TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Dr. Fatma Sargın

İstanbul Medeniyet Üniversitesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Tedavi Seçenekleri

• Zaman tünelinde Antiretroviraller (ART),

• Onaylı antiretroviraller (Amerika,Avrupa,Türkiye),

• Antiretroviral sınıfları,

• Kılavuzlar ne diyor?

Antiretroviraller Zaman TünelindeStart of the Epidemic

ddI

ddC d4T

3TC, SAQ

RTV, IDV, NVP

NFV, DLV, COM, SAQEFV, ABC

APV

1981

1984

1994

1992

1991

1985

1987

1995

1996

1997

1999

1998

2000

2001

2002

2003

2005

LPV/r, ddI-EC, TZVTDF

EFV-600, 3TC-300, d4T-XR

T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV

Kivexa, Truvada

2004

SQV tab, TPV, Kaletra tab

*ZDV=AZT*

Nucleoszidler Nucleotide

Diğer Antiretroviraller

Antiretroviraller Zaman TünelindeStart of the Epidemic

EtravirineViramune XRComplera

2006

2007

2008

2011

DarunavirAtripla

MaravirocRaltegravir

SaquinavirZidovudine

O

NH

NHO

NH2

NH

NH

O

NH

O

NH

NH

OO

OH

NH

O

NH

O OOHNH

ONH2

NH

O

NH

NH

O

NH

O OH

NH

O

NH

O

NH

O

NH

O

O

NH2

NHO

NH

O

OOH

NH

O

OOH

NH

O

NH2

NH

O

O

NH2

NH

O

ONH2

NH

O

OH

NH

O OH

NH

OOH

NH

O

NH

O

NH

O NH

NNH

OOH

NH

O

NH

O

NH

OO

OH

NH

OO

OH

NH

O OH

NH

OO

NH2

NH

O ONH2NH

O

NH2

O

OH

O

ONH2

O

Enfurvitide (T-20)

ART-Yapısal Değişim

Proteaz İnhibitörlerinin bir haftalık dozları(1996)

Antiretroviraller Zaman TünelindeStart of the Epidemic

ddI

ddC d4T

3TC, SAQ

RTV, IDV, NVP

NFV, DLV, COM, SAQEFV, ABC

APV

1981

1984

1994

1992

1991

1985

1987

1995

1996

1997

1999

1998

2000

2001

2002

2003

2005

LPV/r, ddI-EC, TZVTDF

EFV-600, 3TC-300, d4T-XR

T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV

Kivexa, Truvada

2004

SQV tab, TPV, Kaletra tab

*ZDV=AZT*

Nucleoszidler Nucleotide

Diğer Antiretroviraller

Olumsuzluklar

Lipodistrofi

Dislipidemi Hepatotoksisite

Gastrointestinal

Uyum

DirençAcquisition of NVP resistance in mothers withcombination therapy vs sd-NVP prophylaxis

Acquisition of NVP resistance in mothers withcombination therapy vs sd-NVP prophylaxis

15 18 2025 25

38 39 40

6775

0

25

50

75

100

ANTİRETROVİRALLER

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejimler

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI)

Combivir (T)

Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)

GSK 1997

Emtriva Emtricitabine (FTC) Gilead 2003

Epivir (T) Lamivudine (3TC) GSK 1995

Epzicom,Kivexa

Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC) GSK 2004

Hivid* Zalcitabine (dideoxycytidine )(ddC) Roche 1992

Retrovir (T) Zidovudine (AZT=ZDV) GSK 1987

Trizivir (T)* Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC)

GSK 2000

Truvada (T) Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC) Gilead 2004

Videx ec didanosine (ddI EC) BMS 2000

Videx (T)* Didanosine (ddI) BMS 1991

Viread (T) Tenofovir (TDF) Gilead 2001

Zerit (T)* Stavudine (d4T) BMS 1994

Ziagen (T)* Abacavir (ABC) GSK 1998

Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI)

Edurant* Rilpivirine (RPV) Janssen-cilag 2011

İntelence Etravirine (ETV) Janssen-cilag 2008

Rescriptor* Delavirdine (DLV) Pfizer 1997

Sustiva, Stocrin

Efavirenz (EFV) BMS, MSD 1998

Viramune Nevirapine (NVP)Boehringer Ing

1996

Viramune XR Nevirapine (NVP) Boehringer Ing

2011

Proteaz İnhibitörleri (PI)

Agenerase Amprenavir (APV) GSK 1999

Aptivus Tipranavir (TPV) Boehringer I. 2005

Crixivan(T) İndinavir (IDV) Merck 1996

Fortovase* Saquinavir Roche 1997

İnvirase Saquinavir mesylate (SQV) Roche 1995

Kaletra(T) Lopinavir / ritonavir (LPV/RTV) Abbott 2000

Lexiva, Telzir

Fosamprenavir (FOS-APV) GSK 2003

Norvir(T) Ritonavir (RTV) Abbott 1996

Prezista(T) Darunavir (DRV) Tibotec 2006

Reyetaz Atazanavir (ATV) BMS 2003

Viracept Nelfinavir (NFV) Agouron Phar

1997

Atripla (ATP)

Tenofovir (TDF)+Emtrisitabin (FTC)+Efavirenz (EFV)

BMS, MSD, Gilead

2006

Complera* (CPL)

Tenofovir(TDF)+Emtrisitabin(FTC)+Rilpivirin (RPV)

Gilead 2011

Trizivir (TZV)

Zidovudin (AZT)+Lamivudin (3TC)+Abacavir (ABC)

Viiv healthc

Çok Sınıflı Kombinasyonlar

Fuzeon (T-20)

Enfuvirtide Roche 2003

Celsentri, Selzentry

Maraviroc Pfizer 2007

Giriş İnhibitörleri

Isentress Raltegravir MSD 2007

İntegraz İnhibitörleri

ANTİRETROVİRALLER

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejimler

RT

Provirus

ProteinsRNA

RNA

RT

Viral olgunlaşma

Revers transkriptaz

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Antiretroviral ajanların hedefleri

Füzyon

Integrasyon

Viral proteaz

PA-457

raltegravirelvitegravir

ENF T-20

Reseptör blokerleri

maraviroc

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI)

Combivir Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)

GSK 1997

Emtriva Emtricitabine (FTC) Gilead 2003

Epivir Lamivudine (3TC) GSK 1995

Epzicom,Kivexa

Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC) GSK 2004

Hivid Zalcitabine, dideoxycytidine (ddC)* Roche 1992

Retrovir Zidovudine (AZT=ZDV) GSK 1987

Trizivir Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC)

GSK 2000

Truvada Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC) Gilead 2004

Videx ec didanosine (ddI EC) BMS 2000

Videx Didanosine (ddI) BMS 1991

Viread Tenofovir (TDF) Gilead 2001

Zerit Stavudine (d4T) BMS 1994

Ziagen Abacavir (ABC) GSK 1998

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri

(NRTI)

Combivir Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV)

GSK 1997

Epzicom,Kivexa

Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC)GSK 200

4

Trizivir Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC)+Abacavir (ABC)

GSK 2000

Truvada Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC)Gilead 200

4

Hangi NRTI? (AZT/3TC) Combivir

– Uzun dönem etkileri biliniyor

– Lipodistrofi riski– Hamilelerde öneriliyor– BOS’a geçişi iyi

(TDF/FTC) Truvada

– Etkin– Renal disfonksiyon?– Kemik üzerine etki?

(ABC/3TC) Kivexa

– HSR için HLA testi– MI riski?– Yüksek viral yükte

etkinlikte azalma?

Others:

– d4T/3TC: lipoatrofi– d4T/ddI: lipoatrofi,

mitochondrial toksisite– TDF/ddI: toksisite– ddI/3TC: ?

Antiretroviraller

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejiimler

Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI)

Edurant* Rilpivirine (RPV) Janssen-cilag 2011

İntelence Etravirine (ETV) Janssen-cilag 2008

Rescriptor* Delavirdine (DLV) Pfizer 1997

Sustiva, Stocrin

Efavirenz (EFV) BMS, MSD 1998

Viramune Nevirapine (NVP)Boehringer Ing

1996

Viramune XR Nevirapine (NVP) Boehringer Ing

2011

NNRTI

• 1990’da tanımlandılar,

• Etkinliği tedavi naive hastada PI’lar kadar iyi,

• Yarı ömürleri uzun,

• Tedavini durdurulması planlanıyorsa NNRTI birkaç gün önce kesilmeli,

Nevirapine=VİRAMUNE

• İlk NNRTI (1997),• Lopinavir/r ile eşdeğer etkinlikte

(2010),• Toksik hepatit,• Hipersensitivite,• CD4 düzeyleri,• Tek doz kullanımda toksisite? (2NN,

ARTEN)

NNRTI

Nevirapine

Efavirenz

MSS yan etki +/- +++Hepatotoksisite

++ +

Dislipidemi - +++Jinekomasti - +++Döküntü +++ +

NNRTINevirapine

Efavirenz Etravirine Rilpivirine Delavirdine

Etkinlik +++ +++ +++ +++ +++

Genetik bariyer

+ + +++ +++ +

Teratojenite - +++ +

MSS yan etkisi +/- +++ + +

Hepatotoksisit ++ +

Dislipidemi - +++ +

Döküntü +++ + +++ ++++++

QT uzama +++

ANTİRETROVİRALLER

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejimler

RT

Provirus

ProteinsRNA

RNA

RT

Viral olgunlaşma

Revers transkriptaz

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Antiretroviral ajanların hedefleri

Füzyon

Integrasyon

Viral proteaz

PA-457

raltegravirelvitegravir

ENF T-20

Reseptör blokerleri

maravirocvicriviroc

Proteaz İnhibitörleri (PI)

Agenerase Amprenavir (APV) GlaxoSmithKline 1999

Aptivus Tipranavir (TPV) Boehringer Ingelheim 2005

Crixivan İndinavir (IDV) Merck 1996

Fortovase Saquinavir,satışı yok Hoffmann-La Roche 1997

İnvirase Saquinavir (SQV) Hoffmann-La Roche 1995

Kaletra Lopinavir / r (LPV/RTV) Abbott Laboratories 2000

Lexiva, Telzir Fosamprenavir (FOS-APV) GlaxoSmithKline 2003

Norvir Ritonavir (RTV) Abbott Laboratories 1996

Prezista Darunavir (DRV) Tibotec, Inc. 2006

Reyetaz Atazanavir (ATV) Bristol-Myers Squibb 2003

Viracept Nelfinavir (NFV) Agouron Pharmaceuticals 1997

Proteaz İnhibitörleriTipranavir Lopinavir/r Darunavir Atazanavir

Etkinlik PI direncinde +++ PI direncinde +++

Dislipidemi ++ ++ - -

İnsülin direnci ++ -

Sarılık +++

İlaç etkileşimi Efavirenz Lop,silden,östr PPI

GIS yan etki ++ - -

Döküntü +/++

Transaminaz y. +++ - +

Doz 2x4 2x2/1x4 2x2 1x2

Neden güçlendirilmiş PI?

• Ritonavir; güçlü bir CYP3A4 inhibitörü,

• Diğer PI’lar ile etkileşiyor,

• Yan etki fazla,• Plazma düzeyleri ölçülmeli (ciddi

karaciğer hastalıklarında)

Hangi PI?

• Güçlendirilmiş PI’lar daha üstün,

• Karşılaştırmalı çalışmalar:

– r/LPV = r/FPV (KLEAN)– r/LPV = r/SQV (Gemini)– r/LPV = r/ATV (Castle)– r/LPV =/< r/DRV (Artemis)

Antiretroviraller

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejiimler

Giriş İnhibitörleri

KoreseptörlereBağlanma

CCR5 or CXCR4

CCR5 antagonistleri

Virus-HücreFüzyonu

Fusion inhibitörlerigp41

gp120

V3 loop

CD4’eTutunma

CD4

Hücre membranı

CD4 attachmentinhibitorleri

Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–602

Celsentry=Selzentry(Maraviroc)

• CCR5 reseptörlerindeki değişiklik (viral gp 120’nin bağlanmasını engeller),

• Diğer ART’lere göre CD4’ü daha iyi yükseltir,

• Tropizm testleri yapılmalı,

Fuzeon(T-20, Enfuvirtide)

• SC enjeksiyon en önemli dezavantajı,

Antiretroviraller

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejiimler

İntegraz İnhibitörleri

HIV replikasyonunda önemli 3 enzim var;

• Revers transkriptaz• Proteaz• İntegraz; viral DNA’nın konak

genomuna integre olmasını sağlar.

• İnsan hücrelerinde bu enzim yok.

Isentress(Raltegravir)

• 3 sınıfa dirençli, naive hastalarda,• İyi tolere ediliyor,• Yan etki yok denebilir,• Rifampisin ile kan düzeyi düşebilir,

omeprazol ile artar,• Renal yetersizlikte doz ayarlaması

yok,• Doz; 2x400 mg/gün.

Isentress(Raltegravir)

• TDF/FTC+RAL• TDF/FTC+EFV ile etkinliği aynı

• PI’lı rejimlerle karşılaştırması yok

Antiretroviraller

• NRTI bazlı rejimler

• Giriş İnhibitörleri • (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

• Kılavuzlar

• PI bazlı rejimler

• NNRTI bazlı rejiimler

ART Önerileri

1988 1998 2008

DHHS AZT 2RT+PI 2RT+PI2RT+NN

IAS AZT 2RT+PI 2RT+PI2RT+NN

EACS 2RT+PI2RT+NN

BHIVA 2RT+NN2RT+PI

2RT+NN(2RT+PI)

Güncel Öneri

• 2 NRTI • NNRTI• PI/r• Raltegravir• Maraviroc

DHSS,2011

• Tercih edilen rejimler,• Alternatif rejimler,• Kabul edilebilir rejimler,• Temkinli olunması gereken rejimler,

DHSS ,2011

‘’Tercih Edilen Rejimler’’

Tedavi almamış hastada öneriler;

• Tenofovir/emtrisitabin+ Efavirenz (AI)• Tenofovir/emtrisitabin+ Atazanavir/r

(AI)• Tenofovir/emtrisitabin+ Darunavir/r

(AI)• Tenofovir/emtrisitabin+ Raltegravir

(AI)

DHSS ,2011

‘’Tercih Edilen Rejimler(Gebelerde)

• AZT/3TC+Lopinavir/r (AI)

(Tek doz Lopinavir/r önerilmez).

Alternatif Rejimler

NNRTI bazlı rejimler

• ABC/3TC+Efavirenz (BI)• TDF/FTC+RPV (BI)• ABC/3TC+RPV (BIII)-PPI,HIV RNA

Alternatif Rejimler

PI bazlı rejimler

• ABC/3TC+ATV/r (BI)• ABC/3TC+DRV/r (BIII)

• ABC/3TC veya TDF/FTC+FPV/r (BI)• ABC/3TC veya TDF/FTC+LPV/r (BI)

Alternatif Rejimler

INSTI bazlı rejimler

• ABC/3TC+RAL (BIII)

Tedavi önerileri (EACS 2011)

•Efavirenz,•Nevirapin

ABC/3TC veya TDF/FTC

TDF/FTC

•ATV/r•DRV/r•LPV/r

ABC/3TC veya TDF/FTC

•RAL TDF/FTC•SQV/r •FPV/r •MVC

ZDV/3TC ddı/3TC veya FTC

ART-TBC (EACS 2011)

Efavirenz (800 mg) Rifampisin

Efavirenz Rifabutin (450 mg/gün)

ATV/r,DRV/r,LPV/r,SQV/r Rifabutin:150x3/haftada)

Raltegravir AlternatifMaravirocx2Maraviroc

RifampisinRifabutin

Kurtarma Tedavisi

• 3 grup ART’e direnç varsa– NRTI, NNRTIs, PI

• Amaç;– Virolojik stabilite (süpresyon değil)– CD4 düşüşünde yavaşlama,

TEŞEKKÜR EDERİM