モーニングレクチャー

抗菌薬とTDM

松山赤十字病院 ＩＣＴ 薬剤部 宮岡 純也

2015年 5月 28日

TDM(Therapeutic Drug Monitoring)

血中の薬物濃度に基づいて投与量を設定

どんな薬が適応になるか？

・投与量と濃度の関係にばらつき

・治療域と毒性発現域が近い

・血中濃度と効果,副作用が相関

→血中濃度＝薬物治療における指標の一つ

グリコペプチド系

・抗MRSA薬のバンコマイシン、テイコプラニン

アミノグリコシド系

主にグラム陰性菌のスペクトルカバーのため併用

腎障害、耳毒性の副作用のため使用頻度少。

・ゲンタマイシン・・・ｸﾞﾗﾑ陽性球菌に相乗効果

・トブラマイシン、アミカシン・・・ｸﾞﾗﾑ陰性桿菌用

・ストレプトマイシン・・・結核等抗酸菌治療

・アルベカシン・・・MRSAに活性

TDMを行う意義

Offensive 効果を最大限発揮させる

Defensive 安全性確保のため

+

PK-PD理論に基づいた投与法

濃度

時間

PK:薬物動態（pharmaco-kinetics）

投与→吸収→分布→代謝→排泄 薬の用法・用量と生体内での濃度推移の関係 Cmax・・・最高血中濃度 AUC・・・血中濃度曲線下面積 T1/2・・・半減期

Cmax

AUC

PD:薬力学（pharmaco-dynamics）

薬の濃度推移と有効性、安全性の関係 MIC（minimum inhibitory concentration）・・・最小発育阻止濃度 MBC（minimum bactericide concentration）・・・最小殺菌濃度

菌量

時間

Con. 1/2MIC MIC 2MIC

PK-PD解析

抗菌薬を投与して、期待する有効性を得るために、また予測される副作用を軽減するために、どのように用法・用量を設定すべきか？

Cmax/MIC、AUC/MIC、Time above MIC、

宿主×抗菌薬×起炎菌

宿主×抗菌薬 起炎菌×抗菌薬

PK PD

PK-PD

各種抗菌薬とPK-PD

濃度依存性

濃度依存性

時間依存性

各種抗菌薬のPK-PDターゲット

PK-PDに基づいた投与量の変化

クラビット® 100mg×3 → 500mg×1

ゾシン® 2.5～5g/日（分2） → 13.5～18g/日（分3~4）

メロペン® 最大2g/日 → 最大3g/日(髄膜炎：6g/日)

ユナシンS(スルバシリン)

3ｇ×2回 →最大 3g×4回（後発品の添付文書には記載無し）

抗MRSA薬について

抗MRSA薬

TDM推奨

• VCM バンコマイシン

• TEIC テイコプラニン

• ABK アルベカシン(ハベカシン®)

TDM不要

• LZD リネゾリド (ザイボックス®)

• DAP ダプトマイシン(キュビシン®)

①VCM：バンコマイシン

• MRSA感染症治療の標準薬

• グラム陰性桿菌には抗菌力なし

• 主な副作用：腎障害

• 急速投与でレッドマン症候群(アレルギー様症状)

→1時間以上かけて点滴(1gあたり)

VCMの使いどころ

・あらゆるMRSA感染症 (肺、皮膚、骨、心臓、中枢神経)

・耐性グラム陽性菌感染症

-腸球菌 E.faecium (E.faecalisはﾍﾟﾆｼﾘﾝ系が1st)

-ｺｱｸﾞﾗｰｾﾞ陰性ブドウ球菌（表皮ブドウ球菌等）

-ﾍﾟﾆｼﾘﾝ耐性連鎖球菌による髄膜炎、心内膜炎など

・β-ラクタムアレルギー患者でのセフェムの代替薬

TDMガイドライン VCMTDMの コンセンサスレビュー

IDSAガイドライン

VCMのPK-PD

• AUC24/MIC≧400 が有効性の指標

• 実臨床でAUCは測定困難、トラフ値を代替指標

（ピーク値は通常測定不要）

・目標トラフ値は通常10～15 ㎍/mL

重症感染では15～20㎍/mL

(※添付文書 トラフ値10μg/mlを超えないことが望ましい)

VCMの血中トラフ濃度と腎障害の関係

5%

21% 20%

33%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

<10 mg/L(n=95)

10-15 mg/L(n=44)

15-20mg/L(n=15)

>20 mg/L(n=12)

Rat

e o

f n

ep

hro

toxi

city

Initial trough value,

Lodise T P et al. Clin Infect Dis. 2009;49: 507-514 ・20㎍/mL以上は腎毒性が高リスクになり推奨されない

VCMトラフとAUCの関係

★MRSAにおいてMIC＝２はSusceptible

治療不良の報告があり、注意を要する(代替薬を考慮する)

【目標AUC/MIC≧400】

添付文書の投与法

・通常，1日2g（0.5g×4回） または （1g×2回）

・高齢者には,（0.5g×2回) または （1g×1回）

腎機能 ＡＵＣ (μg/hr/ml) 半減期 (hr)

70≦Ccr 90 3

50～70 95 7

30～50 163 11

15～30 375 20

Ccr＜15 683 35

VCM0.5g１回投与

腎機能とＶＣＭ体内動態の関係

腎機能（糸球体濾過量）の推定

■Cockcroft-Gault式 (Cr クリアランス ) ml/min

(140－年齢)×体重kg

72 × 血清Cr (mg/dl)

■eGFR推算式 ml/min/ 1.73m2 →体表面積の考慮が必要

194×血清Cr -1.094×年齢 -0.287

(女性×0.85)

(女性×0.739)

BSA 1.73 ×

検査結果のeGFRは標準体格(1.73㎡)当たりの糸球体濾過率。 体格の小さな患者で、そのまま扱うと過量投与になりうる

腎機能（糸球体濾過量）の推定

■Cockcroft-Gault式 (Cr クリアランス ) ml/min

(140－年齢)×体重kg

72 × 血清Cr (mg/dl)

■eGFR推算式 ml/min/ 1.73m2 →体表面積の考慮が必要

194×血清Cr -1.094×年齢 -0.287

(女性×0.85)

(女性×0.739)

BSA 1.73 ×

86歳 女性 体重41kg 血清クレアチニン 0.7mg/dl eGFR:59.0（電カル表示） CCｒ：37.7 ※CCｒ＜50で減量を規定する薬は多い

VCMの投与量目安

1g×3

1g×2

500mg×3、750mg×2

500mg×2、1g×1

750mg×1

500mg×1

500mg1～2日おき投与

50

100

30

CCｒ

透析患者：初回1～1.5ｇ、透析毎（後）に500mg投与

カルテ記載 ↓ 新文書入力 ↓ 薬剤部 ：抗MRSA薬TDM依頼書

【Ccr=70ml/min】 VCM1g×2回/day

【Ccr=20ml/min】 VCM1g×1回/day

【Ccr=20】 VCM 0.5g×1回/day

目標濃度到達に時間がかかる

【Ccr=20】 初回1g負荷、0.5g/day維持

負荷投与有りと無し

ローディングドーズ1g

eGFR推算式と実測GFRの相関

75％の症例が±30％の誤差に収まる程度 あくまで推測値

簡易式による推定GFR

実測

GFR

採血ポイント等

・トラフ値は投与前３０分以内に採血を実施

・定常状態に達する３～４日目に濃度を確認

（３日目では定常状態に達せず、過小評価する危険性）

・１週間に１回のTDM実施を推奨

1日２回を9゜16゜で投与すると・・・

★12時間おき、8時間おきなど 等間隔の投与指示を

★目標濃度はトラフが１０～１５µg/mL、より積極的治療を要する場合１５～２０µg/mL ★採血はトラフ値＝投与直前（30分以内） →指示コメントを入れないと、投与後採血になること多々あり

★濃度測定は3～4日目 早めに測定しても濃度が上がりきってない場合あり

★初回投与量の減量は不要 (他の抗生剤も) VCMはとりあえず1g(0.5g×2V)を投与が無難

バンコマイシンまとめ

②TEIC：テイコプラニン

• スペクトル、有効性はVCMとほぼ同じ

• 腎障害、レッドネック症はVCMより少ない

• 安全域も広い（TEIC：10～30、VCM：10～20）

• 半減期が非常に長い（40～150時間）

＝定常状態になるまで時間がかかる

→ローディングドーズが必須

腎機能とＴＥＩＣ体内動態

※VCM:半減期3～35時間

0 6 12 18 24

血中濃度

時間

半減期8時間

半減期 ・・・薬の濃度が1/2になるのに掛かる時間

点滴直後 ２時間後 ４時間後 ６時間後 ８時間後 １２時間後

１

100% 25% 6.3% 1.6% 0.4% 0.02%

4

1

16

1

64

1

4096

1

256

1

半減期1時間

半減期1時間 半減期×２ ×４ ×６ ×８ ×１２

半減期の４～５倍 ・通常投与で定常状態になる期間 ・薬が体内から抜けるのにかかる期間

【Ccr=30ml/min】 TEIC200mg×1回/day

TEIC添付文書用法

初日 2日目以降

通常 400mg又は800mg/日 を2回に分けて

200mg又は400mg/日 1日1回

敗血症 800mg/日 を2回に分けて

400mg/日 1日1回

１バイアル＝200mg

Ccr=70

Ccr=30

TEIC初日400mg×2、以後400mg/日

TEICのTDM目標値

・目標トラフ値は10～30µg/mL、専門家は15µg/mL以上を推奨している

・重症例、難治例(心内膜炎,骨感染)は、20µｇ/mL以上に設定 (20以下で治療失敗例の報告)

・ 30µg/mL以上の維持は有効性の報告無く、

コスト面からも推奨しない

・ トラフ値40～60以上では、腎・肝・血液毒性の報告

TEICトラフ20µg/mL以上における腎障害発現率

TEICトラフ最高値 腎障害発現率

20～25 7/129例 5.2%

25～30 9/47例 19.1%

30～40 1/23例 4.3%

≧40 0/5例 0％

腎障害発現率 8.3%(17/204例)

腎障害による治療中断 2.5%(5/204例)

2012日本化療学会抗菌薬TDM ガイドライン作成委員会報告

トラフ値と腎機能低下の発生率の間に正の相関は認められなかった

トラフ濃度 (µg/mL)

腎障害発現率 P値

VCM TEIC

２０～２５ 15/39 (38.5%) 7/61 (11.5%) 0.003

２５～３０ 7/13 (53.8%) 3/22 (13.6%) 0.005

≧３０ 10/18 (55.6%) 1/13 (7.7%) 0.008

Total 32/60 (45.7%) 11/9 (11.5%) <0.001

高トラフ値におけるVCMとTEICの腎障害の比較

日本化学療法学会雑誌 2012; 60: 157-161

TEIC はVCM と比較して， トラフ値≧20 μ gmL における腎機能障害の発現リスクは少ない

TEIC高用量投与

通常投与 (初日800mg、以降400mg/日)

高用量投与 (初日1600mg、以降800mg/日)

初回のTDMでトラフ15µg/ｍL以上とするには

一般的なローディングドーズでは不十分、エキスパートは400mg、1日2回を2日間連続投与を推奨している。 さらなる高用量レジメンも検討されている

上田康晴 他.日本化学療法学会雑誌 2007; 55: 8-15

トラフ 4日目 9.4 vs 16.3 µg/mL

8日目 12.2 vs 20.5 µg/mL

×２ ×２ ×２ ×２

1日目 ２日目 ３日目

３日目以降～は腎機能に応じて投与

TEICローディングドーズ

×２ ×３ ×３

TEICのすすめ

・腎障害の副作用が懸念される際のVCMの代替に

・血中濃度が上がりにくいためローディングドーズ必須

・重症例には積極的なローディングドーズ、高めのトラフ値を考慮

③ABK：アルベカシン

・アミノグリコシド系→グラム陰性桿菌に活性有

・肺炎、菌血症、皮膚軟部組織感染等

いずれにも第一選択薬としての推奨無し

濃度依存性抗菌薬

ピーク値 9-20 ㎍/mL (治療効果)

トラフ値 2 ㎍/mL以下 (腎毒性)

同じABK 180mg/日でも

ピーク値を確保 → 1回投与量は充分に

トラフ値を下げるため → 分割投与しない

ABKのPK-PD

推奨指標：Cpeak/MIC≧8

MIC=1 (S) ・・・ピーク8

MIC=2 (S) ・・・ピーク16 → 200mg/回でぎりぎり

MIC=4 (S) ・・・ピーク32 → 実用性無し

MIC=8 (I) ・・・ピーク64

腎機能高度低下例

1回投与量を確保するとトラフ<2が困難

トラフ<2に合わせるとピーク不十分・投与数日おき

④DAP：ダプトマイシン

・環状リポペプチド系抗菌薬（新作用機序） ・1日1回投与（ボーラス投与も可能）

皮膚感染：4mg/kg 敗血症：6mg/kg（8～10mg/kg高用量も推奨） ・TDMは不要、CCR＜30で1日おき投与へ減量 副作用：骨格筋障害（CPKをチェック）

DAP：ダプトマイシン

・肺胞で不活性化されるため肺炎には不可

・皮膚や骨への組織移行は良好（DM患者でも）

髄液移行性は悪い

・添付文書：右心系感染性心内膜炎にのみ使用すること （→試験での症例数が限られていたため、その後左心系での有効報告も見られる）

⑤リネゾリド（ザイボックス®）

・肝,腎,体重による調節不要

(成人：1回600mg、1日2回)

・副作用：骨髄抑制（血小板↓）、神経障害

・内服でも注射と同等の体内動態を示す (※消化管が正常な場合)

注射 35558円/日

内服 25871円/日

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★抗菌薬の投与量は成書を参考に

（疾患、起炎菌、薬の選択、投与期間）

★腎機能評価時は体格に注意

（eGFRはBSA1.73㎡あたりの値！）