi; tümör hücreleri veya konak

tarafından salınan proanjiogenik peptidlerin üretimini, etkisini veya her ikisini inhibe

ederek; veya tümör içinde anjiogenez inhibitörlerinin salınımını artırarak direkt endotel

hücrelerine yönlendirilebilir. Tümör hücrelerinden, direkt endotel hücrelerine yönlendirilen

antianjiogenik tedavi, malign hastalıkların yeni tedavi stratejisi olarak

değerlendirilmektedir.63,66

Yaygın olarak antianjiogenik tedavi, antiproliferatif olarak kabul edilmesine

rağmen; yakın zamanda antianjiogenik tedavinin apopitoz ve tümör regresyonuna yol

açabileceği de bulunmuştur.66 Hayvan modellerinde anjiogenez inhibitörleri ile tedavi,

antitümör etkisi göstermektedir.63

CD34 immünhistokimyasal belirleyici

34

Page 37: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

İnsan CD34 molekülü, miyeloid lösemik hücre çizgisinde tesbit edilmiştir.

Hematopoetik progenitör hücrelerin ve endotelyal hücrelerin belirleyicisidir.45,70

Araştırmalar, immatür lösemilere ve vasküler tümörlere ek olarak histolojik olarak farklı

hematolenfoid olmayan neoplazmlarla da reaksiyon verdiğini göstermiştir. Bunlar soliter

fibröz tümör, gastrointestinal stromal tümör, iğsi hücreli lipom, dermatofibrosarkoma

protuberans, epitelioid sarkomlar, myofibroblastomlar ve nöral tümörlerdir. Çok nadir

olarak bazı karsinomlar, melanomlar ve non-hodgkin lenfomalar da CD34 eksprese

edebilir.42,70

CD34, yaklaşık 110 kd moleküler ağırlığında tip1 integral membran proteinidir.

Moleküler anti-CD34 antikorları MY10 ve QBEND10 pratikte yaygın olarak

kullanılanlarıdır.70 CD34’e karşı oluşmuş antikorlar arter ve venlerdeki endotelyumla

reaksiyon verir. Kapiller endotelyumla daha yoğun olarak boyandığı bulunmuştur.45

Prostat karsinomunda, proliferatif indeksi yüksek olguların (Ki-67>%20) agresif

seyir izlediği ve bu olgularda tedaviye yanıtın daha kötü olduğu bildirilmektedir.

Mikrovasküler yoğunluğun prognostik açıdan önemli olması ve bununla ilişkili olarak yeni

tedavi seçeneklerinin uygulama aşamasında bulunması bu konuyla ilgili yapılan

çalışmaların sayısını giderek artırmaktadır.63,66,71-75

35

Page 38: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

MATERYAL VE METOD

Ekim 2002 ile Mart 2005 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Patoloji bölümüne gelen, transüretral rezeksiyon (TUR) veya radikal prostatektomi yapılan

ve prostat adenokarsinomu tanısı alan olgular tarandı. Seçilen 45 olgu çalışma kapsamına

alındı.

Olgulara ait tüm preparatlar gözden geçirilerek, histolojik grade ve perinöral

invazyon yeniden değerlendirildi. Kanama ve nekroz alanları içermeyen, tümör stroma

ilişkisini en iyi gösteren preparatlar, CD34 ve Ki-67 antikoru ile boyanmak üzere

immünhistokimyasal inceleme için seçildi.

İMMÜNHİSTOKİMYA

İmmünhistokimya için seçilen preparatların parafin bloklarından hazırlanan 2-3

mikrometrelik parafin kesitler, önceden Histogrip’le (Zymed) muamele edilmiş lamlara

alınarak bir gece etüvde 37ºC’de bekletildi. Kesitler ksilende berraklaştırılıp, alkol

içerisinde rehidrate edildi. Alkolden arındırmak için PBS’de (fosfat tamponlu salin) üç kez

çalkalandı. Antijeni açığa çıkarmak için kesitler 10mM sitratlı tampon (pH 6) içerisinde

mikrodalga fırında ısıtıldı. Aynı tampon içerisinde, 20-30 dakika oda ısısında soğumaya

bırakıldı. Dokulardaki endojen peroksidaz aktivitesini ortadan kaldırmak için, kesitlere %

3’lük hidrojen peroksit çözeltisi damlatılıp 10 dakika bekletildi. Daha sonra protein blok

solüsyonu (TA-125-UB, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 10 dak.), primer antikor,

sekonder antikor (TA-125-BN, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 10 dak.) ve

streptavidin-HRP (TA-125-HR, Lab Vision Corp. Fremont, CA, USA, 20 dak.) ile

işlemden geçirildi. Her işlemden sonra kesitler PBS ile çalkalandı. Son olarak Mayer

hematoksilen ile zıt boyama yapılıp, kapatıldı.

İmmünhistokimyada primer antikor olarak şunlar kullanıldı: CD34 (klon

QBEnd/10, Novocastra Lab, United Kingdom, 60 dak.), Ki-67 (klon SP6, Rabbit

monoklonal antikor, Neomarkers, Fremont, CA, USA, 60 dak).

36

Page 39: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Negatif kontrol, primer antikor basamağının atlanması ile yapıldı. Pozitif kontrol

ise CD34 için normal prostat dokusundaki damar yapıları, Ki-67 için epitel bazal tabakası

ve germinal merkezler kullanıldı.

İmmünhistokimyasal Boyamanın Değerlendirilmesi

Damarlar, endotelde bulunan insan hematopoetik progenitör hücre antijeni

CD34’ün immünhistokimyasal olarak gösterilmesi ile değerlendirildi. Çevresindeki tümör

hücreleri ve bağ dokusu elemanlarından ayrı duran, kırmızı kahverengi boyanma gösteren,

tek endotel hücresi veya endotel hücre kümesi, lümeni olup olmamasına bakılmaksızın birer

mikrodamar olarak kabul edildi.76,77 Primer tümör içerisinde en yoğun damarlanma gösteren

alanların daha fazla sayıda sistemik olarak yayılacak tümör hücresi meydana

getirebilmesinden yola çıkılarak ışık mikroskobu ile küçük büyütmede (40x ve 100x), en

yoğun damarlanma gösteren invaziv tümör alanları (hot spot) saptandı.76-80 Mikrodamar

sayısı, vaskülarizasyonun en yoğun gözlendiği üç alanda sayıldı. Büyük büyütme (400x)

alanlarında saptanan en yüksek sayı mikrodamar sayısı olarak kabul edildi.

İmmünhistokimyasal incelemede Ki-67 pozitifliği, nükleer boyanma olarak izlendi.

Tümör içerisinde, boyanmanın en yaygın izlendiği alanda, toplam 1000 hücre sayıldı.

Pozitif reaksiyon gösteren hücreler belirlendi ve yüzdeleri hesaplandı. Boyanma şiddeti

dikkate alınmadı.78

Değerlendirmeler, Olympus Bx50 ışık mikroskobunda, 400x (40x objektif lens, 10x

oküler lens, 0,151 mm2) büyütmede yapıldı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz için vakalar tümör derecesine göre iki gruba ayrıldı. 7 ve

üzerinde olanlar (25 vaka) grup I, 6 ve altında olanlar (20 vaka) grup II olarak

belirlendi.

Perinöral invazyon var: 1, görülemedi: 0 olarak değerlendirildi.

37

Page 40: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

İstatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows. 10.0

istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda Mann-Whitney U ve ki-kare testleri

kullanıldı. Korelasyon analizleri Pearson yöntemi ile yapıldı. 0.05’in altındaki p değerleri

anlamlı kabul edildi.

38

Page 41: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

BULGULAR

Vakaların 28’i (%62.2) TUR, 17’si (%37.8) radikal prostatektomi materyalidir.

I. Grup (Gleason skor 7 ve üzerindekiler) 25 olgudan (%55.5), II. grup (6 ve

altındakiler) 20 olgudan (%44.5) oluşmaktadır (Resim 1-3).

I. grup Gleason skoruna göre değerlendirildiğinde; 8 vaka skor: 7 (%17.7), 5 vaka

skor: 8 (%11.1), 11 vaka skor: 9 (%24.4) ve bir vaka skor: 10 (%2.2) olarak tespit

edildi.

II. grup Gleason skoruna göre değerlendirildiğinde; 18 vaka skor: 6 (%40), bir

vaka skor: 5 (%2.2) ve bir vaka skor: 4 (%2.2) olarak belirlendi.

I. Grupta bulunan 25 olgunun 19’unda (%76), II. grupta bulunan 20 olgunun

8’inde (%40) perinöral invazyon mevcuttur (Resim 4).

İmmünhistokimyal boyamada CD34 ile pozitif reaksiyon, endotel hücre ve hücre

kümelerinin kırmızı kahverengi boyanması şeklinde görüldü (Resim 5-7). CD34

ile mikrodamar dansitesi (MDD); I. grupta 12.33 ile 102.33 ortalama değer

(OD): 36.65, standart sapma (SS): 19.86, II. grupta, 8.66 ile 52.33 (OD:24.34,

SS:12.41) arasında bulundu. Tümörde, MDD ile Gleason skor arasında pozitif

ilişki bulundu (p= 0.031). Buna göre Gleason skoru 7 ve üzerinde olan (grup I)

olgularda MDD, Gleason skoru 6 ve altında olan (grup II) olgulara göre belirgin

yüksek olarak izlendi (Tablo 4). MDD ile perinöral invazyon arasında ilişki

gösterilemedi (p=0.068, Tablo 9).

İmmünhistokimyal boyamada Ki-67 ile pozitif reaksiyon, nükleer boyanma

şeklinde görüldü (Resim 8-10). Ki-67 ile boyanma oranı; I. grupta %1 ile %30.13

(OD: 9.53, SS: 7.39), II. grupta ise %0.66 ile %12.5 (OD: 3.93, SS: 3.33) arasında

bulundu. Tümör hücrelerinde, Ki-67 oranı ile Gleason skor arasında pozitif ilişki

bulundu (p= 0.002). Buna göre Gleason skoru 7 ve üzerinde olan (grup I)

39

Page 42: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

olgularda Ki-67 oranı, Gleason skoru 6 ve altında olan (grup II) olgulara göre

belirgin yüksek olarak izlendi (Tablo 4). Ayrıca her iki grupta (grup I+II),

perinöral invazyon saptanan olguların Ki-67 değerleri, perinöral invazyon

olmayan olgulara göre anlamlı derece daha yüksek bulundu (p= 0.022). Perinöral

invazyon izlenen tümörlerde Ki-67 oranı, perinöral invazyon izlenmeyenlere göre

daha yüksektir (Tablo 9).

Tümör hücrelerinde MDD ve Ki-67 oranları arasında anlamlı bir ilişki

gösterilemedi (p= 0.223, Tablo 6). Grup I ve Grup II’de, perinöral invazyon olan

ve olmayan olguların, MDD ve Ki-67 oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı

bir ilişki izlenmedi (Tablo 7 ve 8).

Grup I’de perinöral invazyon pozitifliği (%76), grup II’ye göre (%40) anlamlı

derecede daha yüksek bulundu (Ki-kare= 6,00, p= 0,014). Buna göre Gleason

skoru 7 ve üzerinde olan olgularda perinöral invazyon , Gleason skoru düşük

olgulara göre daha fazla görülmektedir (Tablo 5).

40

Page 43: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Tablo 4. Grup I ve II’deki ortalama MDD ve Ki-67 değerleri

Grup I Grup IIOD SS OD SS p

MDD 36,65 19,86 24,34 12,41 0,031Ki-67 oranı 9,53 7,39 3,93 3,33 0,002

P<0,05 anlamlı

Grup IIGrup I

Ki-6

7

20

16

12

8

4

0

Grafik 1. Grup I-II’nin ortalama Ki-67 değerleri

41

Page 44: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Grafik 2. Grup I-II’nin ortalama MDD değerleri

Tablo 5. Grup I-II ve perinöral invazyon arasındaki ilişki

Grup I Grup IIPerinöral invazyon n % n % Ki-kare pYok 6 24,0 12 60,0Var 19 76,0 8 40,0 6,00 0,014

P<0,05

42

Page 45: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Grafik 3. Grup I ve II’de perinöral invazyon pozitif olgular

Tablo 6. Grup I-II ve tüm gruptaki MDD ve Ki-67 korelasyon katsayıları

MDD-Ki67 korelasyon katsayıları Tüm grup 0,223 Grup I 0,071 Grup II 0,209

43

Page 46: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Grafik 4. Grup I ve II’de her bir olgunun MDD ve Ki-67 korelasyon katsayıları

Tablo 7. Grup I’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67değerleri

Perinöral invazyon Yok VarGrup I OD SS OD SS pMDD 42,66 34,06 35,07 15,29 0,945Ki-67 7,33 4,07 10,23 8,13 0,733

44

Page 47: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Grafik 5. Grup I’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67değerleri

Tablo 8. Grup II’de perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67değerleri

Perinöral invazyon Yok VarGrup II OD SS OD SS pMDD 18,57 9,18 30,12 13,00 0,083Ki-67 3,08 3,17 5,20 3,36 0,069

45

Page 48: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Grafik 6. Grup II olgularda perinöral invazyon ile MDD ve Ki-67 değerleri arasındakiilişki

Tablo 9. Tüm grup (I+II) perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67

Değerleri

Perinöral invazyon Yok VarTüm grup (I+II) OD SS OD SS pMDD 27,83 24,18 33,60 14,58 0,068Ki-67 4,50 3,96 8,74 7,37 0,022

46

Page 49: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Tüm grup (I+II)’da perinöral invazyon olan ve olmayan olgular arasında MDD

bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur.

Tüm grup (I+II)’da perinöral invazyonu olan olguların Ki-67 değerleri, perinöral

invazyonu olmayan olgulara göre anlamlı derecede yüksektir (p= 0.022).

Grafik 7. Tüm grup (I+II) perinöral invazyon olan ve olmayan olgulardaki MDD ve Ki-67değerleri

47

Page 50: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

TARTIŞMA

Gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci en sık ölüm nedeni

malign tümörlerdir.50 Kansere bağlı ölümlerden sorumlu tümörler arasında ikinci sırada

gelen prostat karsinomu erkeklerde en sık saptanan malign tümördür.19,20,77,81-83 Otopsi

serilerinde 80-89 yaş arasındaki kişilerde %71 oranında prostat karsinomu

belirlenmektedir.77 Tümörlerin çoğu tarama programları çerçevesinde erken dönemde

insidental olarak belirlenmekte ve bu tümörlerin malignite potansiyeli kesin olarak

bilinmemektedir. Bu vakalarda gereksiz tedavileri önlemek ve bazen çok agresif

seyredebilen tümörleri ayırabilmek için yeni metodlara ihtiyaç duyulmaktadır.75,84,85

Tüm karsinomlarda olduğu gibi prostat karsinomunda da patolojik evre mükemmel

bir prognoz göstergesi olmasına karşın, operasyon öncesi tam olarak

değerlendirilememektedir.77,84,86 Özellikle ekstraprostatik yayılım, ancak radikal

prostatektomi materyalinde belirlenebilmekte ve diğer görüntüleme yöntemleri bunu kesin

olarak gösterememektedir.83,84.

Prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde uyumu sağlamak için kriterler

belirlenmiştir. “College of Amerikan Pathologists” (CAP) bu kriterleri 3 grupta toplamıştır:

1) literatürle iyi desteklenmiş ve/veya tedavide kullanılabilir, 2) biyolojik veya klinik geniş

serilerde çalışılmış ve 3) diğerleri.13,24,32,36,87,88

Birinci kategoride serum PSA düzeyi, Gleason grade, patolojik evre, cerrahi sınırlar

bulunur. İkinci kategoride DNA ploidi, prostatektomi spesmeninde ve iğne biyopsilerinde

tümör volümü, histolojik subtipler bulunur. Üçüncü kategoride perinöral invazyon, lenf

nodu mikrometastazları, morfometriler (nükleer yuvarlaklık, kromatin yapısı), mitotik figür

sayımı, hücre proliferasyonunun değerlendirilmesi ve mikrodamar sayısı

mevcuttur.13,24,32,36,87,88

Tümörlerin büyüme metastaz yapma eğiliminin tümör anjiogenezi ile ilişkili

olabileceği düşüncesinden hareketle ilk kez melanomlarla ilgili bir çalışma yapılmıştır.

Bunu meme, mesane ve serviks karsinomları ile ilgili olanlar izlemiştir. Yapılan

48

Page 51: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

çalışmalarda vasküler dansite olarak tesbit edilen tümör ilişkili anjiogenezin bir çok solid

tümörde prognostik bilgi verdiği gösterilmiştir.69,76,77

Mikrodamar yoğunluğu endotel hücrelerine karşı antikorlar kullanılarak rutin

immünhistokimyasal metodlarla tesbit edilir. Bu amaçla CD31, CD34 ve faktör VIII gibi

panendotelyal belirleyiciler kullanılmaktadır. Endoglin (CD105) de neovaskülarizasyonu

göstermede kullanılan daha yeni bir belirleyicidir.65,89,90 Bazı çalışmalarda CD31’in yüksek

oranda plazma hücreleriyle, tümör hücreleriyle, daha az miktarda fibroblastlarla ve

CD34’ün de bazı tümör hücreleriyle, faktör VIII’in ise megakaryositler ve trombositlerle

çapraz reaksiyon verdiği gösterilmiştir.37,45,65,89 Ayrıca bu belirleyiciler yeni oluşan damarlar

yanısıra tümör içinde hapsolan normal damarlarla da reaksiyon vermektedir.65,89 CD105 ile

tümör dokusu etrafındaki kan damarları kuvvetli boyanma gösterirken, geniş damarlarda ve

normal dokudaki damarlarda boyanma izlenmez.91,92 CD105’in tümör anjiogenezini

göstermedeki üstünlüğü bilinmesine rağmen pratik zorluklar nedeniyle çalışmamızda

çapraz reaksiyonlar gözönünde bulundurularak CD34 kullanılmıştır.

Çalışmamızda arşiv materyalimiz arasından seçilen 45 vaka değerlendirilmiştir.

Vakalarda mikrodamar yoğunluğunun ve proliferasyon hızının grade ve perinöral invazyon

ile ilişkisi araştırılmıştır. Gleason sınıflaması kullanılan vakalarda Gleason skoru 2, 3 ve 4

olanlar düşük, 5, 6 ve 7 olanlar orta, 8, 9 ve 10 olanlar yüksek skorlu gruplar olarak

değerlendirilmektedir. Ancak son yıllardaki çalışmalarda özellikle pattern 4’ün de

görüldüğü vakalarda prognozun belirgin biçimde kötüleştiği, bu nedenle skoru 7 olan

vakaların ayrıca değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.36,45 Çalışmamızda bu

nedenle vakaları 7 ve üzerinde olanlar (25 vaka), 6 ve altında olanlar (20 vaka) olmak

üzere 2 grupta inceledik.

Çalışmamızda birinci grubun mikrodamar dansitesi, ikinci gruba göre anlamlı

derecede yüksek idi. Weidner ve arkadaşları77 da Gleason skoru 4-5, 6-7 ve 8-9-10 olan

gruplar arasında anlamlı farklılık saptamış ve mikrodamar yoğunluğunun özellikle yüksek

grade ile giderek arttığına dikkat çekmiştir. Bettencourt ve arkadaşlarının45 yaptığı benzer

bir çalışmada da ortalama mikrodamar yoğunluğunun; nükleer derece, Gleason skor ve

patolojik evreyle korele olduğu, yaş ve ırkla anlamlı olarak değişmediği, komşu benign

prostat dokusunda ise belirgin bir damarlanma artışı olmadığını göstermişlerdir. Dagmar ve

arkadaşları82, patolojik evre 2 ve 3 olan prostat kanserli hastalarda mikrodamar dansitesinin

49

Page 52: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

patolojik evre ve derece ile korele olduğunu göstermişlerdir. Bostwick ve arkadaşları86

yaptığı çalışmada ise, iğne biyopsilerinde optimize mikrodamar yoğunluğunun, serum PSA

düzeyi ve Gleason skoruna ek olarak belirlenmesinin, radikal prostatektomide saptanan

ekstraprostatik yayılımı, preoperatif evrede en iyi belirlediğini göstermişlerdir. Radikal

prostatektomi ve iğne biyopsilerinde saptanan MVD arasındaki uyumu araştıran

çalışmacılar sonuçların korele olduğunu belirtmişlerdir.83,84

Silberman ve arkadaşlarının76 geniş bir seriyi içeren çalışmasında Gleason skoru 5

ile 7 arasındaki gruplarda patolojik evreler ile anjiogenik aktivite arasında korelasyon

olmadığı, ancak Gleason skor, tümör anjiogenezisi, ve kapsüler penetrasyonun radikal

prostatektomi sonrası progresyon ile ileri derecede anlamlılık gösterdiğini belirlemişlerdir.

Tedavi öncesi PSA değeri ve yaş ile böyle bir anlamlılık görülmemiştir.

Kılıçaslan ve arkadaşları,80 Gleason skoru 7 ve üzerinde olanlar ile skoru 6 ve

altında olanların oluşturduğu gruplarda yaptıkları çalışmada, gruplar arasında anjiogenik

aktiviteler bakımından istatistiksel anlamlı sonuç elde edememişlerdir. Bunu da çoğunlukla

skorun 6 olmasına, düşük ve yüksek skorlu az vakanın bulunmasına bağlamışlardır.

Rubin ve arkadaşlarının85 klinik olarak lokalize prostat kanserinde yaptığı

çalışmada, mikrodamar dansitesinin; tümör derecesi, patolojik evre ve klinik sonuçla

korele olmadığı görülmüştür. Bu da prostat kanserinin tümör heterojenitesinden dolayı

“sıcak nokta” olarak da adlandırılan “hot spot”u belirlemedeki güçlüklere, incelenen

olgulardaki mikrodamarları belirleme yollarına ve mikrodamarları tesbit etmede kullanılan

antikorların zayıflığına bağlanmıştır.

Hall ve arkadaşları,93 eksternal ışın radyoterapisiyle tedavi edilen, klinik olarak

lokalize prostat kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada tümör anjiogenezinin, serum PSA

ve PAP düzeyi, Gleason skoru ve DNA ploidisi ile korele olduğunu göstermişlerdir. Klinik

olarak lokalize prostat kanserli hastalarda tedavi seçimi problem olmuştur. Birleşik

Devletlerde radikal prostatektomi ve eksternal ışın tedavisi en yaygın kullanılan tedavi

yöntemleridir. Bu çalışma, ışın tedavisi alan hastalardaki mikrodamar değerlendirmesinin

prognostik önemi olduğuna dair yapılan pilot çalışma niteliğindedir. Radyoterapi

yetmezliği, klinik nüks ve PSA artışıyla olduğu gibi mikrodamar dansitesinin artışıyla da

beraber olduğu saptanmıştır.

50

Page 53: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Anjiogenezisin sistemik metastaz ile korele olduğun gösteren çalışmalar da

vardır.77,84 Yüksek mikrodamar yoğunluğunun yüksek metastaz riskine işaret etmesinin

nedeni, tümör hücrelerinin daha geniş bir vasküler yüzeyden dolaşıma kaçma olasılığının

daha yüksek olmasıdır.66,90 Fakat yine de invazyonun meydana gelmesi sadece

damarlanmaya bağlı değildir. Kanser hücrelerinin kalıtımsal bazı özelliklerini de gerektirir.

Örneğin adrenal adenomlar, oldukça anjiogenik benign tümörlerdir. Metastatik hastalık

oluşması için anjiogenezis tek başına yeterli değildir.66

Böbrekte, renal hücreli karsinomda yapılan bir çalışmada, mikrodamar dansitesi

diğer malign neoplazmlarda rapor edilenlerden üç kat daha fazla bulunmuştur. Bu da renal

hücreli karsinomun aşırı vasküler yapısına bağlanmıştır. Renal hücreli karsinomda

mikrodamar dansitesinin prognostik değerinin olmadığı sonucuna varılmıştır66.

Meme kanserinde tümör anjiogenezinin prognostik önemini araştıran pek çok

çalışma yapılmıştır. Artmış damar sayısı (MVD) ile tümörün agresif davranışı arasında

ilişki olduğunu söyleyenlerin yanısıra94,95, hastalıksız ve tüm sağ kalım süresi ile

mikrodamar yoğunluğu arasında ilişki bulamayan çalışmacılar da vardır.96,97 Yine larinks

kanserinde yapılan çalışmalarda da lenf nodu metastazı ve anjiogenez arasında korelasyon

olduğunu söyleyenler olduğu gibi,98 lenf nodu metastazı ve anjiogenez arasında ilişki

saptanmayan çalışmalar da vardır.99-102

Serviks kanserinde artmış mikrodamar dansitesinin lenf nodülü metastazı ile ilişkili

olduğu ve metastatik potansiyeli belirlemede faydalı bir prognostik parametre olabileceği

gösterilmiştir.1,103

Farklı organ tümörlerinde anjiogenez ile ilgili yapılan çalışma sonuçları arasındaki

farklılıkları birkaç nedene dayandırarak açıklamak mümkündür:

1- Mikrodamar sayısının tesbit edilmesiyle ilgili çeşitli problemler vardır. Hot spot

olarak ifade edilen tümörde en yoğun mikrodamar bulunan alanın nasıl seçildiği önemlidir.

Farklı tümör alanları arasında mikrodamar yoğunluğu açısından fazlaca heterojenite olması

hatalı sonuçların ortaya çıkmasına neden olacaktır. Bu sorunun üstesinden gelmek için her

tümör bloğu incelenmeli ve immünhistokimya uygulanmalıdır. Ancak bu yöntemin

uygulanması pahalı ve zaman alıcı bir işlemdir.

51

Page 54: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

2- Mikrodamarları işaretlemek için kullanılacak antikor seçimi de muhtemel bir

hataya sebep olabilir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde ve meme kanserinde

yapılan iki ayrı çalışmada faktör seçiminin çalışma sonuçlarını ne kadar çok etkilediği

açıkça görülmüştür. Bu çalışmalarda aynı vakalarda hem panendotelial belirleyicilerden bir

tanesi hem de CD105 çalışılmıştır. Endoglinle işaretlenen mikrodamar yoğunluğu bağımsız

prognostik parametre olarak bulunurken, diğer belirleyicilerin kullanılmasıyla elde edilen

veriler istatistiksel anlamlı sonuçlar ortaya koymamıştır.89,104

3- Hatanın diğer kaynağı mikrodamar sayma metodu da olabilir. Bazı çalışmalarda

bizim çalışmamızda olduğu gibi sayma işlemi ışık mikroskobunda yapılmıştır. Boyanan her

tek hücre ve birbiri ile bağlantılı hücre grupları tek bir damar olarak kabul edilmiştir. Bazı

çalışmacılar, MVD sayımının otomatize edilmiş morfometrik analizlerle saptanmasının

patolojik evreyi bağımsız olarak belirleyebileceğini söylemiştir.77,84 Yörükoğlu ve

arkadaşları105 ise otomatize edilmiş morfometri pahalı ve zaman isteyen bir tekniktir, bu

metod rutinde kullanılamaz, gözlemcinin deneyimine ve becerisine bağlıdır demişlerdir.

Dokulardaki hücre topluluklarının hacmi; proliferasyon, diferansiasyon ve apopitoz

oranlarına göre değişir. Hücre sayısının artması, proliferasyonun artmasına veya hücre

ölümünün azalmasına bağlıdır.44

İmmünhistokimyasal tekniklerle hücre proliferasyonunun tayini, benign ve malign

lezyonların tanınması, prognozunun belirlenmesi, seyrinin takibi ve etkili tedavi

yöntemlerinin planlanmasında kullanılabilecek yöntemler arasındadır.2,3,63,66,75

Çalışmamızda hastalığın prognozunun belirlenmesinde oldukça önemli yeri olduğu

bilinen hücre proliferasyonu ile histolojik grade, mikrodamar dansitesi ve perinöral

invazyon arasındaki ilişkiyi araştırdık. Proliferasyon belirleyicisi olarak Ki-67’yi kullandık.

Ki-67 antijeni, nonhiston nükleer bir proteindir. Tümörlerin proliferatif aktivitesini

değerlendirmede kullanılır.105,106 Büyüyen ve büyümeyen hücreler arasındaki ayrımın

yapılmasına yardım eder. Benign ve malign birçok durumda Ki-67’nin eksprese edildiği

gösterilmiştir. Transplantasyon sonrası oluşan rejeksiyon malign olmayan hücresel

proliferasyona bir örnektir. Ki-67 antijeni, kortikal timositler, germinal merkez lenfositleri,

52

Page 55: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

epidermisin bazal hücreleri, intestinal epitelin kript hücreleri gibi proliferatif evredeki

hücrelerin nükleusunda eksprese edilir.41

Çalışmamızda, Gleason derecesi yüksek olan olguların proliferasyon indeksi,

derecesi düşük olanlara göre anlamlı yüksek bulundu. Bugüne kadar prostat lezyonlarında

Ki-67 ile yapılmış olan proliferasyon aktivitesi çalışmaları sonucunda normal prostat

dokusunun düşük proliferasyon gösterdiği, buna karşılık malignite derecesinin artışı ile Ki-

67 indeksinin yükseldiği, böylece prognostik önemi olduğu kabul edilmektedir.4,74,75,107,108

Ki-67 boyanması, hastalık progresyonu, Gleason skoru, evre, tedavi öncesi PSA düzeyiyle

ilişkilidir ve benign dokudan malign dokuya doğru artış göstermiştir. Spires ve

arkadaşları,75 prostat kanserinde, proliferasyon hücre nükleer antijeni (PCNA) ile yaptıkları

bir çalışmada, tümör derecesi, evre, PSA değeri ve rezeksiyon materyalindeki tümör hacmi

ile PCNA ekspresyonu arasında korelasyon olduğunu tesbit etmişlerdir. Tersine,

proliferasyon indeksinin histopatolojik fenotiple uyumlu olmadığı çalışmalar da vardır.5,109-

111 Normal dokuda, yüksek grade’li PIN odağında ve prostat kanserli olgulardaki Ki-67

indeksinin, iğne biyopsileriyle ve radikal prostatektomiyle olan karşılaştırmasında ise

istatistiksel anlamda bir fark görülmemiştir.107

Radyoterapi ile tedavi edilen lokalize prostat kanserli hastaların iğne biyopsileri ve

TUR materyallerinde yapılan bir çalışmada, tedavi yetmezliğinin biyokimyasal nüks (PSA

artışı ) ve yüksek proliferasyon indeksi ile birlikte olduğu gösterilmiştir.112 Bubendorf ve

arkadaşlarının74 prostat kanserli olgularda yaptıkları çalışmada, yüksek Ki-67 indeksinin,

yüksek derece, ileri lokal evre ve pozitif lenf nodları gibi tümör progresyonunu gösterdiğini

tesbit etmişlerdir. Fakat Ki-67 indeksi ile Gleason skor, tümör evresi, lenf nodu durumu ve

nöroendokrin diferansiyasyon arasında ilişki tesbit edilememiştir.

Hücre proliferasyonunun, nükleol civarındaki ribozomal genlerin ve asidik

proteinlerin gümüşle boyanarak ışık mikroskobunda sayılarak değerlendirilmesi esasına

dayanan Arjirofilik nükleolar organize bölgeler (AgNORs) tekniğini kullanarak, Chiusa ve

arkadaşları’nın,108 prostat kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada, AgNOR sayısının tümör

derecesi ve nükleer morfometri ile korele olduğunu göstermişlerdir. Yine aynı çalışmada

histolojik derece ile kombine edilen AgNOR sayımının, hastaları düşük ve yüksek riskli

grup olarak ayırmaya imkan verdiğini belirlemişlerdir.

53

Page 56: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Larinks skuamöz hücreli karsinomlu olgularda yapılan bir çalışmada, lenf nodu

metastaz ve histolojik derece ile Ki-67 ekspresyonu arasında korelasyon izlenmemiştir.106

Başka bir çalışmada ise lenf nodu metastaz ve Ki-67 ekspresyonu arasında korelasyon

izlenmiştir.113

Yumuşak doku tümörlerinde yüksek Ki-67 proliferasyon indeksi tümörün histolojik

derecesi ile koreledir. Meme karsinomu, prostat karsinomu, beyin tümörleri, akciğer

tümörleri, renal pelvisin transizyonel hücreli karsinomu ve non-Hodgkin lenfomalarda Ki-

67 proliferasyon oranı ile tümörün histolojik derecesi arasında pozitif korelasyon

gösterilmiştir.75,79 Dev hücreli kemik tümöründe yapılan çalışmada, tümör proliferasyonu

ile vasküler dansite arasındaki ilişkinin tümör rekürrensini tesbit etmede yetersiz kaldığı,

gösterilmiştir.79 Mesane kanserlerinde yüksek Ki-67 indeksi, tümör agresifliğini ve

metastatik potansiyelini değerlendirmede histolojik derece ve evrenin tamamlayıcısıdır

denilmiştir.114

Çalışmamızda tümör proliferasyonu ile MDD arasında istatistiksel anlamda ilişki

tesbit etmedik. Vartanian ve arkadaşının72 meme kanserinde CD34 ile yaptıkları bir

çalışmada intratümöral endotelyal hücre proliferasyonu, tümör hücre proliferasyonu ve

intratümöral mikrodamar yoğunluğu arasında istatistiksel önemli ilişki olmadığı

gösterilmiştir. Bunların farklı mekanizmalarla düzenlendiği belirtilmiştir.

Wikström ve arkadaşları71 prostat kanserinde, endoglin (CD105) ile yaptıkları bir

çalışmada ise, mikrodamar dansitesi ile hücre proliferasyon indeksi (tümör hücrelerinin Ki-

67 ile boyanma yüzdesi) arasında korelasyon olduğunu tesbit etmişlerdir.

Çalışmamızda Gleason skoru yüksek olgulardaki perinöral invazyon (PNI, %76),

Gleason skoru düşük olgulardaki PNI (%40)’ya göre anlamlı yüksek çıkmştır. Literatürde,

radikal prostatektomi spesmenlerindeki PNI da %75 ve benzer oranlarda tesbit edilmiştir.

Radikal prostatektomi materyallerindeki PNI’nın, sinirin prostat kapsülünü penetre ettiği

yerde olduğunu ve tümörün ekstraprostatik yayılımını kolaylaştırdığını gösteren çalışmalar

mevcuttur.115,116,117 Yine de PNI’nın prognostik önemi hakkında tartışmalar vardır ve tek

başına prognostik önemi olmadığını söyleyen çalışmalar da bulunmaktadır.118 Maru ve

arkadaşları117 yaptıkları çalışmada, PNI’nın diğer patolojik özellikler ve cerrahi sonrası

54

Page 57: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

rekürrens ile ilişkili olduğu ve perinöral invazyon çapının da (median: 0.25mm) tümör

progresyonunu bağımsız olarak belirlediğini göstermişlerdir.

Çalışmamızda, perinöral invazyon olan olguların Ki-67 değerleri, perinöral

invazyon olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha yüksek çıkmıştır. Sebo ve

arkadaşları da115 yaptıkları çalışmada, Glesaon skoruna ek olarak perinöral invazyon ve

MIB-1 proliferatif aktivitenin belirlenmesinin , kanser progresyonu ile birlikte olduğunu

göstermişlerdir.

55

Page 58: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

SONUÇLAR

Ekim 2002-Mart 2005 tarihleri arasında, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi,

Üroloji kliniğinde prostat adenokarsinomu nedeniyle opere edilerek, Patoloji

laboratuarında incelenen 45 olgu çalışma kapsamına alındı.

Çalışmamızda, immünhistokimyasal inceleme ile prostat adenokarsinomlarında,

CD34 kullanılarak MDD ve Ki-67 ekspresyonu değerlendirilerek proliferasyon indeksi

belirlendi. Bu parametrelerin hem birbirleriyle, hem de Gleason skor ve perinöral invazyon

ile ilişkisi araştırıldı.

Tümörde MDD ve Gleason skoru arasında pozitif ilişki saptandı (p= 0.031).

MDD ile perinöral invazyon arasında ilişki gösterilemedi (p= 0.068).

MDD ile Ki-67 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki gösterilemedi (p= 0.223).

Tümörde proliferasyon indeksi ile Gleason skoru arasında pozitif ilişki saptandı

(p= 0.02).

Gleason skoru yüksek ve düşük olgulardaki perinöral invazyon ile proliferasyon

indeksi arasında pozitif ilişki saptandı (p= 0.022).

Her iki grupta perinöral invazyon olan ve olmayan olguların MDD ve Ki-67

oranları arasında anlamlı ilişki gösterilemedi (p>0.05).

56

Page 59: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

RESİMLER

Resim 1. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 3 (HE, x100)

Resim 2. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 4 (HE, x100)

57

Page 60: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Resim 3. Prostat adenokarsinomu, Gleason Patern 5 (HE, x100)

Resim 4. Prostat adenokarsinomu, perinöral invazyon (HE, x400)

58

Page 61: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Resim 5. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile düşük derecede izlenen mikrodamardansitesi (CD34, x400)

Resim 6. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile orta yaygınlıkta izlenen MDD (CD34,x400)

59

Page 62: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Resim 7. Prostat adenokarsinomunda CD34 ile yaygın şekilde izlenen MDD (CD34,x400)

Resim 8. Prostat adenokarsinomunda düşük Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)

60

Page 63: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

Resim 9. Prostat adenokarsinomunda orta Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)

Resim 10. Prostat adenokarsinomunda yaygın Ki-67 pozitifliği (Ki-67, x400)

61

Page 64: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

KAYNAKLAR

1. Epstein JI. The Lower Urinary Tract and Male Genital System. In: Kumar V, Abbas

AK, Fausto N (eds). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition,

Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 1023-1058, 2005.

2. Rosai J. Male Reproductive system. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology,

Volume 1. 9th ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis,

Sydney, Toronto. Mosby 1361-1411, 2004.

3. Estein JI.The prostate and seminal vesicles. Carter D, Reuter VE, Greenson JK,

Stoler MH, Oberman HA (eds). Stenberg’s diagnostic surgical pathology, Volume 2.

Fourth ed. Philadelphia, Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins 2083-2132, 2004.

4. Raymond WA, Leong AS, Bolt JW, Milios J, Jose JS. Growth fractions in human

prostatic carcinoma determined by Ki-67 immunostaining. J Pathol 1988; 156: 161-

167.

5. McLoughlin J, Foster CS, Price P, Williams G, Abel PD. Evalution of Ki-67

monoclonal antibody as prognostic indicator for prostatic carcinoma. British Journal

of Urology 1993; 72: 92-97.

6. Dikson JS, Gosling JA. Macro-anatomy of the prostate. Kirby R, McConnell J,

Fitzpatrick J, Roehrborn C, Boyle P (eds). Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia.

Oxford. Synthelabo 1-10, 1996.

7. Snell RS. The Pelvis: Part II The Pelvic cavity. Clinical Anatomy for Medical

Students. Third ed. Boston, Toronto. Little, Brown and Company 331-71, 1986.

8. Williams PL, Warwick R. Splanchnology. Gray’s Anatomy. 36th ed., Edinburgh,

London, Melbourne and New York. Churchill Livingstone 1228-1465, 1980.

9. McNeal JE. Prostate. Stenberg SS (ed.). Histology for Pathologists. Second ed.

Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers 997-1018, 1997.

10. Odar İV. Dış genital organların spesifik bezleri. Anatomi Ders Kitabı, 2. cilt. Ankara,

Hacettepe Taş Kitapçılık 321-3, 1986.

11. Oyen RH, Van de Vorde WM, Van Poppel HP, Brys PP, Emeye FE, et al. Benign

hyperplastic nodules that originate in the peripheral zone of the prostate gland.

Radiology 1993; 189: 707-711.

12. McNeal JE. The zonal anatomy of the prostate (abstract). Prostate 1981; 2(1): 35-49.

62

Page 65: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

13. Yörükoğlu K. Prostat kanseri patolojisi. Prostat Kanseri Tanı ve Tedavi. Üroonkoloji

Derneği Yayınları-2, İstanbul. Doyuran Matbaası 7-34, 2004.

14. Epstein JI. The Normal and Hyperplastic Prostate. Prostate Biopsy İnterpretation.

Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven Publishers 1-13, 1995.

15. Başaklar C. Ürogenital sistem. Langman’s Medikal Embriyoloji. Ankara, Palme

Yayıncılık 246-282, 1993.

16. Polat S. Ürogenital sistem. Yıldırım M, Okar İ, Dalçık H (eds). İnsan Embriyolojisi.

İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri 303-348, 2002.

17. Hekimgil M. Prostatın zonal anatomi ve histolojisi. Prostat Patolojisi Kursu, Adana,

2004: 10-14.

18. Epstein JI. Neuroendocrine Differentiation in the Benign and Malignant Prostate.

Prostate Biopsy İnterpretation. Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven

Publishers 179-185, 1995.

19. Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. The Lancet 2003; 361: 859-64.

20. American Cancer Society: Cancer facts and figures. Atlanta, GA: American Cancer

Society, 2005.

21. Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, Hayes RB, Legler JM, et al. Cancer Surveillance

Series: İnterpreting trends in prostate cancer- Part-I: Evidence of the effects of

screening in recent prostate cancer incidance mortality, and survival rates. Journal of

the National Cancer Institute 1999; 91(12) 1017- 1024.

22. Reiter RE, deKernion JB. Epidemiology, Etiology, and Prevention of Prostate

Cancer. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (eds). Campbell’s Urology,

Volume 4. 8th ed., Philadelphia, London New York, St. Louis, Sydney, Toronto.

Saunders 3003-3024, 2002.

23. Van Brussel LP, Mickisch GH. Prognostic factors in prostate and testis cancer. BJU

International 1999; 83: 910-917.

24. Ross JS, Sheehan CE, Dolen EM, Kallakury BVS. Morphologic and moleculer

prognostic markers in prostate cancer. Advances in Anatomic Pathology 2002; 9(2):

115-128.

25. Pins MR, Betlej TM, Dysico G, Spitz DJ. Male Genitourinary System. In: Haber MH,

Gattusu P, Spitz DJ, David O (eds). Differential Diagnosis in Surgery Pathology.

Philedelphia, W.B. Saunders Company 519-90, 2002.

26. Mostofi FK, Sesterhenn IA and Davis CCJ. Prostatic Carcinoma: Problems in the

interpretation of prostatic biopsies. Hum Pathol 1992; 23; 223-241.

63

Page 66: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

27. Bostwick DG, Amin MB. Prostate and seminal vasicles. In: Damjanov I, Linder J

(eds). Anderson’s Pathology, Volume 2. 10th ed. St. Louis, Missiouri, Mosby 2197-

2230, 1996.

28. Hekimgil M. İğne biyopside prostat adenokarsinomu tanı kriterleri. Prostat Patolojisi

Kursu, Adana, 2004: 17-25.

29. Montironi R, Bostwick DG, Bonkhoff H, Cockett ATK, Helpap B, et al. Workgroup

1: Origins of prostate cancer. Cancer 1996; 78(2): 362-5.

30. Carter HB. Diagnosis and staging of prostate cancer. In: Walsh PC, Retik AB,

Vaughan ED, Wein AJ (eds). Campbell’s Urology, Volume 4. 8th ed., Philadelphia,

London New York, St. Louis, Sydney, Toronto. Saunders 3055-3079, 2002.

31. Hekimgil M. İğne biyopside yüzdelendirme ve evrelendirme. Prostat Patolojisi

Kursu, Adana, 2004: 37-41.

32. Grignon DJ, Hammond EH. College of American Pathologists Conference XXVI on

clinical relevance of prosnoctic markers in solid tumors (report of prostate cancer

working group). Arch Pathol Lab Med 1995; 119: 1122- 1126.

33. Epstein JI. Pathology of Prostatic Neoplasia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED,

Wein AJ (eds). Campbell’s Urology, Volume 4. 8th ed., Philadelphia, London New

York, St. Louis, Sydney, Toronto. Saunders 3025-3037, 2002.

34. Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: A perspective. Hum Pathol 1992;

23: 273-279.

35. Epstein JI. Grading of prostatic adenocarcinomas. Prostate Biopsy İnterpretation.

Second ed. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven Publishers 65-85, 1995.

36. Montie JE. Current prognostic factors for prostate cancinoma. Cancer 1996; 78: 341-

4.

37. Matsuno F, Haruta Y, Kondo M, Tsai H, Barcos M, et al. Induction of lasting

complete regression of preformed distinct solid tumors by targeting the tumor

vasculature using two new anti-endoglin monoclonal antibodies. Clin Can Res 1999;

5: 371-82.

38. Peterson RO. Prostate and seminal vasicles. In: Urologic Pathology. Second edition.

Philedelphia, J.B. Lippincott Company 575-648, 1992.

39. Lester SC. The Breast. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds). Robbins and Cotran

Pathologic Basis of Disease. 7th edition, Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier

Saunders Company 1119-1154, 2005.

64

Page 67: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

40. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody

reactive with a human nucleer antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer

1983; 31: 13-20.

41. Schwarting R. Little missed markers and Ki-67. Laboratory Investigation 1993; 68:

597-599.

42. Rosai J. Special tecniques in surgical pathology. In: Rosai and Ackerman’s Surgical

Pathology, Volume 1. 9th ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St

Louis, Sydney, Toronto. Mosby 37-91, 2004.

43. Tavasoli FA. Pathology of the Breast. 2nd ed. Conneticut: Appelton Lange 1999.

44. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Cellular adaptations, cell injury, and cell death. In:

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition, Philedelphia,

Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 3-46, 2005.

45. Bettencourt MC, Bauer JJ, Sesterhenn IA, Connelly RR, Moul JW. CD34

immunohistochemical assesment of angiogenesis as a prognostic marker for prostate

cancer recurrence after radical prostatectomy. The Journal of Urology 1998; 160:

459-65.

46. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-7.

47. Strohmeyer D, Rössing C, Bauerfeind A, Kaufman O, Sclhlechte H, et al. Vasculer

endothelial growth factor and its correlation with angiogenesis and p53 expression in

prostate cancer. Prostate 2000; 45: 216-224.

48. Hagedorn HG, Nerlich AG. Microvessel density and endothelial basement membrane

composition in laryngeal squamous cell carcinomas. Acta Otolaryngol 2000; 120:

891-98.

49. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Tissue renewal and repair: regeneration, healing, and

fibrosis. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition,

Philedelphia, Pennsylvania. Elsevier Saunders Company 87-119, 2005.

50. Saraydaroğlu Ö, Özuysal S, Bilgin T. İnvaziv serviks karsinomlarında anjiogenezin

prognostik faktörler üzerine etkisi. Türk Patoloji Dergisi 2004; 20(1-2): 14-17.

51. Logan A. Angiogenesis. Lancet 1993; 341: 1467-1468.

52. Folkman J. How is blood vessel growth regulated in normal and neoplastic tissue?—

G.H.A. Clowes memorial award lecture. Cancer Research 1986; 46: 467-73.

53. Nicholson B, Theodorescu D. Angiogenesis and prostate cancer tumor growth.

Journal of Cellular Biochemistry 2004; 91: 125-50.

54. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J. Biological Chemistry 1992; 267: 10931-10934.

65

Page 68: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

55. Campbell SC. Advances in angiogenesis research: Relevance to urological oncology.

The Journal of Urology 1997; 158: 1663-74.

56. Kessler DA, Langer RS, Pless NA, Folkman J. Mast cells and tumor angiogenesis. Int

J Cancer 1976; 18: 703-9.

57. Azizkhan RG, Azizkhan JC, Zetter BR, Folkman J. Mast cell heparin stimulates

migration of capillary endothelial cells in vitro. J Exp Med 1980; 152: 931-44.

58. Folkman J. Successful treatment of an angiogenic disease. New England Journal of

Medicine. 1989: 320(18); 1211-1212.

59. Böhle AS, Kalthoff H. Molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis.

Langenbeck’s Arch Surg 1999; 384: 133-40.

60. Fidler İJ, Ellis LM. The implications of angiogenesis for the biology and therapy of

cancer metastasis. Cell 1994; 79: 185-8.

61. Hrouda D, Nicol DL, Gardiner RA. The role of angiogenesis in prostate development

and the pathogenesis of prostate cancer. Urol Res 2003; 30: 347-55.

62. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch

during tumorigenesis. Cell 1996; 86: 353- 64.

63. Gastl G, Hermann T, Steurer M, Zmija J, Gunsilius E, et al. Angiogenesis as a target

for tumor treatment. Oncology 1997; 54: 177-184.

64. Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiogenesis: An

imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991; 64: 327- 36.

65. Weidner N. Tumor angiogenesis: Review of current applications in tumor

prognostication. Seminars in Diagnostic Pathology 1993; 10: 302-13.

66. Izawa JI, Dinney CPN. The role of angiogenesis in prostate and other urologic

cancers: a reviev. CMAJ 2001; 164(5): 662-70.

67. Hahn D, Simak R, Steiner GE, Handisurya A, Susani M, et al. Expression of the

VEGF-receptor Flt-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues. The

Journal of Urology 2000; 164: 506-10.

68. Li R, Younes M, Wheeler TM, Scardino P, Ohori M, et al. Expression of vasculer

endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) in human prostate. Prostate 2004;

58: 193-199.

69. Srivastava A, Laidler P, Davies RP, Horgan K, Hughes LE. The prognostic

significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin

melanoma. Am J Pathol 1986: 133; 419-23.

66

Page 69: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

70. Natkunam Y, Rouse RV, Zhu S, Fisher C, van de Rijn M. Immunoblot analysis of

CD34 expression in histologically diverse neoplasms. Am J Pathol 2000; 156: 21-27.

71. Wikström P, Lissbrant IF, Stattin P, Egevad L, Bergh A. Endoglin (CD105) is

expressed on immature blood vessels and is a marker for survival in prostate cancer.

Prostate 2002; 51: 268-75.

72. Vartanian RK, Weidner N. Correlation of intramural endothelial cell proliferation

with microvessel density ( tumor angiogenesis ) and tumor cell proliferation in breast

carcinoma. Am J Pathol 1994; 144: 1188-94.

73. Yörükoğlu K. Prognostik faktörler. Prostat Patolojisi Kursu, Adana, 2004: 96-100.

74. Bubendorf L, Sauter G, Moch H, Schmid HP, Gasser TC, et al. Ki67 labelling index:

an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical

prostatectomy. J Pathol 1996; 178(4): 437-41.

75. Spires SE, Banks ER, Davey DD, Jennings CD, Wood DP Jr, Cibull ML.

Proliferating cell nuclear antigen in prostatic adenocarcinoma: correlation with

established prognostic indicators. Urology. 1994; 43(5): 660-6.

76. Silberman MA, Partin AW, Veltri RW, Ebstein JI. Tumor angiogenesis correlates

with progression after radical prostatectomy but not with pathologic stage in Gleason

5 to 7 adenocarcinoma of the prostate. Cancer 1997; 79: 772-9.

77. Weidner N, Carrol PR, Flax J, Blumenfeld W, Folkman J. Tumor angiogenesis

correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993; 143:

401-409.

78. Roychowdhury DF, Tseng A, Fu KK, Weinberg V, Weidner N. New prognostic

factors in Nasopharyngeal carcinoma. Tumor angiogenesis and C-erbB2 expression.

Cancer 1996; 77: 1419-26.

79. Sulh MA, Greco MA, Jiang T, Goswami SB, Present T, et al. Proliferation index and

vascular density of giant cell tumors of bone: Are they prognostic markers?. Cancer

1996; 77: 2044-51.

80. Kılıçaslan İ, Güllüoğlu MG, Özcan F, Esen T, Kaya A, Uysal V. Prostat

karsinomunda patolojik evre ve grade ile anjiogenetik aktivitenin ilişkisi. İstanbul Tıp

Fakültesi Mecmuası 1999; 62(3): 325-330.

81. Lissbrant IF, Stattin P, Damber JE, Bergh A. Vasculer density is a predictor of

cancer-spesific survival in prostatic carcinoma. The Prostate 1997; 33: 38-45.

67

Page 70: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

82. Strohmeyer D, Rössing C, Strauss F, Bauerfeind A, Kauffman O, et al. Tumor

angiogenesis is associated with progression after radical prostatectomy in pT2/pT3

prostate cancer. Prostate 2000; 42: 26-33.

83. Yörukoglu K, Sağol O, Özkara E, Mungan U, Kırkalı Z. Comparison of

microvascularization in diagnostic needle biopsies and radical prostatectomies in

prostate carcinoma. Eur Urol 1999; 35: 109-112.

84. Brawer MK, Deering RE, Brown M, Preston SD, Bigler SA. Predictors of pathologic

stage in prostatic carcinoma (the role of neovascularity). Cancer 1994; 73: 678-87.

85. Rubin MA, Buyyounouski M, Bagiella E, Sharir S, Neugut A, et al. Microvessel

density in prostate cancer: Lack of correlation with tumor grade, patholojic stage, and

clinical outcome. Urology 1999; 53: 542-7.

86. Bostwick DG, Wheeler TM, Blute M, Barret DM, MacLennan GT, et al. Optimized

microvessel density analysis improves prediction of cancer stage from prostate needle

biopsies. Urology 1996; 48: 47-57.

87. Murphy WM. Prognostic factors in the pathological assessment of prostate cancer.

Human Pathology 1998; 29(5): 427-30.

88. Bostwick DG, Grignon DJ, Hammond MEH, Amin MB, Cohen M, et al. Prognostic

Factors in prostate cancer. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 995-1000.

89. Tanaka F, Otake Y, Yanagihara K, Kawano Y, Miyahara R, et al. Evaluation of

angiogenesis in non-small cell lung cancer: comparison between anti-CD34 antibody

and anti-CD105 antibody. Clin Cancer Res 2001; 7: 3410-15.

90. Güllüoğlu M, Dizdaroğlu F. Tümör anjiogenezi. Ulusal Cerrahi Dergisi 2000; 16:

279-90.

91. Fossatti E, Jekunen AP, Kairemo KJA, Coral S, Snellman M, et al. Endoglin is a

suitable target for efficient imaging of solid tumors: In vivo evidence in a canine

mammary carcinoma model. Clinical Cancer Res 2000; 6: 2037-2043.

92. Li C, Hampson IN, Hampson L, Kumar P, Bernabeu C, et al. CD105 antagonizes the

inhibitory signaling of transforming growth factor 1 on human vascular endothelial

cells. The FASEB J 2000; 14: 55-64.

93. Hall MC, Troncoso P, Pollack A, Zhau HYE, Zagars GK, et al. Significance of tumor

angiogenesis in clinically localized prostate carcinoma treated with external beam

radiotherapy. Urology 1994; 44(6): 689-675.

68

Page 71: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

94. Bosari S, Lee AKC, DeLellis RA, Wiley BD, Heatley GJ, et al. Microvessel

quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma. Hum Pathol 1992 23; 755-

61.

95. Kanber Y. İnvaziv meme kanserlerinde katepsin D ve anjiogenezin immünhistokimya

ile değerlendirilmesi (uzmanlık tezi). İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi,

2000.

96. Costello P, McCann A, Carney DN, Dervan PA. Prognostic significance of

microvessel density in lymph node negative breast carcinoma. Hum Pathol 1995; 26:

1181-84.

97. Marinho A, Soares R, Lacerda M, Schmitt FC. Angiogenesis in Breast Cancer is

related to age but not to other prognostic parameters. Pathol Res. Pract. 1997; 193:

267- 73.

98. Murray JD, Carlson GW, MacLaughlin K, Pennington M, Lynn M, et al. Tumor

angiogenesis as a prognostic factor in laryngeal cancer. Am J Surg 1997; 174: 523-

526.

99. Kupisz K, Chibowski D, Klatka J, Klonowski S, Stepulak A. Tumor angiogenesis in

patients with laryngeal cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol 1999; 256: 303-305.

100. Denhart BC, Guidi AJ, Tognazzi K, Dvorak HF, Brown LF. Vasculer permability

factor/vasculer endotelial growth factor and its receptors in oral and laryngeal

squamous cell carcinoma and dysplasia. Laboratory Investigation 1997; 77: 659-65.

101. Gasparini G, Weidner N, Maluta S, Pozza F, Boracchi P, et al. İntratumoral

microvessel density and p53 protein: Correlation with metastasis in head-and- neck

squamous-cell carcinoma. Int J Cancer 1993; 55: 739-44.

102. Fener NA. Anjiogenez ve larinks skuamöz hücreli karsinomlarında histolojik

parametrelerle karşılaştırılması (uzmanlık tezi). İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma

Hastanesi, 2003.

103. Bremer GL, Tiebosch AT, van der Putten HWH, Schouten HJA, Tumor

angiogenesis: An independent prognostic parameter in cervical cancer. Am J Obstet

Gynecol. 1996; 174: 126-31.

104. Kumar S, Ghellal A, Li C, Byrne G, Haboubi N, et al. Breast Carcinoma: Vascular

density determined using CD105 antibody correlates with tumor prognosis. Cancer

Research 1999; 59: 856-61.

69

Page 72: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

105. Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker H, Schwab U, et al. Cell cycle analysis of a

cell proliferation- associated human nuclear antigen defined by the monoclonal

antibody Ki-67. The Journal of Urology 1984; 33(4): 1710-15.

106. Grzanka A, Sujkowska R, Janiak A, Adamska M. Immunogold labelling of PCNA

and Ki-67 antigen at the ultrastructural level in laryngeal squamous cell carcinoma

and its correlation with lymph node metastasis and histological grade. Acta

Histochem 2000; 102; 139-149.

107. Mucci NR, Rubin Ma, Strawderman MS, Montie JE, Smith DC, et al. Expression if

nuclear antigen Ki-67 in prostate cancer needle biopsy and radical prostatectomy

specimens. Journal of The National Cancer Institute 2000; 92: 1941-2.

108. Chiusa L, Galliano D, Formiconi A, Di Primio O, Pich A. High and low risk prostate

carcinoma determined by histologic grade and proliferative activity. Cancer 1997; 79:

1956-63.

109. Thompson SJ, Mellon K, Charlton RG, Marsh C. Robinson M, et al. p53 and Ki-67

immunoreactivity in human prostate cancer and benign hiperplasia. British Journal of

Urology 1992; 69: 609-613.

110. Sadi MV, Barrack ER. Determination of growth fraction in advanced prostate cancer

by Ki-67 immunostaining and its relationship to the time to tumor progression after

hormonal therapy. Cancer 1991; 67: 3065-71.

111. Gallee MPW, Visser-De Jong E, Ten Kate FJW, Schroeder FH, Van Der Kwast TH.

Monoclonal antibody Ki-67 defined growth fraction in benign prostatic hyperplasian

and prostatic cancer. J Urol 1989; 142: 1342-1346.

112. Cowen D, Troncoso P, Khoo VS, Zagars GK, von Eschenbach AC, et al. Ki-67

staining is an independant correlate of biochemical failure in prostate cancer treated

with radiotherapy. Clinical Cancer Research 2002; 8: 1148-54.

113. Batur Ş. Larinks skuamöz hücreli karsinomlarında Fas, Fas ligand ve Ki-67

ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle karşılaştırılması (uzmanlık tezi).

İstanbul: Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2004.

114. Stein JP, Grossfeld GD, Ginsberg DA, Esrig D, Freeman JA, et al. Prognostic markers

in bladder cancer: A contemporary review of the literature. The Journal of Urology

1998; 160: 645-59.

115. Sebo TJ, Cheville JC, Riehle DL, Lohse CM, Pankratz VS and et al. Perineural

invasion and MIB-1 positivity in addition to Gleason score are significant

70

Page 73: T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji

preoperative predictors of progression after radical retropubic prostatectomy for

prostate cancer. Am J Surg Pathol 2002; 26(4): 431-439.

116. Vargas SO, Jiroutek M, Welch WR, Nucci MR, D'Amico AV, et al. Perineural

invasion in prostate needle biopsy specimens. Correlation with extraprostatic

extension at resection. Am J Clin Pathol 1999; 111: 223-228.

117. Maru N, Ohori M, Kattan MW, Scardino PT, Wheeler TM. Prognostic significance of

the diameter of perineural invasion in radical prostatectomy specimens. Hum Pathol

2001; 32: 828-833.

118. Egan AJM, Bostwick DG. Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer

based on needle biopsy findings: perineural invasion lacks significance on

multivariate analysis. Am J Surg Pathol 1997; 21(12): 1496-1500.

71