Tema 11.- Quinolinas e Isoquinolinas

TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1

Características generales

N

N

N N

N

N

NAFTALENO

QUINOLINA

ISOQINOLINA

QUINOLIZINIO

Estructura aromática con un

sistema de 4n+2 electrones "pi"

N

N



Características generales.

1,415

1,410

1,361

1,421

1,3611,361

1,361

1,415

1,415

1,415

1,421

N

1,35

1,41

1,36 1,39

1,38

1,33

1,44

1,38

1,39

1,45

N

1,39

1,44

1,38 1,38

1,38

1,34

1,39

1,35

1,45

1,40

2,16 D

N

pKa = 4,94

N2,60 D

pKa = 5,40

N N N N N N



Características generales.

N

MeO

HON

H

N

HN

Cl

N

N

MeO

MeO

OMe

OMe

N

HO

O

HO

Quinina Cloroquina

Papaverina Morfina



Síntesis.

N

N

NH2

NH2

NH2

N



Síntesis.

NH2

N

R

O

R'

R

R'

oxidante(PhNO2)

NH2

NH

R'

O

R

NH

R'

RHO

NH

R

NH

O

R

NH

R

O

PPA

SÍNTESIS DE SKRAUP y relacionadas:

Doebner-von Miller, Baeyer, Riehm

N

OH

OH

H2SO4calor

PhNO2

NH2

OH

OHC



Síntesis.

NH2

COOEt

ONH

O

O

NH

COOEt

NH

NH

O

OH2SO4

Ph2Ocalor

NH2

R

O

N R'R'O

R

N R'

RO

Síntesis de COMBE

a través de

a través de

a través de



Síntesis

NH2 NH2

NO2 NO2

R

COOEt

N

NH

OEt

O

R

RZn

HOAc

P(OEt)3

Z = R Friedländer

Z = COOH PfitzigerNH2

Z

O

O NH2

Z

O N

Z

NH2

Ph

O O N

Ph

N

Ph

EtOHKOH

H2SO4 HOAc

NH

O

O NH

O

O



Síntesis.

N

NH2

NH2

N

N



Síntesis.

NH2 NH3

CHO

CHO

N

NNH2OH

O

NNH2R

R

NNH2NHR

NHR

NH3

NH2

CN

R

O N

R

Red R

O N

OxdR

NH2



Síntesis.

N

NHRCOCl

NH2

R

ON

POCl3N

Oxid.

N

R

Cl

RCHONH2 NH

R

NHOxid.

NOxid.

N

NH2 N NCHO

ORROORRO

NH2 CHON3

R

NP(OEt)3

RR

ON3

R'

O

R'R'

Bischler-Napieralski

Pictet-Spengler

Pomeranz-Fritsch

NH2

R

O

R'



Reactividad Sustitución electrofílica.

NN

- En el heteroátomo

- Como base

- Sustitución nucleofílica

- Sustituyentes

- Sustitución electrofílica

- Oxidación

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

El anillo de piridina está desactivado para la sustitución electrofílica aromática

(SEAr) en comparación con el anillo de benceno, por lo que se produce

fundamentalmente en el anillo de de benceno.

La sustitución tiene lugar en las posiciones contiguas a la unión de los anillos (5

y 8). La proporción depende de la reacción en concreto y de si se trata de

quinolinas o de isoquinolinas.

Puede producirse en el anillo de piridina en medios ácidos, debido a que se

encuentra protonada, pero se trata de mecanismos diferentes (SNAr+Adic)




N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

E E

E

E

E

E

Menos favorable

que la posibilidad

por ataque al

anillo de

benceno, en el

que la deficiencia

electrónica no se

encuentra en al

anillo que posee

el heteroátomo

electronegativo.

N

E

N

E

N N

E E




N

NO2

N

NO2

N

NO2

N

NO2

1:1

9:1

NO3HH2SO4

N

SO3H

N

SO3H

N

HO3S

calor

H2SO4SO3

N

N

1) HCl2) Br2

Br

BrN

HNO3Ac2O

NO3H

N

BrH

H Br



Sustitución nucleofílica.

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

Como en el caso de la piridina, la existencia del heteroátomo electronegativo favorece

el ataque de los nucleófilos sobre dicho anillo

N N HNu

Nu-

N N

Nu-

H Nu

N

ArLi

N Ar

Li

NH

Ar N Ar

Oxd.

N N

R

RLi

Li

NH

R

N

R

Oxd.

Reacción de ZIEGLER




Reacción de CHICHIBABIN

N

NH2

N

NaOH calor

N OH NH

O

Otras

NH

O

POCl3

N Cl

NH

POCl3

N

O ClNH

POCl3

N

ClO

N

NaNH2

N

Na

NHNH2

NH2H

Na

NN

NH2

NH2

oxidación




NN

N

X

X

X

Sustitución de los halógenos mediante SNAr en posición 2 y 4 de quinolinas y

en posición 1 en isoquinolinas. De forma semejante a lo que ocurre en

las piridinas.

N

EtONa EtOH

N OEtCl

N

MeONa MeOH

N

Cl

Cl Cl

OMe

De igual manera, el mecanismo es un ataque del nucleófilo para dar un intermedio estabilizado por

soportar el N los electrones, seguida de marcha del grupo saliente para recuperar el sistema aromático.



Reacciones en los grupos alquilo sustituyentes.

De igual forma que en la piridina, los hidrógenos de los grupos metilo en

posiciones 2 y 4 de la quinolina y en 1 de la isoquinolina, son ligeramente

ácidos y pueden ser sustraidos por bases suficientemente fuertes.

Se debe al efecto estabilizante del nitrógeno, que hace a las bases conjugadas

comparables a los enolatos y carboxilatos

N N N

Base

O O O O

N

(COOEt)2Base

PhCHOAc2O

CH2Opiperidina(Mannich)

Base

Base

N

N

N

COOEt

O

Ph

N

N

N

N

N

Ph

Ph

También se pueden metalar otras posiciones si

están halogenadas, p.ej. en el anillo bencénico.N

Br

BuLi

N

Li

DMF

N

CHO



Oxidaciones y reducciones.

Como cabría esperar, se oxida más fácilmente en el anillo más rico en electrones (el de

benceno) y se reduce más fácilmente en el anillo menos rico en electrones (el de

piridina, que tiene el N atractor). Como en otros casos depende de las condiciones.

N

KMnO4OH-

N

HOOC

HOOC

N

KMnO4OH-

N

HOOC

HOOC

N

H2 /PtO2HOAc

N

N

H2Ni calor

NH

N

H2Ni calorpresión

NH

N

H2 /PtO2HOAc

N

N

H2Ni calor

NH

N

H2Ni calorpresión NH

N NH

N

MNH3

NH

LiAlH4

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