TEMA 15. Biosntesis de cidos grasos. Biosntesis de cidos grasos,
triacilgliceroles y fosfolpidos de membrana. Reacciones de la
sntesis de cidos grasos. La sintasa de cidos grasos. Regulacin
coordinada de la g g g sntesis y la degradacin de cidos grasos.
Reacciones bsicas de sntesis de triacilgliceroles y su
regulacion.
Jos R d J C Rodrguez R Rey Departamento de Biologa Molecular
La disminucin de los niveles de glucosa, la preparacin para el
ejercicio o las situaciones de estrs provocan la degradacin de TAGs
y cidos grasosAdrenalina Glucagn Cortisol
TAG
Acidos grasos
Acetil CoA GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo d Krebs Ci l de K bs NADH
FADH2
En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia
la produccin de cuerpos cetnicos
Glucagn
TAG
Acidos grasos
Acetil CoA GLUCOSA PIRUVATO
Cuerpos cetn cos cetnicos
OAA Ciclo d Krebs Ci l de K bs NADH FADH2
En presencia de un exceso de glucosa el acetil CoA se deriva a
la sntesis de cidos grasos
Insulina
TAGAcidos grasos Insulina Acetil CoA GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo
d Krebs Ci l de K bs NADH FADH2 Cuerpos cetn cos cetnicos
Origen de los tomos de carbono del cido palmtico
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOAcetil
CoA Malonil CoA
Acetil CoA
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Tejidos que realizan la sntesis y localizacin celular Sntesis de
malonil CoA (acetil CoA carboxilasa) Qumica de las reacciones de
condensacin. Estructura de la sintasa de cidos grasos Fuentes de
poder reductor Origen del acetil CoA (lanzadera de citrato)
Regulacin Sntesis de otros cidos grasos a partir del cido palmtico
Los cidos grasos como precursores de lpidos complejos
La carboxilacin de Acetil-CoA proporciona un precursor para la
sntesis de cidos grasos
Acetil CoA
Biotina
MALONIL CoA
Biotin carboxilasa
Transcarboxilasa
Lys PPB
PPB- Protena portadora de Biotina
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA carboxilasa de mamferos es una protena con tres
dominios funcionales
Biotina carboxilasa Biotina
PPB
PPB
transcarboxilasa
Acetil CoA
PPB- Protena portadora de biotina
MALONIL C A CoADe Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th
Ed. Freeman
Estructura de la Sintasa de cidos grasos de E coliProtena
portadora de acilos
- cetoacil-ACP sintasa i t Acetil CoA-ACP transacetilasa Enoil
ACP reductasa La sintasa de a grasos de mamferos tiene todas las
actividades en una sola protena PM 240.000
Malonil CoA-ACP transferasa t f - cetoacil-ACP reductasa - D
hidroxiacil-ACP deshidratasa
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA-ACP transacetilasa transfiere un acetilo a una
cistena del dominio con actividad sintasaResto Cys
Transferasa de acetilo
CoASH
Transferasa de malonilo
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Malonil CoA -ACP transferasa transfiere el malonilo por unin
al grupo SH de la Fosfopantotena de la ACPFosfopantotenaCadena
lateral ( (Ser) )
cido pantotnicoMalonil CoA
4-fosfopantotena
Sitio de unin del maloniloDe Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Reaccin de condensacin catalizada por la cetoacil sintasaMalonil
CoA
Actividad cetoacil sintasa (KS)
1. Condensacin
- cetobutiril-ACP
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Reduccin del grupo ceto (reductasa de cetoacilos)
Actividad reductasa de cetoacilos
cetobutiril ACP - cetobutiril-ACP
Reduccin del grupo ceto - D- hidroxibutiril-ACPDe Nelson et al.
Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Deshidratacin ( D hidroxiacil-ACP deshidratasa)
Trans 2- butenoil-ACP
deshidratacin - D- hidroxibutiril-ACPDe Nelson et al. Principles
of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Hidrogenacin del doble enlace ( Enoil ACP reductasa)
Butiril-ACP
Saturacin del doble enlace
Trans 2- butenoil-ACP
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Translocacin de la cadena recin formada a una cistena de la
sintasa
Butiril-ACP B ti il ACPDe Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
REACCIONES QUIMICAS DE LAS SINTESIS DE ACIDOS GRASOS 1. -
Cetoacil ACP sintasa O CH3-C- KS C
+ -O C CH2-C- ACP O-C-CH C
O
O
CO2
O
O
- t il CH3-C-CH2-C- ACP cetoacil ACP C CH C
2. -Cetoacil ACP reductasa O O
CH3-C-CH2-C- ACP
+
NADPH
NADP+
+
H OH
CH3-C-CH2-C- ACP D-hidroxiacil ACP
O
3. D-hidroxiacil ACP deshidratasa H OH 4. E l ACP reductasa
Enoil d H CH3-C C H O C-CC C ACP O H2O CH3-C-CH2-C- ACP H CH3-C H
O
C-C- ACP
2 trans Enoil ACP
+
NADPH
NADP+
+
O CH3-CH2-CH2-C- ACP CH CH C Acil ACP
En posteriores ciclos se van aadiendo grupos de dos tomos de
carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la sntesis.
1er ciclo Sintasa de cidos grasos
2 ciclo 3er ciclo l 4 ciclos
PalmitatoDe Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed.
Freeman
Reacciones de elongacin de cidos grasos
1. Acido graso elongasa del RE 1. 1 Utiliza malonil CoA 2. Las
cadenas estn unidas a CoA en vez de a ACP 3. Las actividades
enzimticas estn localizadas en protenas diferentes. 2. Elongacin en
el citoplasma 1. Los sustratos son los cidos grasos de 10 tomos de
carbono y los insaturados. 2. 2 En el cerebro los sustratos son los
cidos grasos de cadena muy larga larga, que se utilizan en la
sntesis de esfingolpidos. Esta actividad aumenta mucho durante la
mielinizacin. 3. Elongacin mitocondrial 1. Es el proceso inverso de
la -oxidacin 2. El donador es el acetil CoA
La desaturacin de cidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a
cabo una oxidasa d f id de funcin mixta i i
Acil graso-CoA saturado
Acil graso CoA desaturasa
Acil graso-CoA monoinsaturadoDe Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
El palmitato es el precursor de los otros cidos grasos
ER ER ER
ER
Acidos grasos esenciales
ER Citoplasma ERDe Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th
Ed. Freeman
Origen del NADPH utilizado en la sntesis de cidos grasos
Enzima mlico
G6PDH
6-fosfogluconato DH
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citratoMatriz
M interna Mitocondrial Citoplasma CoA + ATP Citrato Citrato liasa
OAA Malato DHTransportador de malato/KG
Citrato Acetil CoA l Citrato sintasa Malato DH Malato
Transportador de citrato
Acetil CoANADH + H+ NAD+
OAANADH + H+ NAD+
Malato Enzima mlicoNADP+ CO2 + NADPH + H+
CO2 + ATP
Piruvato carboxilasa
Piruvato
Transportador d de piruvato
Piruvato
La acetil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la
sntesis de cidos grasosInsulinaEl enzima es ms activo en f m d ti
forma de polmero
Citrato (efector alostrico) + PROTOMEROS
(Desfosforilacin)
FILAMENTOS ( ACTIVIDAD)
-
Glucagn Adrenalina (Fosforilacin)
Leptina* p Cortisol
Palmitil CoA (efector alostrico)
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Comparacin entre la sntesis y la degradacin de cidos grasos
SINTESIS Proceso activo Principales tejidos Compartimento p
Donador de C/producto Oxidante/reductor Control alostrico Control
hormonal despus de las comidas estado de buena alimentacin hgado
tejido adiposo glndula mamaria Citosol malonil CoA(Acetil CoA)
NADPH Citrato y palmitil CoA AcetilCoA carboxilasa
(Insulina/Glucagn Leptina) Palmitato
DEGRADACION ayuno y ejercicio hgado y msculo Mitocondria Acetil
CoA NAD y FAD Malonil CoA A nivel de la lipasa y de CATI p
(Insulina/Glucagn/adrenalina) Acetil CoA
Producto
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS DGLA Serie 1 PGE2 serie 2 tipo
de anillo Serie 2
Serie S i 3 EPA
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS Acido
araquidnicoCiclooxigenasa (COX)
PG SintasaPEROXIDASA
PGE2
PGH2
Sintasas especficas de tejidosTromboxano (TXA2) Plaquetas
Estimula agregacin plaquetaria Produce vasoconstriccin
PGI2 (Prostaciclina) Endotelio vascular Vasodilatacin Inhibe
agregacin plaquetaria hb lMarks y cols. Basic Medical
Biochemistry
VIA DE LA LIPOXIGENASA
5
cido araquidnico
5 lipooxigenasa p gAcido 5-hidroperxidoIcosatetraenoico
(HPETE)
LEUCOTRIENO LTB4
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES
Va P450 Va Lipoxigenasa Va Ciclooxigenasa
Epxidos (HETE, di HETE)
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO
ARAQUIDONICO Estmulo (citoquinas, histamina) Membrana
celularFosfatidil colina PIP2 Fosfolipasa A1
Fosfolipasa A2
+
Fosfolipasa C
-
Acido araquidnico
1,2 DAG
Fosfolipasa A2
Lipocortinas MacrocortinasAcido araquidnico
MAG
Fosfolipasa C
Fosfolipasa D
Corticoides
Acido araquidnico
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS
CICLOOXIGENASAS
COX
Aspirina Acetil-saliclico
COX acetilada (inactiva)
Salicilato
COX 1
Membrana ER
IBUPROFENODe Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed.
Freeman
ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES
Va P450 Va Lipoxigenasa Va Ciclooxigenasa
Epxidos (HETE, di HETE)
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS
Lpidos de almacenamiento (neutros)
Lpidos de membrana (polares) Fosfolpidos F f l d Glucolpidos Gl
l d
Triacilgliceroles T i il li l
Glicerofosfolpidos
Esfingolpidos
Esfingolpidos g p
Acido graso Gli icerol Gli icerol
Acido graso Esfin ngosina Esfin ngosina
Acido graso
Acido graso
Acido graso
Acido graso
Acido graso
PO4 Alcohol
PO4 Colina
Mono/oligosacrido
Para la sntesis de triacil- gliceroles los cidos grasos se unen
al glicerolfosfato para formar cido fosfatdico
L-Glicerol-3- fosfato
Acil transferasa
Acil-CoA sintasa
Acil transferasa
Acil-CoA sintasa
ACIDO FOSFATIDICO
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
El cido fosfatdico es un precursor de TAGs y
glicerofosfolpidos
ACIDO FOSFATIDICO Acido fosfatdico fosfatasa
Unin del grupo de cabeza (etanolamina, colina, serina) ( l l )
unido a CDP
DIACILGLICEROL
Acil transferasa
Grupo de Cabeza GLICEROFOSFOLIPIDO
TRIACILGLICEROL
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Dos posibles estrategias para la sntesis de glicerofosfolpidos
1. DAG activado con CDP 2. Grupo de cabeza activado con CDP
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Insulina es el principal regulador de la sntesis de
Triacilgliceroles
Carbohidratos de la dieta
Protenas de la dieta
GLUCOSA
AMINOACIDOS
INSULINA ACETIL CoA
ACIDOS GRASOS
TRIACILGLICEROLESDe Nelson et al. Principles of Biochemistry.
4th Ed. Freeman
ORIGEN DEL GLICEROL- 3- FOSFATO
GLUCOSA
Gliceroneognesis a partir de piruvato GLICEROL
DHAP GLICEROL 3 P DH
GLICEROL QUINASA (solo en hgado) GLICEROL 3 FOSFATO
De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Gliceroneognesis es una versin abreviada de la
gluconeognesis
G3P G3P DH DHAP
PEP PEP Carboxiquinasa OAA Piruvato CarboxilasaDe Nelson et al.
Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman
PEP
PIRUVATO
CICLO DEL TRIACIL GLICEROLTEJIDO ADIPOSOLPL GLICEROL
HIGADOGLICEROLTAGs en lipoproteinas
LSH100 TAG 75 ACIDO GRASO
TAG
GLICEROL-3- PAGAG Albmina
ACIDO GRASO
PEPCK
GLICEROL-3- P
PEPCK GLICERONEOGENESIS SANGRE
Acetil CoA GLUCONEOGENESIS
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la
expresin del gen de la PEPCKTEJIDO ADIPOSOGLICEROL
SANGRELPL GLICEROLTAGs en lipoproteinas
HIGADO
TAG
TAG
ACIDO GRASO
GLICEROL-3- PAGAG Albmina
ACIDO GRASO
GLICEROL-3- P PEPCK PIRUVATO Gen de PEPCK
TEJIDOS
+Glucocorticoides Gluc c rtic id s
PEPCKPIRUVATO
ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS
PIOGLITAZONA
ROSIGLITAZONA
TROGLITAZONA
Las Tiazolidinodionas regulan la glicerognesis en el tejido
adiposo
TEJIDO ADIPOSOGLICEROL
SANGRELPL GLICEROLTAGs en lipoproteinas
HIGADO
TAG
TAG
ACIDO GRASO
GLICEROL-3- PAGAG Albmina
ACIDO GRASO PEPCK
GLICEROL-3- P
TEJIDOS
PEPCKPIRUVATO Gen de PEPCK
+PIRUVATO TIAZOLIDINODIONAS
PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICO
TAGFOSFOLIPIDOS Acetil CoA
Cuerpos cetnicos
Acidos grasos
Colesterol y derivados
Derivados de cidos grasos g (prostaglandinas, leucotrienos)
Ciclo de Krebs
CO2
