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L. Nogueira Prista A. Correia Alves Rui M. R. Morgado

TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA

III volume

3." Edio

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN

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TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA III Volume

3." Edio

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L. NOGUEIRA PRISTA A. CORREIA ALVES RUI MORGADO

TCNICA FARMACUTICA E FARMCIA GALNICA

III Volume

3.a Edio

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN / LISBOA

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Reservados todos os direitos de acordo com a lei Edio da

FUNDAO CALOUSTE GULBENKIAN Avenida de Berna Lisboa 1990

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122 FORMAS FARMACUTICAS DESTINADAS A SEREM APLICADAS NAS MUCOSAS

12.2.1. FORMAS FARMACUTICAS DE APLICAO RECTAL '

12.2.1 1 Introduo

Muito embora o recto no possa ser considerado como um rgo destinado a processos de absoro, pode afirmar-se que a via rectal representa um papel da maior importncia no campo da administrao dos frmacos.

J vimos atrs (1. volume, pg. 613 e seg.) que o recto constitudo por duas zonas distintas na sua origem embrionria, antomo-histologia e fisiologia: recto plvico (ampola rectal) e recto permeai (canal anal). Vimos, tambm, que a drenagem do rgo efetuada pelas veias hemorroidais (superiores, mdias e inferiores) e plos vasos linfticos rectais, que nascem de redes formadas na mucosa e na submucosa, e se distribuem a diferentes grupos ganglionares. Tais condies anatmicas determinam boas possibilidades de absoro de muitos frmacos que, em parte, passam circulao portal, sendo a quantidade restante distribuda para a veia cava (hemorroidais mdias e inferiores) e para o canal linftico (vasos linfticos rectais).

Por conseguinte, nas circunstncias referidas apenas uma fraco dos frmacos administrados escapa barreira heptica, a no ser que o medicamento seja inserido na zona rectal que vascularizada pelas veias hemorroidais mdias e inferiores. Este objectivo teoricamente possvel com o uso de recto-tampes, cuja zona de insero rectal pode estabelecer-se previamente. Entretanto, h, mesmo assim, a possibilidade de que alguma poro do frmaco administrado seja absorvida atravs dos vasos da parte mais elevada da regio anal, os quais comunicam com as hemorroidais superiores.

A absoro por via rectal depende de inmeros factores, muito embora possa ser considerada como obedecendo s leis gerais da absoro, enunciadas por OVERTON, MAYER, BRODIE e outros.

Numa tentativa de sistematizao e de acordo com ALBUQUERQUE, podemos dizer que a passagem dos frmacos administrados por via rectal para a corrente sangunea funo dos prprios frmacos (solubilidade na gua e nos lipdeos; grau de dissociao em soluo aquosa; grau de diviso), dos veculos utilizados (natureza; estado fsico no momento da administrao slido, duro ou pastoso, lquido; modo e tempo de liquefaco dos excipientes slidos fuso, fuso com emulsificao, dissoluo e disperso; viscosidade temperatura rectal; capacidade de dissoluo do frmaco; sistema fsico formado entre o excpiente e o frmaco (suspenso, emulso O/A ou A/O, pseudo-emulso, soluo) e de factores dependentes do local de actuao (temperatura rectal; pH; contedo lquido; existncia de movimentos).

Assim, de esperar que um frmaco com aprecivel coeficiente de partilha O/A seja melhor absorvido do que outro que no apresente essa propriedade. Com efeito, importa que o frmaco se dissolva na gua e nos leos para ser razovel esperar-se

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uma boa absoro. Do mesmo modo, so vlidas para a medicao rectal as consideraes feitas a propsito da dissociao dos cidos e bases fracos, a que aludimos na pg. 550 (I volume) desta obra, compreendendo-se que para os cidos fracos seja favorvel uma baixa do pH, enquanto que as bases fracas so melhor absorvidas a pH alcalino. De facto, a pH inferior a 7 predominante a forma no dissociada de um frmaco que se comporte como um cido fraco, enquanto que a pH alcalino as bases fracas quase no acusam ionizao. Ora, como a forma indissociada dos compostos a mais solvel nos lipdeos, de esperar que seja ela a envolvida nos processos de difuso passiva. A percentagem do frmaco dissociado pode calcular-se mediante as expresses que passamos a transcrever, aplicveis aos cidos e bases fracas, respectivamente:

.100 Percentagem de frmaco ionizado =

l + antilog (pKa - pH)

100 l + antilog (pH

-pKa)

SCHANKER estudou a absoro, no clon de ratos, de solues de vrios frmacos a diferentes valores de pH. Pde observar que o tamponamento a pH 6,8-7,0 favorecia a absoro de bases como a quinina e a anilina, enquanto que o ajustamento a pH 3,6-4,0 facilitava a absoro de cidos fracos, como o salclico, benzico e fnico.

A Tabela I indica o efeito do pH na absoro de vrios frmacos.

Tabela I. Efeito do pH sobre a absoro de frmacos pelo clon do rato

pH da soluo administrada 6,8-7,0 3,6-4,0

cidos

% Absorvida

%Absorvida Benzko

42 19

50 7

Fenol

9,9 36 37 1

Salclico

3,0 12 42 3

Bases

Anilina

4,6 44 32 5

Quinina

8,4

20

91

Segundo L. SCHANKER J Pharmacol. xptt. Therap., 126, 283 (1959).

Claramente que para alm das exigncias de lipossolubiUdade que apontmos, e que para a via rectal so um caso particular da absoro, de salientar que esta s possvel desde que o frmaco se dissolva, ou pelo menos se disperse finamente no contedo lquido do rgo em causa. Neste aspecto, e admitindo que o volume de lquido tem, como lgico, grande influncia no processo de dissoluo, devemos lembrar que a quantidade de muco da ampola rectal se limita a 1-3 ml.

Percentagem de frmaco ionizado

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Como corolrio, e uma vez que a facilidade de dissoluo de um frmaco na gua depende, entre outros factores, do grau de diviso daquele, parece dever atender-se importncia de que se reveste este facto quando se preparam frmulas de administrao rectal.

Ensaios conduzidos in vitro e in vivo tm vindo a demonstrar que as propriedades do veculo utilizado na administrao rectal influenciam largamente a absoro dos frmacos que transportam.

Assim, as solues ou suspenses medicamentosas em veculo lquido parece favo-recerem a absoro, sendo extremamente importante para os excipientes slidos a rapidez com se liquefazem no recto (fuso ou dissoluo). Daqui pode nferr-se que os excipientes gordos, cuja liquefaco operada por fuso, so tanto mais adequados quanto mais baixo for o seu ponto de fuso, dentro de determinados limites. A manteiga de cacau, por exemplo, que considerada como um dos excipientes mais favorveis para permitir a absoro dos frmacos que veicula, amolece entre 30-35C, o que justifica a preferncia que muitos investigadores lhe tm dado sobre outros excipientes lipfilos.

Por outro lado, os excipientes slidos, cuja liquefaco operada por dissoluo no lquido da ampola rectal, estariam, a prior, em ntida desvantagem, uma vez que muito pequeno o volume de lquido para se dissolverem. Acontece, porm, que este segundo tipo de excipientes exerce determinado efeito osmtico, provocando um afluxo de lquido dos tecidos para o lmen. Em certa medida, tal chamada de lquido pode ser favorvel absoro, mas, sempre que esse efeito osmtico pronunciado, o excesso de gua pode vir a prejudicar o transporte passivo, sendo at corrente desencadear-se uma aco laxativa, como sucede com a administrao de supositrios de gelatina-glicernada.

A viscosidade do prprio excipiente fundido ou liquefeito outro factor importante a considerar na absoro de formas de administrao rectal. Parece ser opinio corrente que os excipientes que apresentam elevada viscosidade nas condies enunciadas so pouco adequados para facilitarem a absoro, devendo reservarem-se para os casos em que seja necessrio um efeito meramente tpico. CEMELI e DEL POZO partilham da opinio que deixmos expressa e que julgamos inteiramente de acordo com o que a teoria leva a prever. De facto, parece-nos ser lcito aplicar a equao de ElNSTEIN-STOKES, sobre a difuso, aos supositrios contendo frmacos insolveis no excipiente:

R T K -

Nesta equao, K o coeficiente de difuso do frmaco no excipiente, factor que importa considerar na absoro ( Ver pg. 546, 1. volume), que aumentada sempre que cresce o valor daquele. Como se v, a viscosidade (17) do excipiente inversamente proporcional ao coeficiente de difuso, sendo por isso de esperar que as massas menos viscosas sejam mais adequadas ao transporte passivo do que os excipientes

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muito consistentes. Por esta frmula v-se, ainda, que o raio (r) das partculas do frmaco influencia o processo absortivo, sendo tanto mais fcil a difuso quanto mais dividido se apresentar o frmaco. R a constante dos gases, T a temperatura absoluta do sistema e N o nmero de Avogadro.

Por ltimo e ainda a respeito da influncia exercida plos veculos na absoro, parece dever salentar-se que o sistema fsico-qumico representado pelo conjunto excipiente-frmaco da maior importncia. Com efeito, os frmacos podem encontrar-se dissolvidos, emulsionados ou suspensos no veculo e a sua libertao, em condies de serem absorvidos, no se processa de modo idntico.

Os trabalhos realizados com metcina demonstraram que a v ia rectal pode ser utilizada para a sua administrao, uma vez que a mucosa bastante irrigada e o antibitico resiste sem hidrlise aco das beta-lactamases eventualmente segregadas pela flora local.

Com o objectivo de procurar vantagem neste tipo de administrao, experimentaram-se as aminopenicilinas coadjuvadas por um tensioactivo, promotor de absoro. Sobretudo a absoro de ciclacilina foi notoriamente incrementada pela presena de 0,25% de sulfato de laurilo e sdio, no demonstrando este qualquer irritao na mucosa. (Tabela II)

Tabela II. Nveis plasmticos de penicilinas (mcg/ml) atingidos 15 minutos aps administrao de supositrios a coelhos (50 mg/Kg).

Sem tensioactivo Com tensioactivo

Meticilina

12,0 3,0

(n =

4)

Ampicilina

50,5 28,5

(n =

8)

50,9 30,4

(n

= 8) Amoxkilina

37,5 6,9

(n =

3)

29,0 9,5

(n

= 4) Ciclacilina

17,6 13,1

(n =

5)

58,4 32,1

(n

= 4)

(n) - Nmero de experincias realizadas.

O comportamento da amoxicilina foi tambm avaliado com experincias no homem. Aps administrao de um supositrio com 250 mg, obtiveram-se nveis mdios plasmticos de 0,85 e 4,0 mcg/ml, respectivamente sem e com tensioactivo.

As penicilinas escolhidas foram utilizadas na forma de sal sdico e suspensas em massa Novata com baixo ndice de hidroxilo.

Efectivamente, para que um dado frmaco se liberte do seu excpiente necessrio que apresente maior afinidade para a mucosa rectal do que para esse excipiente. Por ou..ras palavras, o frmaco passar dum sistema de maior potencial termodinmico para um de menor potencial termodinmico e, assim, isto possvel sempre que o sistema frmaco-excipiente seja termodinamicamente instvel. As suspenses e emulses so formas de mais elevado potencial termodinmico do que as solues, pois que aquelas so preparaes menos estveis do que estas. Assim, de esperar que os

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supositrios em que os frmacos estejam suspensos ou emulsionados nos exopientes promovam uma absoro mais fcil e intensa do que a que se verifica com os supositrios cujos princpios medicamentosos se encontram dissolvidos nos excpien-tes. PRISTA et ai, prepararam supositrios, com massas lipossolveis e hidrodispers-veis, contendo piramido, sob a forma normal, insolvel na gua, ou como metapirona (hidrossolvel). Verificaram que a velocidade de libertao do analgsico obedecia ao princpio de FERGUSON porquanto a cedncia era mais fcil sempre que o frmaco se encontrava insolubilizado no excipiente, constituindo verdadeiras suspenses.

Por ltimo, deve considerar-se importante a presena de tensoactvos nas frmulas, j que, de um modo geral, facilitam o contacto entre os frmacos e a mucosa, incentivando a absoro. Acontece, entretanto, que este efeito apenas se verifica se o tensoactivo se encontrar em concentrao inferior sua concentrao micelar crtica.

Por outro lado, com frequncia se observa que o uso das formas salificadas de alguns frmacos proporciona a obteno de melhores nveis sanguneos subsequentes administrao rectal. Esto nesta circunstncia os sas sdicos de ampicilina e de amoxicilina e o sal clcico de fentiazac, tal como tem sido demonstrado por PRISTA et ai. e por GUEDES e PRISTA.

De tudo o que se disse podem trar-se as seguintes concluses de ordem prtica:

Como em casos anlogos, a absoro por via rectal depende das caractersticas de solubilidade do frmaco, sendo mxima para as substncias lipossolveis que tambm se dissolvam facilmente na gua; os compostos que satisfazem s condies enunciadas actuam mais rapidamente quando veiculados em lquidos do que em excipientes slidos;

As preparaes que correspondam a sistemas termodinamicamente instveis, em que os frmacos veiculados se encontram suspensos ou emulsionados nos excipientes, permitem uma absoro mais intensa do que aquelas em que os frmacos esto dissolvidos no veculo;

Em regra, a utilizao de massas hidrfobas ou dotadas de pequena hidrofilia prefervel, do ponto de vista da absoro dos frmacos que veiculam, ao emprego de massas hdromiscveis.

As preparaes farmacuticas destinadas administrao rectal so os supositrios, os recto-tampes, os enemas, os micro-enemas (mcrossondas, rectioles e clismatenas) e cpsulas.

Enquanto que os supositrios e os recto-tampes requerem excipientes slidos para a sua preparao, nos enemas e micro-enemas empregam-se veculos lquidos.

12.2.1.2. Supositrios

12.2.1.2.1. Definio e generalidades

O vocbulo supositrio deriva do termo latino uppositorium que, por seu turno, parece provir da fuso das palavras suppositum (posto de baixo) + toras (toro ou

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fragmento de um ramo). As razes etimolgicas sugerem, portanto, uma forma farma-cutica slida,para administrao nas cavidades inferiores do corpo, como o recto, a vagina e a uretra.

Tal conceito, que podemos considerar lato, embora seguido plos norte-america-nos, no corresponde inteiramente definio portuguesa. Efectivamente, entre ns apenas se d o nome de supositrios s preparaes slidas para administrao rectal, designando-se respectivamente por vulos e velas as preparaes que se aplicam na vagina e na uretra.

Os supositrios podem definr-se como preparaes farmacuticas slidas, de forma e peso adequados, que se destinam a serem introduzidas no recto, onde devem fundir, dissolver ou emulsionar ou, por qualquer processo, desagregar. Normalmente, devem ter forma cnica ou ovide e o peso aproximado de 2,5 g para adultos, 1,5 g para crianas e l g para lactentes.

Na F. P. V., e por influncia da Farmacopeia Europeia, consideram-se duas espcies de supositrios: supositrios moldados e cpsulas rectais. A definio dada a que passamos a transcrever:

Supositrios so preparaes de consistncia slida, contendo cada um uma dose unitria de um ou vrios princpios activos. So destinados a uma aco local ou absoro dum princpio activo. A sua forma, volume e consistncia so adaptados administrao por via rectal. A massa de um supositrio geralmente de l a 3 g-

O ou os princpios activos so previamente triturados e tamisados, se necessrio, por tamis apropriado. So em seguida dispersos ou dissolvidos num excipiente simples ou composto que , conforme os casos, solvel ou dispersvel na gua ou que funde temperatura corporal. Podem eventualmente ser utilizados adjuvantes, tais como os corantes autorizados.

Os supositrios moldados so geralmente obtidos por vazamento, em alvolos apropriados, da massa medicamentosa tornada suficientemente fluida por aco do calor; por arrefecimento, esta massa adquire consistncia slida. Em casos particulares, a massa medicamentosa slida moldada a frio por compresso numa matriz de forma apropriada.

Na sua preparao so utilizados diversos excipientes, tais como manteiga de cacau, glkerdeos semi-sintticos, polietilenoglicis e misturas de consistncia de gele contendo, por exemplo, gelatina, glicerina e gua.

As cpsulas rectais ou supositrios com invlucro apresentam-se geralmente como cpsulas com invlucro mole, mas podem ser cobertas com um revestimento lubrificante.

As primeiras notcias do uso de supositrios remontam a cerca de 1500 anos A.C., encontrando-se no clebre papiro de EBERS. Tambm HlPCRATES (460 a 377 A.C.) se refere a esta preparao, de que d alguns exemplos, como os supositrios de sabo e mel, que podem considerar-se como os precursores dos actuais supositrios de glicerina gelatnada ou dos de glicerina com estereato de sdio.

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Embora nunca tenham conhecido uma verdadeira popularidade, os supositrios foram empregados durante as idades mdia e moderna e, a partir do sculo XIX, passaram a constituir uma forma farmacutica considerada com bastante interesse.

Entretanto, nestes ltimos 50 anos a sua importncia foi definitivamente reco-nhecida, constituindo, actualmente, um dos tipos de medicao mais vezes utilizado. Tais circunstncias prendem-se, inteiramente, qualidade dos excipientes empregados, podendo afirmar-se que a descoberta da manteiga de cacau foi decisiva a esse respeito. A qumica de sntese e com ela as inmeras possibilidades de obteno de excipientes inertes, com capacidade de reteno de gua e de solues aquosas, bastantes estveis, e que se tornam adequados para a absoro dos frmacos ou para que eles exeram urn efeito meramente tpico na mucosa, veio incrementar, tambm, o uso dos supositrios.

Efectivamente, os primitivos supositrios eram constitudos por suportes sem actividade medicamentosa intrnseca, os quais eram cobertos com drogas diversas. Estes suportes, que podiam ser de madeira, fragmentos de razes, toros de couves, metal e chifre, eram susceptveis de serem recuperados, podendo servir para novas aplicaes. HlPCRATES, DlOSCRIDES e GALENO referem, tambm, o emprego de mel cozido, prtica que foi empregada at meados do sculo passado.

Em 1762 mencionaram-se pela primeira vez os supositrios de manteiga de cacau, e BAUM, nos clebres lments de Pharmacie, em 1784, indica que os supositrios podem preparar-se com sebo, cera branca ou amarela, gorduras diversas, mel cozido e manteiga de cacau. A respeito deste ltimo excipiente, sugere que se amolea a manteiga de cacau em almofariz, a quente, preparando-se um magdaleao que serviria de suporte para as substncias medicamentosas. Repare-se, ainda, que os supositrios podiam obter-se fundindo a manteiga de cacau e vasando-a em moldes cnicos de papel ou de ferro.

Segundo ECKERT e MHLEMANN, o uso generalizado da manteiga de cacau apenas principiou, contudo, a fazer-se depois de 1832, data em que DUHAMEL fez o primeiro estudo cientfico daquele produto. Mesmo assim, e apesar de o Codex de 1818 ter oficializado a manteiga de cacau como excipiente, s depois de 1860 se principiou a preparao dos supositrios misturando intimamente o veculo com os princpios medicamentosos. At essa altura, a manteiga de cacau, a que se tinha dado a forma de supositrio, era apenas coberta com as drogas, cuja aco teraputica era desejvel. Julgamos que cabe Farmacopeia Francesa de 1866 a honra de ter sido a primeira a oficializar a necessidade de misturar intimamente os frmacos com o excipiente, antes de se ter dado forma ao supositrio.

Muito embora a Farmacopeia Britnica de 1864 j tenha inscrito algumas frmulas de supositrios obtidos com manteiga de cacau, este tipo de preparao no ganhou qualquer espcie de popularidade entre os britnicos, o mesmo acontecendo, ainda hoje, na Amrica do Norte. A este respeito, GROSS e BECKER escreveram em 1953: apesar de a sua origem, a forma (supositrios) no se popularizou at hoje, em razo das suas caractersticas inestticas.

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A Farmacopeia Portuguesa de 1876 no inscreve este tipo de preparao farma-cutica quef entre ns, apenas foi oficializado em 1936.

AlACHE, RENOUX e FlSTRE fizeram uma curiosa reviso de conjunto sobre a histria da forma supositrio (1983).

Actualmente, e a despeito da m aceitao por parte dos povos anglo-saxnicos, os supositrios constituem uma das formas farmacuticas mais empregadas, pois apresentam diversas vantagens que, em muitos casos, justificam plenamente o seu uso. De facto, hoje em dia administram-se supositrios contendo quase todas as espcies de frmacos, destnando-se as preparaes a desempenharem uma aco tpica (') ou a promoverem uma absoro sistmica.

Assim, os supositrios podem destinar-se a um tratamento local (adstringentes, desinfectantes, anestsicos, anti-inflamatrios, laxativos por efeito osmtico, etc.) ou a substiturem as preparaes que se administram por via gastro-intestnal (frmacos irritantes, nauseosos, com cheiro e sabor desagradveis; existncia de leses gstricas, impossibilidade de deglutio; tratamentos em pediatria, etc.). Por outro lado, h diversos compostos cuja absoro se processa mais facilmente quando administrados por via rectal do que por via oral. o que acontece com alguns sais de clcio, vitaminas D, meticina, estreptomicina, etc.

Os supositrios podem, ainda, substituir as medicaes parenterais, hipodrmicas e intramusculares, sempre que os frmacos determinem reaces locais, como endure-cimento, infiltrao dolorosa, tumefaco, etc., ou quando as substncias medicamentosas influenciem o metabolismo muscular ou sejam inactivadas plos enzimas da regio. Por outro lado, h casos em que a resposta administrao rectal mais pronta do que a injeco intramuscular ou hipodrmica.

Em circunstncias especiais, a aplicao de supositrios pode ainda substituir a administrao endovenosa, por exemplo, sempre que esta seja arriscada ou necessite de tcnica particular, ou quando o doente no tolere qualquer gnero de injeco, como acontece com certos diabticos.

Recentemente, AACHE et ai. publicaram um estudo sobre a comparao da bio-disponibilidade por via oral e rectal, em Rectal Therapy, J. R. Prous pub., St. Rmy de Provence, 1983. No mesmo livro RlTSCHEL e RlTSCHEL referem-se administrao rectal de insulina.

12.2.1.2.2. Forma, peso e dimenses dos supositrios

Em regra, os supositrios apresentam forma cnica ou ovide. Por razes ligadas anatomia rectal, parece particularmente aconselhvel o emprego de supositrios ovides, em forma de torpedo, visto que mais fcil a sua reteno no recto.

Este tipo de supositrios, que hoje est muito vulgarizado (bullet-shaped), o mais adequado para promover uma absoro sistmica. Com efeito, os supositrios em

" " 1 ) Ainda em 1934 a B. Ph. apenas inscrevia supositrios que se empregavam para obter aces tpicas (laxativos e anti-hemorroidrios)

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torpedo apresentam o seu maior dimetro na zona que se situa a y 3 ou l/4 de distncia da sua extremidade anterior, o que origina a sua subida no recto, em virtude da contraao muscular.

Pela mesma razo FUMANERI prope a utilizao dos supositrios de forma cnica para os casos em que apenas se pretenda uma aco tpica.

A Figura l mostra supositrios de vrios formatos.

Fig. 1 Formatos de supositrios actualmente ern uso

O peso dos supositrios oscila, para o adulto, entre 2-3 g, sendo mais vulgares os que pesam 2,5 g. Pode dzer-se que depois de 1908 foi geralmente adoptado este peso,

30 mm 11

34 mm 10

29 mm 10

36 mm 11

33 mm 10,5

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mas, at a, chegaram a oficializar-se supositrios que pesavam 5 g. Para a crianas hbito utilizarem-se supositrios de 1,5-2 g, valor que diminui para l g no caso dos lactentes.

As dimenses devem estar em relao com o formato, considerando-se, em geral, que, para os adultos, os supositrios tenham 3,5 cm de comprimento por 1,2 cm de largura; para as crianas 2,5 X 0,8 a l cm. Entretanto, no h regras rgidas que tenham sido adoptadas, encontrando-se, com alguma frequncia, supositrios cujo comprimento varia de 2 a 5 cm e a largura de l a 1,5 cm.

Seja qual for o formato, peso e dimenso dos supositrios, estes devem apresentar a sua superfcie lisa, sem rugosidades e sem cristalizaes dos frmacos; devem ter aspecto homogneo, tanto no exterior como internamente, o que pode observar-se por corte; a consistncia que exibem deve ser tal que permita o manuseio e aplicao fceis; a distribuio dos princpios activos deve ser perfeita, podendo admitir-se um desvio de 10 % em relao quantidade anunciada. Esta tolerncia pode considerar-se excessiva para fabricao industrial, porquanto os desvios habitualmente encontrados, quando se trabalha correctamente, so inferiores a 5 %.

12.2.1.2.3. Excipientes para supositrios

Os excipentes ou intermdios, termo que alguns autores preferem por melhor traduzir a finalidade do seu emprego na preparao de supositrios O, devem apresentar vrias qualidades que ALBUQUERQUE sistematizou como se segue:

a) Ausncia de efeitos teraputicos prprios; ausncia de toxicidade; no provocarem qualquer aco irritante sobre as mucosas;

b) Consistncia adequada para o manuseio, e que permita fcil aplicao; c) Facilidade de fuso, de dissoluo ou de emulsificao no lquido rectal; d} Viscosidade no estado lquido, adequada aco medicamentosa; e) Compatibilidade com os frmacos; /) Ausncia de formas ou modificaes instveis, como acontece com os produtos

que apresentam polimorfismo, como a manteiga de cacau; g) Capacidade de contraco por arrefecimento, permitindo que os supositrios se

destaquem facilmente dos moldes onde foram preparados; b} Apresentarem hidrofilia suficiente para que possam absorver gua e solues

aquosas; ) Poderem servir para preparar supositrios por fuso e por compresso; /) Serem incolores ou levemente corados e destitudos de cheiro; *- /) Apresentarem aprecivel estabilidade frente aos agentes atmosfricos e invaso

plos microrganismos; w) Libertarem os frmacos que veiculem de forma apropriada e no tempo desejvel.

(') Veja-se J. CARDOSO DO VALE A linguagem em Tecnologia Farmacutica^ Ed. Didctica de Notcias Farmacuticas, Coimbra, 1970

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Como se compreende, os requisitos que mencionmos para um excpiente de supositrios correspondem a um ideal que na poca presente no susceptvel de ser alcanado. Por outro lado, algumas das qualidades que indicmos so, frequentemente, opostas a outras, que tambm so desejveis.

So, essencialmente, de dois tipos os excipientes que se empregam na preparao de supositrios : lipossolveis ou gordos- e hidrodispersveis ou mucilaginosos.

12.2.1.2.3.1. Excipientes lipossolveis

Os intermdios gordos podem apresentar-se com aprecivel hidrofobia ou terem certo poder absorvente de gua, originando emulses ou pseudo-emulses.

Efectivamete, uma massa muito hidrfoba pode no ser adequada, por exemplo, quando se pretenda que ela incorpore solues aquosas. Tal circunstncia, muito evidente com a manteiga de cacau, obriga ao uso de adjuvantes que, em regra, so emulgentes de A/O (lanolina, monoestearato de alumnio, colesterol, etc).

Actualmente preparam-se massas dotadas de variada hidrofilia, como glicerdos semi-sintticos, podendo exprimir-se aquela propriedade pelo valor do seu ndice de gua (ver pomadas). , tambm, til determinar-se o ndice de hidroxilo do excipiente, o qual habilita ao conhecimento da capacidade emulsva daquele.

Em todos os casos os excipientes lipossolveis devem fundir a temperatura inferior a 37C, de preferncia menor do que 36,5C, a no ser que se destinem a elevar o ponto de fuso de misturas de outros excipientes com frmacos, pois estes modificam frequentemente as caractersticas de fusibilidade daqueles.

Por outro lado, importa que as massas que se usam como intermdios apresentem um ponto de fuso instantneo, com uma zona de amolecimento estreita. Em termos prticos, interessa que os excipientes gordos fundam completa mente num perodo de tempo igual ou inferior a 10 minutos, quando aquecidos a 37C.

Na Tabela III, adaptada de um trabalho de NEUWALD e colaboradores, mostra-se a extraordinria importncia do ponto de fuso do excipiente na velocidade de absoro dos frmacos que veicule. No exemplo vertente referem-se vrios excipientes (manteiga de cacau e Witepsol de diferentes pontos de fuso) nos quais foi incorporada a mesmn quantidade de hexobarbital sdco.

Tabela III. Influncia das caractersticas de fuso do excipiente sobre a velocidade de absoro do hexobar bital sdico

Excipientes

Ponto de fuso r o

Tempo necessrio para o aparecimento dos efeitos hipnticos, aps administrao

(minutos)

Manteiga de cacau

32 -32,5

3,77

Witepsol H

35 -36

. . 4,80

Wkepso) E

36,5-37

7,30

Witepsol 39a

38,5

17 Witepsol ES

42,5-43

No produziu efeito

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O tempo de aparecimento dos fenmenos de hipnose, aps administrao, foi extremamente varivel, podendo dizer-se que aquela era tanto mais rapidamente induzida quanto mais baixo era o ponto de fuso do excipiente utilizado.

Se a caracterstica acima mencionada tem importncia do ponto de vista de aco medicamentosa dos supositrios, tambm, importante, quando se considera a preparao desta forma farmacutica, que a massa que funde solidifique rapidamente, uma vez cessado o aquecimento, sem necessidade de substancial abaixamento trmico. Assim, exige-se que o intervalo entre o ponto de fuso e o ponto de solidificao seja muito pequeno, da ordem de 2 a 4C, mesmo que haja frmacos incorporados no excipiente. Tal atributo desejvel, pois durante a preparao dos supositrios os frmacos podem depositar se o excipiente, uma vez vasado nos moldes, levar muito tempo a solidificar. Os mesmos inconvenientes advm da sobrefuso das massas, fenmeno que vulgar nas gorduras naturais e que se tem atribudo lentido com que as molculas, muito viscosas, dos trigliceridos se orientam para formar agregados cristalinos.

Um excipiente gordo deve, ainda, apresentar certa viscosidade quando fuso, o que tambm evitar a deposio dos frmacos insolveis que veicule. Contudo, uma excessiva viscosidade inconveniente, pois forosamente entravar os fenmenos de absoro dos frmacos pela mucosa, apenas se aceitando esta hiptese quando se pretenda que os supositrios desempenhem uma aco tpica.

Do ponto de vista tecnolgico, importa ainda que o excipiente possua elevada tixotropia, pois deve apresentar-se como um sole durante a manipulao dos supositrios (fuso, mistura, agitao), o qual passar, rapidamente, a gele, logo que a massa seja vasada nos moldes (evita-se a sedimentao de partculas suspensas, melhorando--se a homogeneidade da preparao).

Um bom excipiente ter de apresentar uma certa dureza temperatura ambiente, susceptvel de permitir a aplicao rectal dos supositrios, bem como o seu manuseio (embalagem, transporte, etc.). Entretanto, as massas no devem ser excessivamente duras, pois os supositrios com elas preparados seriam agressivos para a mucosa rectal.

Os excipientes gordos devem ter uma acidez mnima e os seus componentes apresentar a menor insaturao possvel. Por outras palavras, importa que sejam muito baixos os seus ndices de acidez e de iodo, pois, nessas circunstncias, tm menores probalidades de ranarem.

Finalmente, til e desejvel que os intermdios lipossolveis apresentem um coeficiente de retraco razovel, isto , que se contraiam substancialmente por arrefe-cimento aps fuso. Nas circunstncias referidas, os supositrios destacam-se facilmente dos moldes em que foram feitos, dspensando-se o uso de lubrificantes.

Entretanto, tambm m a excessiva retraco, que origina supositrios defeituosos, com depresses e chamins. Este fenmeno pode apenas manifestar-se quando os supositrios sejam arrefecidos a temperaturas muito baixas, sendo prejudicial quando se trabalha em escala industrial, em que corrente apressar-se a solidificao por aco do frio.

19

12.2.1.2,3.1.1. Manteiga de cacau

A manteiga de cacau, ou leo de cacau, foi descrita pela primeira vez pelo farmacutico BAUM, em 1762. Porque as suas qualidades ultrapassavam largamente as dos excipientes at a utilizados, a breve trecho acabou por substitu-los e, durante mais de um sculo, constituiu o nico intermdio gordo oficializado pelas farmaco-peias. Tal facto perfeitamente natural, pois, mesmo actualmente, em que dispomos de numerosos excipientes sintticos, ela continua a apresentar evidentes vantagens sobre a maioria desses produtos. FANTANELLI e SETNIKAR, ainda em 1962 afirmavam mesmo que so poucos os excipientes que possuem caractersticas fsicas iguais ou melhores que as da manteiga de cacau.

O produto obtido por expresso a quente das sementes de Theobroma cao, Ln., embora para outros fins se possa preparar por extraco com solventes orgnicos.

Do ponto de vista qumico uma mistura de glicerdos diversos (estearina, palmitina, olena, laurna, linolena, araquidina, etc.), em regra triesterifiados, contendo pequena percentagem de steres da glicerina e dos cidos butrico, actico e frmico. Segundo STERLING, cerca de 40% dos cidos gordos presentes so insatura-dos, correspondendo 38 % ao cido oleico, 2 % ao linoleico e, provavelmente, 0,2 % ao cido nolnico.

A anlise pormenorizada desta gordura tem sido efectuada por numerosos inves-tigadores, no sendo, porm, sobreponveis os resultados que obtiveram. Entretanto, parece serem abundantes os gceridos mistos, tudo levando a crer que a oleopalmtoes-tearina o mais representativo (41 a 5 7 % ) , seguido pela oleodiestearina (18,5 a 27 %). GLAS em 1988, admite, tambm, a existncia de quantidades apreciveis de 2-oleo-dipalmitina.

A diversa composio qumica que lhe tem sido atribuda deve-se, em parte, ao diferente grau de rigor dos mtodos utilizados, mas principalmente extrema variabi lidade das amostras ensaiadas. , assim, de prever que, consoante a provenincia, mtodo de obteno, etc., a manteiga de cacau apresente caractersticas diferentes, as quais podem ter decisiva influncia na qualidade dos supositrios que com ela se preparam. ,

Assim, desde o ponto de fuso, densidade, ndice de gua, acidez e ndice de iodo, encontramos que mesmo os livros oficiais mencionam valores dispares, impondo-se que se estabeleam limites teis para a finalidade que temos em vista.

A ttulo de curiosidade, indicamos, na Tabela IV, os valores admitidos por vrias farmacopeias.

O produto bem tolerado pela mucosa rectal e slido temperatura ambiente do nosso pas.

Funde a cerca de 30C, podendo aparecer amostras que j se liquefaam a 29C, ou que s a t in ja m esse estado a 30C, o que relativamente raro. O seu ponto de solidificao pode situar-se entre 22 e 26C, considerando a F.P. IV apenas aceitveis as amostras que solidifiquem entre 23-25C. Em regra, o tempo necessrio para a solidificao de cerca de 7 minutos.

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Tabela IV. Caractersticas da manteiga de cacau, segundo vrias farmacopeias

Indicas

F. P IV

B.Pb. V

Ph.F, VIU

Ph. Austr. IX

Ponto de fuso (C) Ponto de solidi-

30

29-35

< 35

30-35

diicaco ("C) ndice de refrac-

23-25

22-25,5

18-25

22-26

co {a 40C) 1,4537-1,4578 Densidade d,,0 = 0,950--0,976 ndice de sa-

1,454-1,459 d4o = 0,894--0,896

1,450-1,458 d40 - 0,946--0,972

1,456-1,459

ponificao ndice de acidez ndice de iodo

192-204 33-38

188-195 34-43

192-195 33-36

192-195 ^ 2 ,5 34-38

ndice de

perxidos Insaponificvl

-

-

-

^ 10

Pelo que se disse, e uma vez que o intervalo entre os pontos de fuso e de solidificao relativamente estreito, compreende-se que seja tambm limitada a zona de amolecimento da gordura, propriedade altamente desejvel, quer para o fabrico dos supositrios, quer para a sua conservao. Entretanto, este excipiente no recomendvel para pases muito quentes, uma vez que bastante baixo o seu ponto de fuso. Muitas substncias susceptveis de serem incorporadas em supositrios diminuem o ponto de fuso e elevam o tempo de solidificao do leo de cacau, como acontece com o hidrato de cloral, cnfora, fenol, procana base, essncias e, de um modo geral, com todas as substncias lipossolveis.

O salicilato de sdio, hdrazida do cido isonicotnico, cido acetsaliclico, antipi-rina, pramido, veronalf etc. provocam, tambm, aprecivel diminuio da consistncia da manteiga de cacau, sendo problemtico o seu emprego durante o vero, mesmo nas regies temperadas. A Fig. 2 representa curvas de solidificao de vrios excipientes contendo 20 % de hidrato de cloral.

A adio de hidrato de cloral ou de outro composto depressor do p.f., manteiga de cacau, pode provocar substanciais diminuies daquela caracterstica. Suponhamos, por exemplo, a seguinte frmula: manteiga de cacau 2 g, hidrato de cloral 0,5 g.

O nmero de molculas de hidrato de cloral dissolvidas em 1000 g de manteiga de cacau ser dado por:

2 . . . . . .................... .......... .......... . . 0.5 165

1000 g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . X

donde x = 1,5, sendo 165 o peso molecular do hidrato de cloral. A depresso do ponto de fuso da manteiga de cacau ser de 10 X 1,5, isto , de 15DC, desde que se admita

21

que a constante de depresso molar do p.f. da manteiga de cacau de 10C. Assim, a incluso de 0,5 g de hidrato de cloral por cada 2 g de leo de cacau originaria uma massa que fundia a 18C, considerando-se que o excipiente isolado fundia a 38C.

Fig. 2. Curvas de solidificao de diversos excipientes em mistura corn 20% de hidrato de cloral Segundo A.

Del Pozo e J. Cemeli General Acta, 7, 145 (1954).

Alguma das substncias citadas parece que chegam a reagir com os constituintes do leo de cacau, podendo torn-lo corado. o que acontece com o piramido, que o cora de amarelo. A reao depende da actividade cataltica da luz, admitindo DEL POZO que a acidez da massa seja o fator primordial em jogo. Efetivamente, o emprego da manteiga de cacau isenta de cidos livres impede o aparecimento da citada colorao.

No que diz respeito diminuio do ponto de fuso do excipiente, motivada pela incorporao de diversos compostos, em regra lipossolveis, a prtica leva a empregar adjuvantes que corrijam essa diminuio. Entre eles usam-se as ceras, espermacete, parafina slida, cido esterico, lcoois cetlico e estearlico, etc. Acontece, porm, que nem sempre a uma correo do ponto de fuso corresponde idntico efeito no que se refere consistncia da massa e vice-versa. Por outro lado, alguns desses adjuvantes podem, paradoxalmente, fazer baixar o ponto de fuso da manteiga de cacau, pois possvel que, em determinados casos, originem a produo de formas metastveis. Assim, apenas aconselhvel o seu uso quando nos supositrios se pretenda incluir grande quantidade de substncias lipossolveis.

Normalmente, uma quantidade de 5 % de cera branca (p.f. 65-6C) suficiente para elevar para 34,2-34,8C o ponto de fuso da manteiga de cacau, que inicialmente se situava em 30C. A juno de 15 % de cera eleva o ponto de fuso para 37,4-37,9'1C e com 25 % de cera consegue-se uma mistura que s funde a 39,8-40,5C. Entretanto,

22

nem todas as amostras de leo de cacau tm o mesmo comportamento, o que explica que alguns autores, como CALDWELL, tenham referido que 5 % de cera j so suficientes para elevar para 47C o ponto de fuso daquele excipiente.

Estes fatos explicam a prudncia com que devem juntar-se substncias elevadoras do ponto de fuso, aconselhando ns que as quantidades de cera adicionadas estejam compreendidas entre 4 e 6%. Concentraes mais elevadas do que 6% podem ocasionar subidas anormais do ponto de fuso de algumas amostras de manteiga de cacau, mas tambm preciso ter em ateno que quantidades inferiores a 3 % de cera diminuem o ponto de fuso do excipiente.

O espermacete tem, tambm, sido sugerido como corretor do ponto de fuso, sendo vulgares concentraes compreendidas entre 18 e 20 por cento (para alguns autores, como RlEGELMAN, at 28%).

Ao lado das depresses operadas no ponto de fuso do leo de cacau pela incorporao de diversos frmacos, no queremos esquecer que este excipiente pode acusar importantes subidas do ponto de fuso, quando em mistura com alguns compostos. Entre eles lembramos o nitrato de prata, cido tnico, xido de zinco, sais de chumbo, cloreto frrico, aminofilina, sais de bismuto, etc. Se, para a maioria destes casos, possvel tentar-se uma explicao qumica para o fenmeno (formao de sabes custa da reao dos caties presentes com os cidos gordos do excipiente), para outras incompatibilidades, como a do cido tnico, no encontramos justificao plausvel.

A manteiga de cacau apresenta pequena capacidade de reteno de gua, isto , tem um ndice de gua muito baixo. Para a maioria dos autores, esse ndice anda a volta de 5-6, o que quer dizer que 100 g do produto fixam apenas 5-6 g de gua. Este valor, que a prtica confirma, tem sido posto em dvida por outros investigadores, que chegam a admitir uma capacidade absorvente de 20-30%.

Sem pormos em dvida a validade dos ensaios realizados, parece-nos que a prtica e a teoria levam a admitir que, em regra, o ndice de gua seja da ordem de 5-6, explicando-se os resultados dispares obtido pela qualidade das amostras ensaiadas.

Efetivamente, se considerarmos que na manteiga de cacau no se tem descrito a presena de compostos vidos de gua, s pode explicar-se o seu poder absorvente admitindo a hidrlise parcial dos seus glicerdeos com libertao de cidos gordos.

Suponhamos um triglicerido que liberta uma molcula de cido gordo. O dister formado passa a ter um radical hidrfilo (funo alcolica livre), que faz elevar o EHL do composto:

CH200CR + H2O

CHOOCR CH2OOCR

CH2OH

CHOOCR' l CH2OOCR

RCOOH

23

Se a hidrlise for mais intensa forma-se um monoster, que, apresentando duas funes alcolicas livres, mais hidrfilo do que o anterior:

CH2OOCR + H2O CH2OH l l CHOOCR' + H2O > CHOH + RCOOH + R'COOH l l . " CH2OOCR" CH2OOCR" ;

Tanto o dister como o monoster no ser emulgentes perfeitos, dada circunstncia de ser muito maior a parte lipfila das suas molculas, j que R e R so radicais de cidos gordos de elevado peso molecular. Entretanto, e dado que se comportam como substncias leos solveis, sero emulgentes de A/O. Assim se explica a circunstncia de alguns autores terem encontrado ndices de gua anormalmente elevados para a manteiga de cacau. que, certamente, as amostras ensaiadas tinham sofrido hidrlise parcial dos gliceridos, formando-se mono e dsteres dotados de poder impulsivo A/O, com simultnea elevao da acidez do excipiente.

A glicerina mais facilmente retida do que a gua pelo leo de cacau, compreendendo-se que, no estado anidro, chegue a ser fixada em percentagens at 90%. Os extratos fluidos, como os de hamamlia, que tantas vezes se emprega em supositrios, so fixados numa taxa de 20-30%.

So numerosas as substncias que se tm adicionado ao leo de cacau para lhe aumentar o poder absorvente de gua. Trata-se de compostos que atuem como emulgentes de A/O, utilizando-se a lanolina a 5%, o colesterol a 2%, o monoestea-rato de glicerilo a 3%, o lcool cetlico a 5%, etc.

Alm das caractersticas apontadas, pode ter interesse conhecer-se a viscosidade da manteiga de cacau, que, segundo NEUWALD, de 39,6 a 43,1 cPo, a 40C temperatura de 50C a viscosidade diminui, situando-se entre 27,4 e 30,4 cPo (viscosmetro de Hoeppler). A viscosidade e tixotropia do excipiente podem ser elevadas por adio de vrios compostos, como o mono estearato de alumnio (altamente tixotrpico) e o leo de rcino hidrogenado, que no aconselhvel, visto que aumenta o intervalo de fuso.

A manteiga de cacau para uso retal deve apresentar uma acidez muito baixa. Normalmente, aceita-se que a percentagem de cidos livres, expressa em cido olico, seja inferior a 0,75 % (Codex).

Esta acidez corresponde a um ndice de acidez de 1,5, mas habitual dar-se uma tolerncia at 1,6, embora alguns autores aceitem ndices de acidez de 2 e 3. Na prtica pode fazer-se a neutralizao dos cidos gordos livres da manteiga de cacau, operando-se a quente, pela tcnica que indicamos para a desacidificao do azeite.

Vimos, igualmente, que so baixos os ndices de iodo e de perxidos do produto. Assim, a manteiga de cacau pouco susceptvel de ranar, quer por acidez, quer por formao de perxidos, mas, apesar de tudo, apresenta maiores probabilidades de alterao do que muitos gliceridos semi-sintticos, que so menos cidos e tm menor.

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grau de instaurao. De tudo isto advm a necessidade de conserv-la ao abrigo da luz, ar e umidade. A presena de gua incorporada em supositrios, que no sejam imediatamente utilizados, extremamente prejudicial, devendo adicional sua massa antioxidantes e conservantes. Estes ltimos podem tornar-se indispensveis, pois o excipiente mido facilmente invadido por microrganismos.

Entretanto, possvel desidratar a manteiga de cacau, bastando para isso trat-la, fuso, por sulfato de sdio anidro, que se remove, posteriormente, por filtrao a quente. Do mesmo modo, pode esterilizar-se o excipiente, aconselhando alguns autores o recurso tindalizao.

Entre os inconvenientes apresentados pelo leo de cacau figura a transformao que sofre, quando aquecido temperatura superior do seu ponto de fuso, compreendendo-se que a alterao referida seja incrementada com a durao do aquecimento e com a temperatura. Efetivamente, nestas circunstncias, h modificaes alotrpicas dos gliceridos constituintes, com diminuio substancial do ponto de solidificao do excipiente e do ponto de fuso da massa que solidificou.

Considera-se que a temperatura de transio para o aparecimento das formas metastveis na manteiga de cacau de 36-37C, aceitando-se que em algumas amostras do produto esse valor possa situar-se entre 37 e 40C.

A presena de formas metastveis, resultantes do sobre aquecimento do excipiente, altera profundamente as caractersticas daquele, no que diz respeito no s aos pontos de solidificao e fuso, mas tambm ao tempo necessrio para que a massa solidifique.

Diversos autores citam a modificao das constantes referidas, mas, como em casos anlogos mencionados para a manteiga de cacau, no h inteira concordncia entre os resultados obtidos. A Tabela V indica os valores encontrados por BCHI, DENOL, A. DEL Pozo, CALDWELL, SELLS FLORES, Soos e STRICKLAND.

Tabela V. Alteraes dos pontos de fuso e de solidificao e do tempo de solidificao, citados por vrios autores para a manteiga de cacau sobre aquecida.

Autores Ponto de fuso Ponto de solidificao Tempo de solidificao (C) (C) (minutos)

BCHI

27,4

18

15

CALDWKI.L 23-25 DENOL 28-28,5

14,8-17

Pozo 17-24

16-18

SELLS FLORES 24

14-17

Soos

23-25

16-19

30 STRICKLAND

25-30

Da anlise da referida Tabela, e tendo sempre em ateno que a disparidade dos resultados , provavelmente, devida diversidade das amostras ensaiadas, pode concluir-se que o sobre aquecimento da manteiga de cacau faz baixar o ponto de solidificao do produto para temperaturas compreendidas entre 14 e 19C, o ponto de fuso

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do excipiente solidificado sofre aprecivel diminuio, situando-se, em regra, entre 23 e 30C e o tempo necessrio solidificao oscila entre 15 e 30 minutos, o que corresponde a um substancial aumento (em condies normais, a manteiga de cacau, fundida, solidifica ao f i m de 7 minutos).

Na prtica temos verificado que o sobre aquecimento do leo de cacau (aquecimento a 40-42C) ocasiona considervel aumento do tempo de solidificao, com baixa simultnea para 17-1 8C da temperatura a que se atinge o estado slido. A fuso de vrias amostras de manteiga de cacau, que satisfaziam s exigncias estabelecidas na F. P. IV, e que tinham sido sobre aquecidas nas condies acima mencionadas, observou-se, sempre, a cerca de 23C.

Atualmente, admite-se que a manteiga de cacau, tal como muitos glicerdeos, apresenta polimorfismo, sendo conhecidas as formas metastveis por y (gama) e a (alfa) e /?' (beta-linha) e designando-se a forma estvel por {$ (beta).

Os pontos de fuso destas formas diferem um dos outros indicando-se os seus valores, segundo TUMA, na Tabela VI.

Tabela VI. Pontos de fuso das formas a, 0, &' e y da manteiga de cacau.

Forma Ponto de fuso (C)

y (gama) . . ...... ., a (alia) 23 $' (beta-linha) 28 0 (beta) 34,5

Tm-se intentado algumas explicaes estruturais para a existncia das formas metastveis, como admitir-se a formao de ismeros do tipo cs-lrans, custa dos cidos instaurados componentes dos glicerdeos (oleina-elaidina). Embora haja numerosos estudos sobre o assunto, em que sobressaem ensaios de difrao com raios X, no o consideramos suficientemente esclarecido para poder emitir uma opinio fundamentada.

O aquecimento da manteiga de cacau a cerca de 33C liquid-la suficientemente para que possa ser vazada nos moldes. Entretanto, este aquecimento no funde totalmente todos os glicerdeos, havendo ainda alguns cristais /? (estveis) que induzem a cristalizao dessa forma, ao dar-se o arrefecimento. Nestas circunstncias no haver produo de formas metastveis e, portanto, no se verificar abaixamento do ponto de solidificao da massa.

Se, porm, o aquecimento do excipiente for efetuado a temperatura superior da transio (3-37C), acontece que funde totalmente a forma (3 (estvel), j que o seu p,f. de 34,5C. Assim, no existindo cristais-mes que induzam a cristalizao sob a forma estvel, a massa sofrer um considervel abaixamento do ponto de solidificao, com subseqente fuso a temperaturas da ordem de 23C.

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certo que as formas metastveis tendem a transformar-se na foi ma estvel, mas essa modificao pode chegar a levar meses, embora, em muitos casos, se verifi que ao fim de l a 30 dias. '

Fig. 3. Diagrama representativo da fuso da manteiga de cacau.

Na prtica, portanto, uma vez que deve evitar-se a formao de estados metastveis, que no so desejveis tecnicamente, nem para a aplicao e conservao dos supositrios, aconselhvel trabalhar-se a temperatura inferior a 34C. Assim, o exci-piente ser aquecido a 33C, j que esta temperatura suficiente para o fabrico dos supositrios. Se, por qualquer circunstncia, como a necessidade de dissolver um fr-maco ou um adjuvante no excipiente, tenha de se aquecer a manteiga de cacau a temperatura superior a 36C, deve deixar-se de parte uma pequena quantidade daquela (-JQ- a g), a qual se adicionar, suficientemente dividida, massa fundida, antes de ser vazada nos moldes. Este processo, to usado nas cristalizaes de muitas substncias, induz, no caso presente, o aparecimento da forma /? que, como se disse, a nica estvel.

A Fig. 3 adaptada de American Pharmacy, um diagrama que ajuda a concretizar o que deixmos dito.

O polimorfismo apresentado pela manteiga de cacau sobreaquecida parece, ainda, incrementar-se quando se lhe adicionam correctores do ponto de fuso, como a cera branca. Efectivamente, a presena desta ltima baixa a temperatura de transio para 32-33C, o que dificulta a manipulao, at porque, frequentemente, para que as misturas fiquem homogneas, necessrio ultrapassar um pouco essa temperatura.

40,c

38." 36. 34. 32. 30. 28. 26." 24. 22. 20. 18. 16."

Quando aquecida a 33C retm alguns c r i s ta i s e s t v e i s ,(( ), que f u n c i o nam como ncleos de cr ista l izao, dando uma massa estvel por arreie-/ cimento.

40." 38. 36. 34. 32. 30." 28. 26." 24. 22." 20. 18. 16.

A manteiga de cacau, quando sobrea-quecida e rapidamente arrefecida, contm grande quantidade de formas metastveis (d ,@ ', e ff"). Aps so-lidificao, funde a 23-24C.

- liquido _

cristais beta (|t) estveis

7_ liquido _^

cristais f

(beHmha)

^_ liquido ^r cristais 0( (ali)

-^liquido .-;

27

12.2.1.2.3.1.2. Sebo de Borneo

De vrias espcies do gnero Shorea (Famlia das Dipterocarpceas) obtm-se gorduras, cujas caractersticas so adequadas preparao de supositrios, parecendo mesmo que, em alguns aspectos, aquelas se revelam superiores manteiga de cacau. Referidas pela designao genrica de Sebo de Borneo, embora tambm extradas de espcies da Malsia, so constitudas por misturas de tri steres e disteres da glicerina e de cidos gordos (palmtico, esterico e olico).

Segundo HlLDITCH, citado por ROBERTSON, o sebo de Borneo contm 5% de palmito estearina, 8% de oleo dipalmitina, 31% de oleo palmito estearina, 40% de oleo diestearina, 3% de palmto dioleina e 13% de estearodioleina. Na Tabela VII indicam-se as principais caractersticas deste excipiente.

Tabela VII. Caractersticas do sebo de Borneo, obtido de vrias espcies do gnero Shorea.

Ponto de fuso (C)

36,5

34

w ndice de refraco (40C)

1,457

1,457

1,457 LA.

1,23 1,36 1,84 I.S.

194 185 165 LI.

15,9

16

15,7 Consistncia

> manteiga de cacau

- manteiga de cacau

manteiga de cacau

O estudo comparativo entre este excipiente e a manteiga de cacau mostra-nos que o sebo de Borneo, alm de ter consistncia adequada, menos susceptvel de ranar do que aquela e funde a temperatura mais elevada, o que permite a sua utilizao em pases quentes. Em contrapartida, sofre modificaes por aquecimento fuso completa, o que leva a manipul-lo a temperaturas inferiores do ponto de fuso. E que, tal como a manteiga de cacau, pode atingir estados metastveis, especialmente devidos oleodipalmitina e oleodiestearina constituintes. Na Tabela VIII indicam-se os pontos de fuso dos seus componentes estveis (formas beta) e instveis (forma vtrea, a, ft" e ')

Alm do citado inconveniente, lembramos que o sebo de Borneo, que tem cheiro seme-lhante ao do leo de cacau, apresenta cor amarela-esverdeada ou castanha-esverdeada.

Tabela VIII. Pontos de fuso (C) de tormas polirnrficas da oleodipalmitina e da oleodiestearina (*).

(*] Segundo CUXRKSON, C. e MALKIN, T. J. Chern, Soe., 985 (1948).

S. Palambantca S. iin Kawang S. Martiniana

Gliceridos Vtrea

Oleodipalmitina Oleodiestearina

12 23

21,5 29,5

29,0 37,0

35,0 41,0

37,5 43,5

28

12.2.1.2.3.1.3. Copraol

O Copraol, palavra que deriva do ingls copra-oil, um leo de coco especial, a que se retiraram os glicerdos de ponto de fuso mais baixo. Entre os seus constituintes figuram gliceridos dos cidos palmtico, oleico, mirstico e lurico, com predominncia de tristeres saturados. O seu nsaponificvel contm vitamina E (antioxidante natural), esterides (que aumentam o poder de fixao de gua) e hidrocarbonetos, como o esqualeno.

O copraol funde a 34-37C e solidifica a 30C, tendo sobre a manteiga de cacau a vantagem de apresentar um maior coeficiente de retraco, o que permite a no lubrificao dos moles, e um poder absorvente de gua cifrado em 50-60%.

12.2.1.2.3.1.4. Estearina de noz de palma

A estearina de noz de palma obtida do leo de palmiste (leo extrado das sementes da palmeira Elaeis gfineensts, Lin), desembaraado dos gliceridos de menor ponto de fuso.

Compe-se, fundamentalmente, de trigliceridos dos cidos palmtico e esterico, e apresenta-se sob a forma de massas brancas ou ligeiramente amareladas, destitudas de cheiro, e que so bem toleradas pela mucosa rectal. O excipente fornecido sob a designao comercial de Cebes, fabricado por Aarhus Oliefabrik (Dinamarca), apresentando-se em dois grupos de consistncia, que referida por nmeros (Cebes 32, Cebes 37).

A estearina de noz de palma pode ser sobreaquecida, sem que apaream formas metastveis, e exibe elevado ndice de gua. Entre as suas desvantagens figuram a pequena contraco que apresenta por arrefecimento, e o facto de ser demasiado dura para preparar supositrios por compresso.

Na Tabela IX indicam-se algumas das caractersticas dos exdpentes Cebes.

Tabela IX. Caractersticas dos excipientes Cebes (*).

Cebes 32 Cebes 37

Ponto de fuso ("C) 33-33,5 31,5-32 Ponto de solidi ficao (C) 31 30,5 Resistncia presso 25 29 ndice de gua 30 30

12.2.1.2.3.1.5. leos hidrogenados

A hidrogenao cataltica (em regra em presena do nquel) de vrios leos pode proporcionar a obteno de massas de consistncia semelhante da estearina, as quais

29

conheceram alguma divulgao, como excipientes para supositrios, antes do aparecimento dos gliceridos semi-sintticos.

Como, porm, o processo de hidrogenao nem sempre facilmente controlvel, havendo por isso bices vrios, que se opern a que as massas apresentem sempre as mesmas caractersticas, os leos hidrogenados, que so superiores, em alguns aspectos, manteiga de cacau (intervalo de solidificao mais curto; menor ranamento por acidificao; ausncia de formas metastveis), foram abandonados a breve trecho.

A maioria destes excipientes apareceu em ocasies de falta ou de elevao do preo da manteiga de cacau, e foram introduzidos com a inteno de a substiturem. A sua aceitao, justificvel em perodos de guerra, veio, entretanto, a decair progressivamente, pois as vantagens que se dizia terem sobre o leo de cacau eram mais aparentes do que reais.

Entre os leos hidrogenados que mais se utilizaram e que, em certos casos, ainda se empregam, citamos o leo de coco 0), o leo de amendoim O, o leo de palma e o leo de sementes de algodo (')-

O leo de coco hidrogenado constitudo pela mistura de gliceridos dos cidos lurico, mirstico, caprico, esterico e oleico, bem como por produtos de hidrogenao de radicais cidos insaturados.

O leo de amendoim hidrogenado menos consistente do que a manteiga de cacau, embora apresente, em regra, um ponto de fuso elevado (38-4lC). Vrios produtos comercializados so obtidos por mistura adequada do leo de amendoim hidrogenado com estearato de propilenoglicol (Anoleno).

O leo de palma hidrogenado preparado por hidrogenao do leo das sementes de palma e parece apresentar alguma tendncia para originar estados metastveis por sobreaquecimento. Como, porm, o abaixamento do ponto de fuso do produto sobreaquecido muito pequeno, tal caracterstica no tem importncia prtica.

O leo de sementes de algodo hidrogenado pode apresentar-se como uma massa fusvel a 35-39C (Cotmar) ou a 58-62C (Cotoflakes). No primeiro caso houve uma hidrogenao parcial (LI. 70), enquanto que o segundo tipo de massa, que resultou da hidrogenao total do leo, apenas serve para elevar o p.f. de massas que acusem depresso do mesmo quando em presena de alguns frmacos.

No comrcio aparecem outros leos hidrogenados destinados a servirem de exci-piente para a preparao de supositrios. Muitos desses produtos constituem frmulas secretas que os fabricantes no divulgam.

Entre os excipientes hidrogenados, cujo leo de origem no est perfeitamente divulgado, citamos:

Agrasup A e Agrasup H, fabricados por AGRA, S.A. de Bilbao; Supposin, fabricado por Zschimer und Sshwartz Produkte, Alemanha; Danemasse que, segundo

(') Comercializado, com a designao de Suppositol, pela firma Wetz Ham, Wilhelmsburg. (~) Oficializado pelas Farmacopeia s Helvtica e Austraca, cem sido comercializado com as designaes de Anoleno,

Atra-fa e Erdnufs 34- (^) Comercializado com os nomes Cotmar e Cotoflakes (Procter and Gamble Cu.) e C.B.S.A. V 37 ou C.B.S.A. F

41 (Oil Works Calve, Delfc).

30

FUMANERI, uma mistura de trigliceridos de cidos gordos saturados, de cadeia linear, e Hidrodanemasse que corresponde mistura do primeiro com um emulgente; l.C.B. (imtation cocoa butter) que uma mistura de glicerdos vrios, com 3,8% de lecitina, que se usa como emulgente.

Na tabela X transcrevemos algumas das caractersticas de vrios leos hidrogenados.

Tabela X. Caractersticas de alguns leos hidrogenados.

leo de

leo de

leo de

sementes

amendoim

noz

Agrasup

I.C.B.

de algodo

(*)

de coco

A

(**;

(F 37)

Ponto de fuso

31

numa taxa suficiente para dispensar a lubrificao dos moldes de supositrios e so menos cidos e oxidveis do que os excipentes naturais. l

Na sua preparao visou-se, tambm, a obteno de produtos incuos, que nau provoquem irritaes locais na mucosa rectal e que auxiliem os frmacos a desempenhar as suas funes, quer sistmicas, quer meramente tpicas.

Tratando-se, portanto, de excipentes que renem aprecivel nmero de qualidades e que so, em regra, fornecidos a preos mais acessveis do que a manteiga de cacau, compreende-se a enorme difuso que tm experimentado. De entre estes exci-pentes de salientar, contudo, o grupo dos gliceridos semi-sinttico , que mais verdadeiramente corresponde s caractersticas que acima deixmos expressas.

1 2 2 1 2 3 1 6 1 Gliceridos semi-slnttlcos

Por gliceridos semi-sinttico s entenderemos um conjunto de excpentes obtidos por tratamento de leos vegetais e constitudos por misturas de gliceridos de cidos gordos saturados, com um nmero de tomos de carbono compreendido entre 10 e 18, podendo conter quantidades variveis de mono e disteres. A esta definio corresponde o primeiro intermdio oficializado deste tipo, que apareceu na D.A.B. VI (1959) sob a designao de adeps solidus. Posteriormente e uma vez que o termo solidus no define com clareza as propriedades do produto, podendo bastar uma simples hidrogenao para solidificar uma gordura pouco consistente, foi oficializado na Farmacopeia Austraca o mesmo excipiente, a chamado adeps neutralis, termo que j alude ao seu carcter neutro.

Foi proposto para o suplemento F.P. IV um intermdio semelhante com o nome de massa estearnica, o qual se apresentava em 4 variedades distintas, consoante as principais caractersticas (p. fuso, p. solidificao, ndice de saponificao, ndice de iodo e ndice de hidroxilo).

Muito embora os processos de preparao dos gliceridos semi-sintticos variem de fabricante para fabricante, h um certo nmero de operaes que poderemos considerar comuns a todos esses produtos. Assim, em regra, principia-se pela saponi ficao de gorduras vegetais, como os leos de amendoim, palmiste e copra, sepa rando-se os cidos que se formam (caprco, caprlco, cprco, lurco, mirstico, pal- mtico, esterico, oleco e linoleico, como mais abundantes). Eliminam-se, seguidamente, os cidos gordos de mais baixo peso molecular, que so irritantes locais e no interessam na massa, pois tornam-na pouco consistente. Para isso a fraco cida destilada no vazio, aproveitando-se, apenas, os cidos gordos entre C 12 e C 18, embora se admita a presena de pequenas quantidades de cido cprco, que difcil de remover em condies econmicas (').

('} Relembramos que o ac. caproco o hexanco (p. f.-3/"C), o caprlico ou octanico (p. f. 16,7C), o cprico ou decanico (p. f. 31,6 C), lurko ou dodecanico (p. f. 44C), o mirstico ou tecradecanico (p. f. 54O, o palmtico ou hexadecanico (p. f. 62,9C) e o esterico ou octadecanico (p. f. 69,6C), O cido linoleico um cido dinico ern C18: CHj-(CH2>4CH = CH-CHrCH = CH-(CH2)7-COOH.

32

A fraco cida de interesse pode submeter-se a uma hidrogenao ligeira com o f i m de saturar os compostos com duplas ligaes, como o cido oleico e o linoleco. Ento, a mistura cida vai esterificar a glicerina, normalmente a quente e em presena de catalisadores, como o mediato de sdio, obtendo-se uma massa principalmente constituda por trsteres mistos, contendo quantidades variveis de di e monosteres.

Em regra, os excipientes assim preparados so principalmente constitudos por glceridos do cido lurico.

A conduo das operaes deve ser rigorosamente controlada, por forma a obte-rem-se as massas com as caractersticas desejadas e constantes de lote para lote.

Alguns fabricantes preferem iniciar as operaes por uma saponifcao parcial dos gliceridos naturais, obtendo, logo de incio, quantidades adequadas de mono e disteres.

Em L suppositoire de Gullot e Lombard (1973) descrevem-se os processos de fabricao dos gliceridos semi-sintticos.

Os steres em que haja hidroxilos alcolicos da glicerina livres (mono e disteres) comportam-se como emulgentes de A/O, sendo os responsveis pelo poder absorvente de gua dos excipientes.

Compreende-se que, consoante a sua percentagem na massa e a predominncia relativa de mono ou digliceridos, assim o produto ter maior ou menor poder absorvente de gua. Deste modo, os monosteres so emulsivos A/O muito mais equilibrados do que os disteres dos cidos correspondentes, pois a relao entre os grupos hidrfilos (hidroxilos) e lipfilos (radicais dos cidos gordos) , tambm, mais adequada.

O grau de riqueza de urn excipiente em mono ou disteres dado pelo ndice de hidroxtlo (nmero de miligramas de KOH necessrio para neutralizar o cido actico que se combinou por acetilao com um grama de corpo gordo, seco e filtrado), havendo gliceridos semi-sintticos em que aquele ndice pode variar de a 50.

Na prtica no tem muito interesse um ndice de hdroxilo superior a 50, embora existam excipientes com hdrofilia maior do que a correspondente quele valor. Ainda em termos prticos, um excipiente com IOH 50 contm cerca de 133% de monosteres em mistura com 86,7% de tristeres, ou 45,5% de disteres em mistura com 54,5% de tristeres.

A massa estearnica (adps solidus das Farmacopeias Alem e Belga, adeps neutra-Hs da Farmacopeia Austraca, e glycerida semi-synthetica do Codex) apresenta-se como uma massa branca ou levemente amarelada, opaca, de fractura lisa, untuosa ao tacto e que se dissolve bem no clorofrmio e no ter, menos na benzina e na acetona, sendo pouco solvel no lcool e insolvel na gua.

A Tabela XI reporta, segundo vrias farmacopeias, as principais caractersticas fsico-qumicas de excipientes constitudos por gliceridos semi-sintticos.

Alm deste tipo de excipiente, constitudo por gliceridos semi-sintticos, descrevem-se outros com constantes fsico-qumicas um pouco diferentes. Uns desses intermdios apresentam ndices de hidroxilo mais elevados, outros fundem a temperaturas superiores a 37C, empregando-se, por isso, na correco de excipientes cujos pontos de fuso foram baixados por determinados frmacos.

33

Tabela XI. Caractersticas da massa estearnica tipo III (F. P. IV] e similares.

Suplemento F. P. IV

Ph. Belga V

Ph. Austr. IX

Pb. Fran. VIU

Ponto de fuso (C)

34-36

33,5-35,5

33,5-35,5

32

32,5-34,5

26-32 LI.

34

Tabela XIII. Principais caractersticas fsico-qumicas dos excipientes Witepsol

Wtepsol H 12 H 15 H 19 W 35 V 31 W 35 W 4) S >2 S 55 S 58 K 75 E 76 E 79 E 8.5

Ponto de fuso (C) 32-33,5 33,5-33,5 33,5-35,5 33,5-35,5 35-37 33,5-35,5 ,5-33,5

32-35,5 33,5-35,5 32-33,5 37-39 37-38 36-38 42-44- (Capilar aberto) Ponto de snlidifi cao UC) 2"-32 32,5-34,5 29-32 27-30 30-32 27-30 29-32 27-30 29-32 27-29 32-36 32-34 33-36 36-38 (Mtodo de Shukof)

ndice de acidez inf a 0,2 inf. a 0,2 inf. a 0,2 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a l inf. a l inf. a l inf. a 1,3 inf. a l inf. a I inf. a l

fndice de saponi- ficaco 240-345 230-240 230-240 225-240 225-235 225-235 225-235 220-230 220-230 220 220-230 220-230 220-230 220-230

ndice de iodo (Kaufmann) iof, a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 3 inf- a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3 inf. a 3 inf. a 7 inf. a 3

ndice de hidro- xilo inf. a 15 inf. a 15 25-5 30 inf. a 30 40-50 40-50 50-65 50-65 75 inf. a 15 30-40 23-35 inf- a 15

Insaponifcvel (ter de petrleo) inf. a 0,3 inf. a 0.3 inf. a 0,3 inf. a 0,3 inf. a 0,5 inf. a 0,3 inf, a O,} inf. a 2 inf. a 2 in. a 2 inf. a 3 int a ( in- * 3 inf. a 0,5

35

Segundo o catlogo respectivo, dstinguem-se os subtipos H12, H15 e H19. O Witepsol H12 recomenda-se para a preparao de supositrios contendo substncias que lhe elevem o ponto de fuso e consistncia (elevada percentagem de ps incorporados, por exemplo).

Dado que o seu ponto de fuso muito baixo (32-33,5C), tambm adequado para a preparao de supositrios contendo substncias termossensveis, como a ami-nofilina e o piramdo.

O Witepsol H15 um excipiente de uso universal, pois serve para a preparao da quase totalidade dos supositrios. Com efeito, entre as suas vantagens figura ter um ponto de solidificao extremamente prximo do ponto de fuso lmpida, o que evita a sedimentao dos farmacos suspensos, quando a mistura vertida nos moldes. Nas circunstncias referidas, dispensvel o arrefecimento para solidificao, podendo aquela operao considerar-se mesmo indesejvel, pois pode dar origem a supositrios fendilhados e quebradios.

O Witepsol H19 um intermdio que contm 0-48-G, que um ster de cido gordo hidroxilado. Quando os supositrios preparados com Witepsol H19 fundem no recto, o 0-48-G actua sobre a mucosa, recobrindo-a de uma pelcula que a protege da irritao ocasionada por alguns farmacos (por exemplo, certos anti-histamncos).

- O excipiente em epgrafe ainda desejvel para supositrios que se destinem ao tratamento de estados ulceratvos ou inflamatrios da mucosa rectal, como acontece nos casos de hemorroidal, fissuras anais, etc.

Os intermdios da srie Witepsol W contm propores mais elevadas de mono e digliceridos, sendo por isso bons absorventes de gua ou de solues aquosas e apresentando certo poder emulgente. O seu ndice de hidrxido elevado (cerca de 30 a 50), sendo tambm largo o intervalo entre a fuso e a solidificao. Aconselham-se para a preparao automtica de supositrios, ou sempre que aqueles contenham farmacos volteis.

O Witepsol W 25 emprega-se sobretudo nas preparaes magistrais, podendo os moldes serem arrefecidos moderadamente.

O Witepsol W 31 utilizado na fabricao industrial, podendo as massas serem vertidas nos moldes no estado cremoso, e sofrerem um arrefecimento artificial bastante rpido.

Quando haja necessidade de absoro de grandes quantidades de gua ou de solues aquosas pelo excipiente, pode usar-se o Witepsol W 35 ou o W 45 (ndices de hidroxilo 40-50), que permitem o trabalho automatizado e podem arrefecer-se a temperaturas muito baixas.

Os excipientes que correspondem srie S destinam-se ao fabrico industrial de supositrios que contenham substncias de elevada densidade. Entre as suas caractersticas figura um ndice de hidroxo anormalmente elevado (50-75). Tal elevao do poder absorvente da gua conseguiu-se custa da introduo de radicais polioxietilnicos, o que permite fcil difuso sobre as mucosas onde seja aplicado (rectal, vaginal e uretral).

O Witepsol S 52 tem um ponto de fuso muito baixo (32-33,5C), podendo usar--se nos casos que indicmos para o H12. No deve ser arrefecido a temperaturas baixas (fendilhamento).

36

50

-'WitepinJi n i Witepsol W 75

Witepsol W 79 40

\

o D.

\

'-.V.

D 'A\ '. \ -S 30 o o 1)

'

x

>

"**. s

x.

, "1.^ 20

"-^<

""^^"^^

10

50 60 Temperatura (C)

Flg. 4. Variao da viscosidade do Witepso! H em funo da temperatura 36 40

1 \

___ V '

........ Wl

- Wi -._._ Wi

tepsot S 52 epsol S 55 tepsol S 58

p -^

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"'^

":

*vfe;

cP 50 "o" o. fi 0 -o 0} 2 30 m o o (0 > 70

70 C 50 Temperatura (oC)

70 C

40 60

37

O Witepsol S 55 emprega-se para preparar supositrios que contenham compostos de elevada densidade ou que sejam prescritos em concentrao elevada (por exemplo, sulfamidas).

Finalmente, o Wepsol S 58 um excipiente semelhante aos anteriores, mas, tal como o H 19, contm uma substncia protectora das mucosas. Como veremos, especialmente aconselhado para a preparao de vulos.

A srie Witepsol E caracterizada por os seus intermdios apresentarem um ponto de fuso elevado, servindo, por isso, de preferncia, para a preparao de supositrios cujos frmacos ocasionem depresso daquela constante, ou que se destinem a ser utilizados em pases quentes.

O Witepsol E 75 contm uma pequena quantidade de cera (P.F. 37-39C), usando-se nas circunstncias acima referidas e em mistura com Witepsol H, W e S.

O Witepsol E 76, que mais hidrfilo do que o anterior, aconselha-se para preparar supositrios com cnfora, leos essenciais, etc.

O Witepsol E 79 possui as propriedades inerentes ao grupo E, contendo um elemento protector das mucosas.

Por ltimo, o Witepsol E 85 aconselha-se em misturas com os excipientes das sries H, W e S, j que o seu ponto de fuso anormalmente elevado (42-44C).

A Fg. 6 constituda por dois diagramas que representam os pontos de fuso de misturas de massas Witepsol.

Fig. 6. Diagramas que representam os pontos de fuso de vrias misturas de Witepsol

Na Tabela XIII indicam-se, segundo o respectivo catlogo, as principais caractersticas fsico-qumcas das massas Witepsol.

A viscosidade das massas Witepsol outra importante caracterstica, dela dependendo muitos dos usos a que atrs fizemos referncia.

38

Sem procurar entrar em pormenores, podemos dizer que os excpientes H . W so menos viscosos do que os da srie S, enquanto que alguns do tipo E (Witepsol E 76 e E 85) tm baixa viscosidade e outros (Witepsol E 75 e E 79) so muito viscosos. Assim, a 40C, os Witepsol H e W tm viscosidades da ordem dos 30-40 cPo; mesma temperatura os excipientes da srie S tm viscosidades de cerca de 50 cPo; o Witepsol E 79, temperatura de 44C, j tem uma viscosidade de 50 cPo.

As Figs. 4 e 5 representam a variao da viscosidade das massas H e S em funo da temperatura. '

12.2.1.23.1.63 Excipiente Estarinum

Os excipientes Estarinum, que so preparados por Edelfettwerke GmbH ('), apre-sentam certas semelhanas com as massas Witepsol, embora delas difiram em vrios pontos.

Compem-se de misturas adequadas de mono, di e trigliceridos de cidos gordos saturados, com um nmero de tomos de carbono compreendido entre C12 e C18, sendo obtidos a partir do leo de palmiste. Existem no comrcio diversas massas Estarinum, que se distinguem por letras. Assim, teremos o Estarinum l, A, AB, AS, E, BE, BC, BD, C, D, E e T.

O Estarinum l, que funde a 34-36C, tem um ponto de solidificao bastante alto (30-32C), o que permite a incorporao de frmacos de elevada densidade, j que impede a sua sedimentao. Dado o valor do ndice de hidroxlo ( 50) um bom emulsionante, absorvendo solues aquosas, glicerina, ictiol, etc.

O Estarinum A emulsiona bem as solues aquosas (IOH = 40) e tem-se aconselhado para supositrios de aco local (tambm para vulos e velas uretra is ), em especial na farmcia de oficina,

O Estarinum AB funde a temperatura muito baixa (29-31C), solidificando a 26,5-28,5C. Nestas circunstncias recomenda-se para preparar supositrios contendo frmacos que devem actuar no mais curto prazo de tempo (analgsicos, como o piramido; dilatadores das coronrias, como a aminofilina; quimioterpcos, como as sulfamidas, etc.). Entretanto, o tempo de solidificao elevado, sendo bastante superior ao do Estarinum A, que de 10 minutos.

Semelhante o Estarinum AS, que se tem aconselhado, em virtude do baixo ponto de fuso (32-34C)> para preparar supositrios que contenham frmacos que elevem, anormalmente, aquele ndice.

O Estarinum B o excipiente que pode consderar-se universal, pois pode servir para preparar a maioria dos supositrios, quer na pequena oficina, quer em escala industrial, desde que seja inferior a dois anos a sua validade. A sua viscosidade de 35,30 cPo, a 40C.

( ' ) Hambourg (Eidelsted) Repblica Federal Alem.

39

O Estarinum BB, que pode considerar-se como uma variante do anterior, tem um intervalo muito estreito entre o ponto de fuso (33,5-35,5C) e o ponto de solidificao (32-33C). Assim, o excipiente proporciona uma solidificao rpida, sem perigo de sedimentao dos frmacos insolveis. Pelo facto de ter pequeno afastamento entre os pontos de fuso e de solidificao, pode ser armazenado a temperaturas relativamente altas, sendo til para supositrios destinados a serem administrados em regies subtropicais.

O seu poder emulsivo e viscosidade so pequenos. No suporta temperaturas de arrefecimento, que poderiam originar supositrios quebradios e com tendncia para fendlharem.

O Estarinum BC aconselhado para preparar, em escala industrial, supositrios que devam conter elevadas concentraes de frmacos muito densos. susceptvel de ser arrefecido a baixas temperaturas sem que se torne quebradio ou fendilhe. Convm para a preparao de supositrios que tenham de incorporar glicerina ou propile-noglicol, pois absorve cerca de 50 % do seu peso dessas substncias. O seu tempo de liquefaco dilata com o perodo de armazenagem.

O Estarinum BD, alm de um fraco ndice de hidroxilo {< 15), tem um pequeno intervalo de fuso-solidificao (2-3C). Recomenda-se para frmacos hidrossolveis que devam ser libertados rapidamente do excipiente. Torna-se quebradio e fendilha por arrefecimento.

O Estarinum C possui propriedades muito semelhantes s da massa B, mas o facto de ter um ponto de fuso elevado (36-38C) permite que lhe sejam incorporadas substncias que produzam abaixamento do ponto de fuso.

O Estarinum D, cujo p.f. de 40-42C, um excipiente indicado para os casos em que haja incorporao de grandes quantidades de produtos que deprimam a zona de fuso. Serve ainda para preparar misturas com outros excpientes, designadamente com a manteiga de cacau, cuja mistura em partes iguais funde a 35,5-36C.

O Estarinum E, que tem elevado ndice de hidroxilo ( 55), excelente emulsivo da gua (absorve 30%), da glicerina (40-45%) e dos extractos fluidos (absorve cerca de 20% de etanol).

O Estarinum T um excipiente semelhantte ao Estarinum BB adicionado de cerca de 10% de parafina microcristalina. Tem-se recomendado para supositrios destinados a pases tropicais ou empregados para o tratamento local de afeces, como hemorridas.

A tixotropa deste intermdio, entre 34,5 e 45C, bastante elevada para permitir, sem perigo de sedimentao, as operaes de fabrico, sendo tambm aconselhvel para veicular frmacos que vo desempenhar efeitos tpicos na mucosa rectal.

A Tabela XIV indica as caractersticas dos excipienes Estarinum. A Fg. 7 representa, em esquema, a comparao entre os intervalos de fuso e de

amolecimento de vrias massas Estarinum e da manteiga de cacau.

40

HASS ESTRIWHB MASSA ESTAMHUM 924

7MPPTUPA MXIMA DE PllCQ DQ

PQN7Q FUSQ HIH ffffWL D MOlEQWftT **"* PQtiTQ DE fUSO MITI

Fg. 7. Comparao entre a luso da manteiga de cacau e de vrias massas Estarinum. Segundo Duarte Rodrigues, L - in Tecnologia Farmacutica, Sociedade Farmacutica Lusitana, Lisboa, 1963.

12212.3.1.6.4. Excipentes Suppocire

Preparados pela firma Gattefoss ( ') , estes excipientes so semelhantes aos anteriormente citados (Witepsol, Estarinum), correspondendo s caractersticas do adeps solidus.

Constitudos por misturas de mono, di e tngliceridos, so steres de cidos gordos com a seguinte composio aproximada:

(]) Gattefuss ^7, Avenue Ed. Vaillant, Boulogne s/Seine, France,

3?'

36*

35

-

34*

____I* QJ

32U

3I

30

29 27"

26"

41

Tabela XIV. Principais caractersticas das massas Estarinum

Massa

Intervalo de fuso

Intervalo de solidificao

/.S.

/./.

IH

Insaponificvel

l. A.

Estarinum I

34-36

30-32

215-230

inf. a 5

ca. 50

inf. a 1,2 %

inf. a 0,8

Estarinum A

33-35

29-31

225-240

inf. a 1

ca. 40

inf. a 03 %

inf. a 0,5

Estarinum AB

29-31

26,5-28,5

235-245

inf. a 1

ca. 40

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum AS

32-34

29-31

230-245

inf. a 1

ca. 25 :

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum B

33,5-35,5

31,5-33,5

225-240

inf. a 1

ca. 25

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum BB

33,5-35,5

32-33

225-240

inf- a 1

ca. 22

inf. a 0,3%

inf. a 0,3

Estarinum BC

33,5-35,5

31-33

225-240

inf. a 1,5

ca. 33 .

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum BD

33,5-35,3

32-34

225-240

inf. a 1

inf. a 15.

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum C

36-38

33-35"

225-235

inf. a 1

ca. 28

inf. a 0,3 %

inf. a 0,3

Estarinum D

40-42

38-40"

220-230

inf. a 1

ca. 35

inf. a 0,3%

in. a 0,3

Estarinum E

35-37

30-32

220-230

inf. a 2,5

ca. 55

inf. a 0,5%

inf. a 0,4

Estarinum T

50 (p.f.)

29-3 1

205-215

inf. a 1

ca. 20

10 %

inf. a 0,1

42

Cprico (C10 H20 O2) 6% Lurit (C12 H24 O2) 40% Mirstico (C14 H28 O2) 10% Palmtico (C16 H2 O2) 15% Hsterico (C18 H36 O2) 28% Oleico (C18H402} 1 %

Os excipientes Suppocire apresentam-se como massas brancas ou levemente amareladas dotadas de boa conservao (baixos ndices de iodo e de perxidos), embora a temperatura de fuso possa elevar-se ao f i m de alguns anos (cerca de TC). No apresentam seno um polimorfismo muito limitado e no so irritantes locais. Tm aprecivel coeficiente de retraco para permitir a dispensa da lubrificao dos moldes de supositrios. O arrefecimento artificial das massas fundidas pode apresentar os inconvenientes descritos para outros excipientes (Estarinum e Witepsol), embora haja variedades de Suppocire cuja composio permite, sem fendlhamento, a aplicao de baixas temperaturas.

As massas Suppocire so apresentadas em dois tipos principais Standard e Hidrfilo os quais, por seu turno, tm diversas variedades.

As massas Standard tm 4 subtipos fundamentais A, B, C e D que diferem entre si pelas caractersticas de fuso. Entretanto, cada um dos citados subtipos apresenta variedades, caracterizadas por diferentes velocidades de cristalizao. Assim, os excipientes A, B e C tm variedades (M, T e S2), consoante o que se indica na Tabela XV.

Tabela XV. Caractersticas das massas Suppocire Standard

A BC AM, AT e AS2 BM, BT e BS2 CT e CS2

Ponto de fuso {C}

35-36,6

36,6-37,5

38-40

42-45

I.A.

< 1 < 1 < 1 < 1

I.S.

230-240

230-240

225-245

220-240 LI.

43

Assim, existem massas do primeiro tipo, designadas por A X (AMX, ATX e AS2X) e BX (BMX, BTX e BS2X). Destas, que absorvem 10-15 % de gua, so mais empregadas as S2X, em razo da maior versatilidade de trabalho, particularmente quando haja necessidade de incorporar apreciveis quantidades de extractos fluidos.

Os excipientes constitudos por misturas de Suppoctre com Lahrafils so designados por H e L e apresentam elevado poder absorvente de gua (!OH de 40-65). To elevado poder de fixao de gua deve-se aos grupos hidrfilos dos Labrafils que so misturas de glceridos de leos vegetais, os quais sofreram interesterificaes adequadas e em cujas cadeias foram inseridos grupos polioxetilnicos. Estes excipientes apresentam elevado poder de difuso, aconselhando-se para preparar supositrios que contenham antibiticos, como a terramicina.

A Tabela XVI reporta as caractersticas dos excipientes Suppocire do tipo hidrfilo.

Tabela XVI. Caractersticas dos excipientes Suppoc/re do tipo Hidrfilo

AX RX AMX, ATX e AS2X BMX, BTX e BS2X Ponto de fuso (C)

35,5-36,5

36-37,5

. 35,5-37,5

38-39

I.A.

< 1

< 1

< 1,5

< 1,5

I.S.

215-230

215-230

200-220

200-220 I.A.

< 2

< 2 < 2 < 2

Insaponifcvel (%)

^ 0,6

^ 0,6

^ 0,6

^ 0,6 I. perxidos

< 10 < 10

< 10 < 10 (mcg O2/g)

OH

44

A sua densidade e consistncia assemelham-se s da manteiga de cacru, mas esta ltima propriedade afectada pela incorporao de gua, hidrato de cloral (20%), sulfoictiolato de amnio (25%), cnfora (20%) e mentol (25%).

As suas principais caractersticas analticas encontram-se indicadas na Tabela XVII,

Tabela XVII. Caractersticas do excipiente Massupol *

Ponto de fuso toral (C) 35-37 Ponto de fuso inicial (C) 34-36 Ponto de solidificao (C) . . 31-32,5 LA. < l I.S ' ' " 240-250

n. . - -" " ' '

45

Tabela XVIII. Caractersticas do Supane S 36 (*)

Ponto de fuso (C) 33-36 Ponto de solidificao (C) 30-32 Acidez livre (ac. oleico%) . < 0,5 I.S. 230-240 I.I. < 4 Insaponficvel (%) < 0,5

(*) Segundo LECHAT. P e BOISSIER, J. Ann. Pharrn. Fran., 13, 683 (1955).

12.2.1.2.3.1.6.7. Massa MF 13 - . ..

Esta mistura de glceridos (tr, di e monosteres) de cidos gordos saturados compreendidos entre C10 e C18, que ainda contm um emulgente complexo O/A e A/O, com predomnio da fraco O/A , produzida pela Medifarma, SRL ( ') .

As suas principais caractersticas so as que constam da Tabela XIX.

Tabela XIX. Caractersticas da Massa MF 13

Ponto de fuso (C) 57 Ponto de solidificao (C) ?3,7 Acidez livre (ac. oleico %) 0,17 I.S. 212 I.I. 0,76

A esta massa pode adicionar-se um regulador do ponto de fuso, que se apresenta sob a forma de p e se mistura no excipiente fundido. Consoante a percentagem do regulador adicionado, nota-se elevao do ponto de fuso: 5 % de regulador, p.f. 38,2C; 10% de regulador, p.f. 39,5C; 15% de regulador, p.f. 41C.

12.2.1.2.3.1 6.8. Excipientes Supomasse

Produzido por Pharmachemic, de Anvers, o Supomasse apresenta-se numa nica variedade Universal que constituda por misturas adequadas de mono, di e trigliceridos. Entre as desvantagens que lhe encontramos, relativamente aos excipien-tes anteriormente citados, conta-se o elevado ndice do iodo que possui (I.I. 16).

(') Medifarma SRL, Milo, Itlia.

46

Tabela XX. Caractersticas das Massas Novala

47

ndice de Acidez

ndice de Saponificao

ndice de lodo

ndice de Hidroxilo

Insaponifi-cvel

47

O seu ponto de fuso de 34-35"C, solidificando a 28C. Apresenta um ndice de hidroxilo da ordem de 15.

12.2.1.23.1 6.9. Excipientes Supponal

A