42
ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONE ENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE 1 Tecniche di analisi di sensibilità nella modellizzazione compartimentale Andrea Luciani ENEA - Istituto per la Radioprotezione Via dei Colli, 16 40136 Bologna

Tecniche di analisi di sensibilità nella modellizzazione ...users.unimi.it/agiuss/modelli/sensibilita.pdf · in relazione alla tecnica adottata i risultati dell’analisi di sensibilità

  • Upload
    letram

  • View
    215

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

1

Tecniche di analisi di sensibilitànella modellizzazione compartimentale

Andrea LucianiENEA - Istituto per la Radioprotezione

Via dei Colli, 16 40136 Bologna

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

2

Parte generale IntroduzioneTecniche di analisi di sensibilità

Applicazione delle varie Modello biocinetico per il Molibdenotecniche di analisi di sensibilità Analisi mediante derivate parziali (PD; NPD)

Confronto con altre tecniche di analisi

Analisi di sensibilità Modello biocinetico per il Plutonioed incertezza Analisi di sensibilità (NPD)

Analisi dell’incertezzaApplicazione ad un caso reale

Considerazioni finali Applicazioni e limiti

Bibliografia

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

3

y=f(x1,x2,......,xn)

y : valore di output previsto dal modelloxi : i-esimo parametro di input del modello

Ad esempio, nel caso di un modellobiocinetico:

y : bioassay previsto dal modello (escrezioneurinaria, concentrazione nel plasma, ecc.)

xi : i-esimo rateo di trasferimento del modello indicato generalmente anche con l

lj

y

Parte generale : Introduzione

y=f(l1, l2,......, ln,,t)

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

4

• “sensitive”

• “important”

• “most influential”

• “major contributor”

• “effective”

• “correlated”

Espressioni utilizzate per indicare la capacità di un parametro ininput (xi) di determinare il valore in output (y) di un modello:

Parte generale : Introduzione

Analisi di sensibilità ha come scopo l’individuazione dei parametri“significativi” per l’output del modello.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

5

sensitive : parametro il cui valore determina il valore di output delmodello

important : parametro la cui incertezza determina l’incertezza delvalore di output del modello

Un parametro “important” è sempre “sensitive” : la sua incertezza nonavrà effetto sull’output del modello se il valore di questo output non èdeterminato dallo stesso parametro

Un parametro “sensitive” non è necessariamente “important” : unparametro può essere noto con precisione e quindi non determinarel’incertezza del valore di output del modello

Crick et al. Proceedeings of an NEA Workshop onUncertainty analysis... Paris OECD, 1987

Parte generale : Introduzione

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

6

Analisi di sensibilità ha come scopo l’individuazionedei parametri sensitive per l’output del modello.

Permette di determinare:• quali parametri richiedono ulteriori indagini al fine di avere una più

realistica valutazione dei valori di output del modello;• quali parametri non sono significativi per la generazione di un certo

output e quindi possono essere eventualmente eliminati dalmodello;

• quali parametri debbano essere considerati in un’eventuale esuccessiva analisi dell’incertezza dei valori di output previsti dalmodello.

Parte generale : Introduzione

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

7

Esistono diverse tecniche per effettuare l’analisi di sensibilità di un modello;in relazione alla tecnica adottata i risultati dell’analisi di sensibilità possonoessere difformi (ossia possono essere attribuiti diversi livelli di ‘sensibilità’allo stesso parametro di input)

Non tutte le tecniche di analisi di sensibilità possono essere (efficacemente)utilizzate in relazione a :

• condizioni richieste per l’utilizzo di una certa tecnica e che non sonoverificabili per un determinato modello (ad esempio ipotesi circa la linearitàdel modello rispetto ai parametri in studio, ecc.);

• complessità di calcolo determinata dalla stessa tecnica di analisi dellasensibilità adottata e dalla complessità del modello (numero dei parametridi input considerati e relativa dipendenza dell’output del modello).

Parte generale : Introduzione

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

8

Le varie tecniche di analisi della sensibilità possono essere classificatein 3 grandi gruppi :

• Tecniche che considerano un parametro del modello alla volta (One-at-a-time Sensitivity Techniques)

• Tecniche che si basano sulla generazione casuale di una matrice di valoriper i parametri di input per la generazione dei valori di output previsti dalmodello

(Random Sampling Techniques)

• Tecniche che considerano la partizione dei valori per i parametri di inputsulla base dei risultanti valori di output previsti dal modello

(Segmented Input Distributions Techniques)

Parte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

9

One-at-a-time Sensitivity Techniques

Partial Differential Analysis (PD)Il valore di output del modello viene sviluppato mediante la serie di Taylor dellafunzione analitica nell’intorno dei valori di base dei parametri di input

y0(t)=f(l0,t)=f(l1,0, l2,0,......, ln,0,t) y(t) = y0(t) + �f(l 0 , t)�l j

Î Ð Ï Ï

Þ à ß ß j

nÊ (l j - l j,0 )

S j(t) = �f(l0 , t)�l j

l j,0

y0(t)

Numerical Partial Differential Analysis (NPD)Concettualmente identica alla Partial Differential Analysis ma le derivate parzialinel calcolo del coefficiente di sensibilità sono valutate con degli incrementi finiti

Sj(t) = Df(l0 )Dl j

l j,0

y 0(t)= f(l1,0 ,..l j,0 + Dl j,..ln,0 ,t) - f(l1,0 ,..l j,0 ,..l n,0 , t)

Dl j

l j,0

y0(t)

Parte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

S*j = Sj

Nel caso non interessi il senso dell’ effetto (+ oppure -)rispetto all’incremento del valore del parametro

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

10

Finite Input Variationv (FIV)Il valore di un parametro di input viene variato di una quantità finita (± D %, ±SD) per poi calcolare la relativa variazione dell’output previsto dal modello

Vj(t) = y(l1,0 ...l j,0 + D%,...ln,0 , t)y(l1,0 ...l j,0 - D%,...ln,0 , t)

Vj(t) = y(l1,0 ...l j,0 + SD,...ln,0)y(l1,0 ...l j,0 - SD,...ln,0)

One-at-a-time Sensitivity TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

V*j =

Ñ Ò Ô Ó Ô

Sensibilità nulla dell’output rispetto all’input se Vj = 1Per confrontare coerentemente con S*

j da PD occorre eseguire la seguentetrasformazione :

Vj

1Vj

se Vj > 1

se Vj < 1

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

11

Sensitivity IndexE’ basato sulla differenza fra il massimo e minimo (normalizzata al massimo)del valore di output previsto dal modello quando il valore di input varia nelsuo range di valori :

SIj(t) = ymax (l1,..l j ³ L j ,..ln , t) - ymin(l1,..l j ³L j,..ln, t)ymax(l1,..l j ³ L j,..ln, t)

One-at-a-time Sensitivity TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ymax

ymin

l j ³L j

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

12

Alla base delle tecniche di analisi della sensibilità di questo gruppo è lagenerazione di una serie di valori random delle variabili di input per quindicalcolare i relativi valori di output previsto dal modello :

• Selezione della distribuzione e del range di variazione per ogniparametro di input li (i=1,2,....n)

• Valori random (m) per ogni parametro li sono generati in base allapropria distribuzione e range di variazione

• Il valore di output del modello viene calcolato per ogni combinazione(ad es. random sampling, Latin Hypercube sampling) di valori randomdei parametri di input

l1: {l1,1,.. l1,k,.. l1,m} l2: {l2,1,.. l2,k,.. l2,m} …. ln: {ln,1,.. ln,k,.. ln,m}

yk(t)=f(lk,t)=f(l1,k,.. li,k,.. ln,k,t) k=1,2,......m

Random Sampling TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

13

Il campionamento Latin Hypercube Sampling è la tecnica piùfrequentemente utilizzata :

• Il range di variazione di ogni parametro di input liviene suddiviso in m intervalli di pari probabilità

• Un valore random viene generato per ogni intervallo in basealla forma della densità di probabilità

• Gli m valori generati per il parametro l1 vengono accoppiati inmaniera random con gli m valori generati per il parametro l2 e così viaper tutti gli altri n parametri fino a creare m n-uple

li,k k=1,2,......m

lk=[l1,k,.. lj,k,.. ln,k] k=1,2,......m

Random Sampling TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

m � 43

n

lj

Pk=cost

Pk

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

14

Relative DeviationTecnica simile alle one-at-a-time sensitivity technique perché si applica ad unparametro alla volta seppur considerandone un gran numero di valori

Ij = s lj

2

sy2

RDj = sy [l1,..l j ³ L j ,..l n ]y

Scatter plotgrafico dei valori di output previsti dal modello in funzione dei valori diinput (permette di evidenziare velocemente il grado di correlazione fra iparametri di input ed valori di output)

Importance IndexE’ basato sul contributo di un determinato parametro di input allavariabilità totale del valore di output previsto dal modello

Random Sampling TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

15

Relative Deviation RatioE’ un’estensione della tecnica precedente (Relative Deviation) il cuicoefficiente di sensibilità viene normalizzato a quello relativo alparametro di input

RDR j =s y [l1,..l j ³L j,..ln ]

ysl j

l j

Pearson’s rCorrelazione dei valori dei parametri di input con i valori di output; questatecnica implica l’assunzione che le variabili di input ed output sianolinearmente correlate

r =l j,k - l j( )yk - y( )

k=1

mÊl j,k - l j( )2

yk - y( )2

k=1

mÊk=1

Random Sampling TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

16

Rank transformationAl fine di ridurre gli effetti di non linearità fra input ed output può essereeffettuata una trasformazione di rango, particolarmente efficace se sussisteuna dipendenza monotona fra i parametri di input e l’output; i valori realisono quindi sostituiti dal loro rango e la correlazione può essere quantificatacalcolando il rank correlation coefficient di Spearman (calcolato sulla basedell’espressione del coefficiente di Pearson ma utilizzando i ranghi)

Regression techniquesIl modello viene approssimato con una funzione semplificata dell’output rispettoai parametri di input (response surface); tale approssimazione verrà quindiutilizzata come surrogato del modello nell’analisi di sensibilità (essa gioca lostesso ruolo dello sviluppo in serie di Taylor nell’analisi differenziale). Lasensibilità verrà determinata sulla base dei coefficienti di regressione

Random Sampling TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

17

• Queste tecniche sono basate su una partizione dei valori di un parametrodi input in due o più distribuzioni (c1, c2, ecc.) in relazione ai valori assuntidall’output previsto dal modello; test statistici sono utilizzati per confrontarele distribuzioni empiriche così generate.

• I test parametrici standard sono difficilmente applicabili a causa dellascarsa conoscenza dei parametri di input e delle relative distribuzioni. Testnon parametrici sono quindi spesso utilizzati perché non dipendenti dal tipodi distribuzione assunta per i dati.

• I principali test non parametrici utilizzati sono: Smirnov Cramer-von Mises Mann-Whitney

Segmented Input Distributions TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

18

Smirnov TestMisura la più grande distanza verticale fra le due distribuzioni empirichedisegnate sullo stesso grafico

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

2 4 6 8 10 12 14 16

T1

Dis

trib

uzio

ne c

umul

ativ

a

Parametri di input

T1 = sup c1(l) - c 2(l)

c1(l)

c2(l)

Segmented Input Distributions TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

19

Cramer-von Mises TestE’ simile al test di Smirnov ma e’ di esecuzione più complessa poiché sibasa sulla somma al quadrato di tutte le distanze verticali fra le duedistribuzioni empiriche

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

2 4 6 8 10 12 14 16

T2

Dis

trib

uzio

ne c

umul

ativ

a

Parametri di input

T2 = mn(m + n)2 c1(l)- c2(l)[ ]2Ê

c1(l)

c2(l)

Segmented Input Distributions TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

20

Mann-Whitney TestE’ utilizzato per confrontare le medie di due campioni. I valori delle duedistribuzioni empiriche sono ordinati in un’unica lista dando ad ognuno ilproprio rango. Il test statistico si basa sul valore della somma dei ranghi diciascuna distribuzione (se una somma è significativamente superiore adun’altra, allora le medie dei due campioni sono differenti):

T = Rango(l i )i= 1

nÊDopo opportuna normalizzazione, più piccolorisulta il valore di T, più il parametro èsignificativo rispetto all’analisi di sensibilitàpoiché la media delle distribuzioni mostrauna differenza maggiore quando vieneintrodotta la partizione dei dati.

Segmented Input Distributions TechniquesParte generale : Tecniche di analisi di sensibilità

10

6

1

2

c2( )

6

1

2

3

c1( )

446

1511Somma

65554

3

231

c2( )c1( )Rango

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

21

Applicazione delle varie tecniche di analisi di sensibilità

• Modello biocinetico per il Molibdeno• Analisi mediante derivate parziali (PD; NPD)• Confronto con altre tecniche di analisi

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

22

FastTurnover

Transfer

Compart.

Kidney

Urin. path

UrinaryBladder

Storage

Stomach

Smallintestine

Upper largeintestine

Lower largeintestine

UrineFeces

A

B

C

D

E

F G N

H

IL

M

O

P

Applicazione delle varie tecniche di sensibilità : Modello biocinetico per il Molibdeno

D, E, F, G, N, H, I, O• Parametri input (lj) :

• Parametro output (y) :

Escrezione urinaria

• Sottomodello considerato :

Giussani A., Cantone M.C., De Bartolo D., Roth P. And Werner E. Health Phys. 75(5):479-486, 1998.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

23

-1

-0,5

0

0,5

1

0 20 40 60 80

D (PD)

E (PD)

F (PD)

G (PD)

N (PD)

H (PD)

I (PD)

O (PD)

D (NPD 0.1%)

E (NPD 0.1%)

F (NPD 0.1%)

G (NPD 0.1%)

N (NPD 0.1%)

H (NPD 0.1%)

I (NPD 0.1%)

O (NPD 0.1%)

coef

ficie

nti d

i sen

sibi

lità

tempo [h]

Applicazione delle varie tecniche di sensibilità : Analisi mediante derivate parziali (PD e NPD)

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

24

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

0 20 40 60 80

D (PD)

D (NPD 0.1%)

D (NPD 10^-14)

D (NPD 5*10^-15)

D (NPD 3*10^-15)

D (NPD 10^-15)

coef

ficie

nti i

sen

sibi

lità

tempo [h]

Applicazione delle varie tecniche di sensibilità : Analisi mediante derivate parziali (PD e NPD)

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

25

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

H H H H H H H H H H E E I I I F F F E E E E D D F F F I I E D D D D H H O O G N N D F F F F F F E G O G E I I I I I I I D D E E D N N N N N N N N E D D G G G G G G G G G N N O O O O O O O O O

H H H H H H H H H H E E I I I F F F E E E E D D O F F I N E D D D D H H D O G N I D F F F F F F G G O G E I I I I I I I F D E E D N N N N N N N E E D D G G G G G G G G N N N O O O O O O O O O

H H H H H H E E D D D D O O G F N E D D E E E E I I O I F D H H H H H H E G I O E F F F F F F F D D F N D N N N N N I I F F D E I I I I I I N N N E E D O G G O O O O O G N N G G O O G G G G G

S*J per PD, NPD

V*J per FIV (1)

(1) ± 20%(2) ± SD

6

HOIEDFNG

HIFOEDNG

RD

RDR

tempo [h]

Applicazione delle varie tecniche di sensibilità : Confronto con altre tecniche di analisi

V*J per FIV (2)

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

26

• Modello biocinetico per il Plutonio• Analisi di sensibilità (NPD)• Analisi dell’incertezza• Applicazione ad un caso reale

Analisi di sensibilità ed incertezza

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

27

Analisi di sensibilità ed incertezza : Modello biocinetico per il Plutonio

Other KidneyTissue

Urinary Path

Urinary Blad.Content

Urine

Blood

CorticalMarrow

CorticalSurface

CorticalVolume

TrabecularMarrow

TrabecularSurface

TrabecularVolume

Gonads Liver 2 Liver 1

Upper LargeIntestine

Lower LargeIntestine

SmallIntestine

Feces

Soft TissueST1

Soft TissueST0

Soft TissueST0

Deletedconnection

Modified skeletal model

Luciani A., Polig E. Health Phys. 78(3):303-310, 2000.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

28

• I parametri biocinetici (lj) sono da considerarsi come dei valori medi indicativi peruna popolazione generale; normalmente non sono disponibili informazioni circa ilrange di variazione dei parametri biocinetici per i singoli individui

• E’ invece disponibile, nel caso del Plutonio, l’indicazione del range di variabilitàdell’escrezione urinaria, fecale e dell’attività nel sangue osservata nel corso didiversi esperimenti condotti su diversi soggetti

• E’ stata quindi testata la possibilità di valutare il range di variazione dei parametribiocinetici sulla base della variazione del’escrezione urinaria, fecale e dell’attivitànel sangue osservata quando vengono considerati diversi soggetti

Analisi di sensibilità ed incertezza : Modello biocinetico per il Plutonio

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

29

Analisi di sensibilità ed incertezza : Modello biocinetico per il Plutonio

• Analisi di sensibilità viene utilizzata per individuare i parametri biocinetici (lj)rispetto cui l’escrezione urinaria, fecale e l’attività nel sangue di Plutonio sonoparticolarmente sensibili

• Analisi dell’incertezza è effettuata sui parametri che l’analisi di sensibilità haevidenziato come significativi. Essa è utilizzata per valutare quale sia il range divariazione dei parametri biocinetici che permetterebbe al modello di predire valori diescrezione urinaria, fecale e attività nel sangue di Plutonio coerenti con lavariazione dei valori osservata sperimentalmente

Procedimento basato su due azioni principali :

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

30

Analisi di sensibilità ed incertezza : analisi di sensibilità (NPD)

• Analisi di sensibilità eseguita mediante tecnica NPD• Parametri di input : parametri sistemici• Parametri di output : escrezione urinaria, fecale e attività in compartimento sangue

Input : parametri sistemiciOutput : escrezione urinaria Luciani A. et al., Rad. Prot. Dosim. 93(2): 179-183, 2001.

S*j>0.1 per almenouno dei tempi di

riferimento

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

31

Analisi di sensibilità ed incertezza : analisi di sensibilità (NPD)

Organ/tissue Parameter Urine Feces BloodLiver Blood to Liver 1 X X X

Liver 1 to Liver 2 XLiver 1 to Small Intestine X

Soft Tissue Blood to ST0 soft tissue X X XST0 soft tissue to Blood X X X

Blood to ST1 soft tissue X X XST1 soft tissue to Blood X

Urinary system Blood to Urinary Path XBlood to Urin. Bladder Cont. X

Urin. Path to Urin. Bladder Cont. XSkeletal system Blood to Trabecular Surface X X X

Blood to Trabecular Volume X X XBlood to Cortical Surface X X X

Trabecular Remodelling Rate X X XTrabecular Marrow to Blood X X X

Gastroint.tract Blood to Upper Large Intestine X

Luciani A. et al., Rad. Prot. Dosim. 93(2): 179-183, 2001.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

32

Analisi di sensibilità ed incertezza : analisi dell’incertezza

lk=[lk1, lk2,... lkn]

yk(t)=y[lk,t] =y[lk1, lk2,... lkn,t] Variazione osservata per questospecifico output al tempo t

Latin HypercubeSampling

l1

l2

ln

assunto sg

k=1,2,.....m

k=1,2,.....m

Procedimento iterativo per la valutazione dell’incertezza dei parametri

yk Yi: <y> sy : <Y> sY

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

33

Urine Feci Sangue Varianza Media Varianza Media Varianza Media1.25 20 15 9 3 0 01.50 98 88 55 30 21 211.75 85 80 94 39 57 502.00 63 59 97 39 64 642.25 44 44 85 39 71 642.50 41 41 73 36 71 642.75 34 34 48 33 71 643.00 34 34 42 33 71 71

sg

% dei tempi considerati

Per

cent

age

daily

urin

ary

excr

etio

n [%

d-1]

sg = 1.75 è confrontabile con leinformazioni circa l’incertezza deiparametri biocinetici del modelloICRP 66

Analisi di sensibilità ed incertezza : analisi dell’incertezza

Luciani A. et al. Protection Dosimetry 105(1-4):383-386, 2003.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

34

Analisi di sensibilità ed incertezza : applicazione ad un caso reale

Applicazione dell’analisi di sensibilità ed incertezza ad una caso reale di contaminazioneda isotopi di Plutonio

Ampia gamma di informazioni sullo scenario di contaminazione:• Diversi radionuclidi contaminanti (238Pu, 239Pu, 240Pu, 241Pu, e 241Am)• Singolo intake risalente a circa 16 anni fa• Introduzione per inalazione• AMAD fra 3 e 40 mm• Composizione chimica del composto• Lunga serie storica di misure di escreti

- Misure mediante Body Counter di 241Am in organi (polmoni, fegato e scheletro)- Misura degli escreti mediante spettrometria alfa (tutti i radionuclidi di interesse)

Peculiarità del caso descritto:Le misure di escrezione urinaria effettuate nel corso degli ultimi anni hanno mostrato unaumento dell’escrezione urinaria di Plutonio rispetto ai valori previsti dal modello generale

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

35

Principali parametri determinantil’escrezione urinaria del Plutonio

Analisi di sensibilità :

Analisi di sensibilità ed incertezza : applicazione ad un caso reale

Rateo di trasferimento da “Liver 2” a “Blood”; da“Blood” a “ST2 soft tissue”; infine il rateo dirimodellazione dell’osso corticale (“corticalremodelling rate”)

blood

cortical marrow

cortical surface

cortical volume

trabecular marrow

trabecular surface

trabecular volume

kidney tissue

urinary path

bladder content

soft tissue ST2

soft tissue ST0

soft tissue ST1

gonads liver 2 liver 1

urine feces

small intestine

upper large intestine

lower large intestine

ET2

BB1BB2BBseq

bb1bb2bbseq

AI1AI2AI3

LNET

LNTH

ETseq

Particle in transformed state

LNTH

bb AIBBET

LNET

Bound material

ET2

BB1BB2BBseq

bb1bb2

bbseq

AI1AI2AI3

LNET

LNTH

ETseq

Particle in transformed state

Stomach

sp

spt

st

ET1

environment

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

36

Parametri principali determinantil’escrezione urinaria del Plutonio

Analisi di sensibilità :

Analisi di sensibilità ed incertezza : applicazione ad un caso reale

Rateo di rimozione dai compartimenti dellaregione alveo-interstiziale

blood

cortical marrow

cortical surface

cortical volume

trabecular marrow

trabecular surface

trabecular volume

kidney tissue

urinary path

bladder content

soft tissue ST2

soft tissue ST0

soft tissue ST1

gonads liver 2 liver 1

urine feces

small intestine

upper large intestine

lower large intestine

ET2

BB1BB2BBseq

bb1bb2bbseq

AI1AI2AI3

LNET

LNTH

ETseq

Particle in transformed state

LNTH

bb AIBBET

LNET

Bound material

ET2

BB1BB2BBseq

bb1bb2

bbseq

AI1AI2AI3

LNET

LNTH

ETseq

Particle in transformed state

Stomach

sp

spt

st

ET1

environment

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

37

Range di variazione dei parametri che può essereragionevolmente assunto per uno specifico soggetto

Analisi dell’incertezza :

Analisi di sensibilità ed incertezza : applicazione ad un caso reale

Parametri sistemici : range di variazione stimato sulla base dell’analisidell’incertezza precedentemente effettuata (sg=1.75)

Parametri non sistemici : range di variazione stimato sulla base delle indicazionifornite dall’ICRP 66

I parametri biocinetici sono stati modificati variandoli all’interno del proprio range divariazione, aumentandoli o diminuendoli in base ai coefficienti di sensibilità inmodo da determinare un aumento dell’escrezione urinaria di Plutonio comeosservata nel caso di contaminazione considerato

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

38

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1E+0

1 10 100 1000 10000 100000Days post intake

Measurements for 239Pu+240Pu

Model predictions for 239Pu+240Pu

Measurements for 238Pu

Model predictions for 238Pu

Measurements for 238Pu

Model predictions for 238Pu

Measurements for 239Pu+240Pu

Model predictions for 239Pu+240Pu

1E-4

1E-3

1E-2

1E-1

1E+0

1 10 100 1000 10000 100000Days post intake

Measurements for 239Pu+240Pu

239Pu+240Pu Urine

Measurements for 238Pu

Pu38 Urine

Measurements for 238Pu

Model predictions for 238Pu

Measurements for 239Pu+240Pu

Model predictions for 239Pu+240Pu

Dai

ly u

rina

ry e

xcre

tion

[Bqd

-1]

Dai

ly u

rina

ry e

xcre

tion

[Bqd

-1]

Analisi di sensibilità ed incertezza : applicazione ad un caso reale

Escrezione urinaria Pu sulla base deiparametri di default del modello

Escrezione urinaria Pu sulla base deiparametri del modello specifici per ilsoggetto

Luciani A., Rapporto Tecnico FZKA 6748, Karlsruhe, 2002.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

39

Considerazioni finali

Applicazioni e limiti

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

40

Considerazioni finali : applicazioni e limiti

Sono disponibili diversi metodiche di analisi della sensibilità il cui impiego ècondizionato da:

• Complessità del modello• Condizioni per corretto utilizzo di una specifica tecnica di analisi• Complessità della tecnica di analisi

Non necessariamente tutte le tecniche evidenziano coerentemente gli stessiparametri più significativi ai fini della sensibilità

• Individuazione dei parametri significativi rispetto ad un certo output delmodello;

• Individuazione dei parametri che devono essere considerati in un’eventualee successiva analisi dell’incertezza dei valori di output previsti dal modello

Applicazioni fondamentali :

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

41

Bibliografia

Principi generali per analisi di sensibilità ed incertezza:• Iman R.L. and Helton J.C. A comparison of uncertainty and sensitivity analysis techniques for computer models. NUREG/CR-

3904, U.S. Nuclear Regulatory Commission, Washington, 1985.• Hamby D.M. A comparison of sensitivity analysis techniques. Health Phys. 68(2):195-204; 1995.• Hamby D.M. A review of the techniques for parameter sensitivity analysis of environmental models. Environ. Monit. And Asses.

32:135-154, 1994.

Esempi di applicazione riportati:• Giussani A., Cantone M.C., De Bartolo D., Roth P. And Werner E. A revised model of molybdenum biokinetics in humans for

application in radiation protection. Health Phys. 75(5):479-486, 1998.• Luciani A., Polig E., Verification and modification of the ICRP-67 model for plutonium dose calculation, Health Phys. 78(3):303-310,

2000.• Luciani A., Doerfel H., Polig E. Sensitivity analysis of the urinary excretion of Plutonium, Rad. Prot. Dosim. 93(2): 179-183,

2001.• Luciani A. Plutonium biokinetics in human body, Forschungszentrum Karlsruhe, Rapporto Tecnico FZKA 6748, Karlsruhe, 2002• Luciani A., Doerfel H., Polig E. Uncertainty analysis of the urinary excretion of plutonium, In the Proceedings of 'Workshop on

Internal Dosimetry of Radionuclides', 9-12 September 2002, Oxford, United Kingdom, Radiation Protection Dosimetry 105(1-4):383-386, 2003.

Altri esempi di applicazione:• Huston T.E., Farfan E.B., Bolch W.E., et al. Influences of parameter uncertainties within the ICRP-66 respiratory tract model: A

parameter sensitivity analysis. Health Phys. 85 (5): 553-566 NOV 2003.• Luciani A., Giussani A., Cantone M.C., et al. Sensitivity analysis techniques applied to a revised model of molybdenum

biokinetics. Rad. Prot. Dosim. 105 (1-4): 239-242 2003.• Suzuki K., Sekimoto H., Ishigure N. Effect of uncertainty in transfer rates for the ICRP publication 67 biokinetic model on dose

estimation for Pu-239 from results of individual monitoring. Rad. Prot. Dosim. 102 (4): 333-341 2002.

ISTITUTO DI RADIOPROTEZIONEENTE PER LE NUOVE TECNOLOGIE, L’ENERGIA E L’AMBIENTE

42

Bibliografia

(contninua : Altri esempi di applicazione)• Harvey R.P., Hamby D.M. Age-specific uncertainty in particulate deposition for 1 mu m AMAD particles using the ICRP 66 lung

model. Health Phys. 82 (6): 807-816 JUN 2002.• Luciani A., Polig E., Dorfel H. An age-related model derived from ICRP 67 for plutonium dose calculation: Application to an

updated case of contamination. J. Radioanal. Nucl. Chem. 252 (2): 301-308 MAY 2002.• Harvey R.P., Hamby D.M. Uncertainty in particulate deposition for 1 mu m AMAD particles in an adult lung model. Rad. Prot.

Dosim. 95 (3): 239-247 2001.• Kuempel E.D., Tran C.L., Bailer A.J., et al. Methodological issues of using observational human data in lung dosimetry models

for particulates. Sc. Tot. Env. 274 (1-3): 67-77 JUL 2 2001.• Suzuki K., Sekimoto H., Ishigure N. Sensitivity analysis of dose coefficients for Pu-239 to transfer rates. Rad. Prot. Dosim. 88

(3): 197-206 2000.• Marsh J.W., Birchall A. Sensitivity analysis of the weighted equivalent lung dose per unit exposure from radon progeny. Rad.

Prot. Dosim. 87 (3): 167-178 2000.• Hamby D.M. Uncertainty of the tritium dose conversion factor. Health Phys. 77 (3): 291-297 SEP 1999.• Iwi G., Millard R.K., Palmer A.M., et al. Bootstrap resampling: a powerful method of assessing confidence intervals for doses

from experimental data. Phys. Med. Biol. 44 (4): N55-N62 APR 1999.• Metivier H. The work of Committee 2 of ICRP on a new model for the Human Alimentary Tract. Rad. Prot. Dosim. 79 (1-4):

273-277 1998.• Khursheed A., Fell T.P. Sensitivity analysis for the ICRP Publication 67 biokinetic model for plutonium. Rad. Prot. Dosim. 74 (1-

2): 63-73 1997 .• El Fadel M., Findikakis A.N., Leckie J.O. Numerical modelling of generation and transport of gas and heat in sanitary landfills .3.

Sensitivity analysis. Waste Manag. Res. 15 (1): 87-102 February 1997.• Birchall A., James A.C. Uncertainty analysis of the effective dose per unit exposure from radon progeny and implications for

ICRP risk-weighting factors. Rad. Prot. Dosim. 53 (1-4): 133-140 1994.