Tema 15 Metabolismo nucleotidos

5/10/2018 Tema 15 Metabolismo nucleotidos - slidepdf.com

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Estructura y metabolismo de nucleótidosEstructura y metabolismo de nucleótidos

Los nucleótidos forman parte de:

1.- DNA y RNA

2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina .- gunos e sus er va os son n erme ar os ac va os que par c pan en

diversas biosíntesis:UDP-Glucosa, precursor de glucógeno

- ,S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado

4.- Reguladores metabólicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP.

Nucleósido: base nitrogenada + pentosa

Nucleótido: éster fosfato de un nucleósido

adenosina

Bases :Púricas (A, G)

adenina

r m n cas , ,

adenilato (AMP)



Estructura y metabolismo de bases nitrogenadasEstructura y metabolismo de bases nitrogenadas

NN

NH2

NHN

O

1 5

6 7

N NH N NHNH2

adeninaadenina guaninaguanina

2

3

4

9

N

NH2

NH

O

CH3NH

O

3

45

NH O NH O NH O

citosinacitosina timinatimina uracilouracilo

1

6

Ribosa activada

Síntesis de nucleótidos

(PRPP) uc e t o

Vía de novo Ribosa activada + precursores sencillos Nucleótido

(aa + ATP + CO2 ...)



Vía de recuperación de purinas y pirimidinasVía de recuperación de purinas y pirimidinas

La degradación metabólica de nucleótidos produce bases libres que se reutilizan

adenina fosforribosil

transferasa

en na + ----------- en a o +

Hipoxantina + PRPP ----------- Inosinato (IMP) + PPi pirimidina

Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Guanina + PRPP ----------- Guani ato GMP + PPi pur na



Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo Biosíntesis de pirimidinasBiosíntesis de pirimidinas

Bioquímica II 4



Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (I)(I)

glicinaglicinaCOCO22

NN--formil THFformil THF

AspartatoAspartato

NN--formil THFformil THF

GlutaminaGlutamina

RNA DNA

Anillo deAnillo de PurinaPurina::

(ensamblado unido a(ensamblado unido a

IMPIMP(Inosinato)(Inosinato)

ATPATP dATPdATP

Ribosa fosfato)Ribosa fosfato)

Reducción deribonucleótidos.



Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (II)(II)

CHOP ATP AMPCHOP

OHH

OH

H

OH

H

Ribosa 5P

OH

OH

H

OH

H P O P

RibosaRibosa--55--PP 55--fosforibosilfosforibosil--11--pirofosfatopirofosfato

(PRPP)(PRPP)

ro os oqu nasa (o PRPP sintasa)

H2O + Gln

Via Pentosas3 + u

PPi

u am na os orr os -

amido transferasa

Paso limitante en la síntesis de novo re ulador de la vía

O NH2

HH

CH2OP

* PRPP: necesario en biosíntesis de Trp e His. OHOH

55--fosforibosilfosforibosil--11--aminaamina

(Vida media de 30 sec.)



Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (III)(III)

Formil- THF

(generación del anillo pentagonal de imidazol)

ATP ADP

THF

55--FosforibosilFosforibosil--11--aminaamina GlicinamidaGlicinamida

RibonucleótidoRibonucleótido

(GAR)(GAR)

FormilglicinamidaFormilglicinamida

RibonucleótidoRibonucleótido (FGAR)(FGAR)

ATPGln + H2O

ADP

Glu +NH3

H2O

FormilglicinamidinaFormilglicinamidina55--AminoimidazolAminoimidazol

ATPADP

onuc e oonuc e oRibonucleótidoRibonucleótido (AIR)(AIR)



Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (IV)(IV)

(generación del IMP) 55--AminoimidazolAminoimidazol

44--carboxilatocarboxilato


(CAIR)(CAIR)

ATP ADP

-3

55--AminoimidazolAminoimidazol


(AIR)(AIR)

ADPAspartato(no biotina!!)

55--AminoimidazolAminoimidazol44--N N --succinocarboxilatosuccinocarboxilato

RibonucleótidoRibonucleótidoHipoxantinaHipoxantina

FumaratoformilTHFH

2

O

55--AminoimidazolAminoimidazol

44--carboxamidacarboxamidaRibonucleótidoRibonucleótido (AICAR)(AICAR)

55--FormamidoimidazolFormamidoimidazol44--carboxamidacarboxamida ribonucleótidoribonucleótido

(FAICAR)(FAICAR)

(IMP)(IMP)



Biosíntesis AMP y GMPBiosíntesis AMP y GMP

Adenil succinato

Aspartato Fumarato

liasa

GDP

en a oen a o

H2O

nos na onos na o(IMP)(IMP)

+

NADH GlutaminaGlutamato

ATPATP AMP

Xantilato (XMP)Xantilato (XMP) Guanilato (GMP)Guanilato (GMP)XMP-glutamina amidotransferasa



Regulación de la síntesisRegulación de la síntesis de novo de novo de purinasde purinas

AdenilAdenilsuccinatosuccinato AMPAMPHis His

Pirimidinas Pirimidinas PRPP sintasa

AMP

IMPIMP

XantilatoXantilato GMPGMP

--aminaaminaRibosa 5Ribosa 5--PP PRPPPRPP

Amido-

fosforribosiltransferasa

IMP, AMP, GMPADP

* PRPP sintasa * PRPP sintasa : parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina(la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s)(la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s)

* Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato,* Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato,

* Glutamina PRPP amidotransferasa * Glutamina PRPP amidotransferasa : retroinhibido por nucleótidos púricos.: retroinhibido por nucleótidos púricos.

respec vamen e.respec vamen e.

* Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP y* Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP yAMP necesario para la síntesis de GMPAMP necesario para la síntesis de GMP



Biosíntesis de pirimidinas (I)Biosíntesis de pirimidinas (I)

Carbamoilfosfato Aspartato

Anillo deAnillo de TMPTMPPRPPPRPP

pirimidinapirimidinaCTPCTP dCTPdCTP

2 ATP2 ADP + Pi

Glutamina + HCOGlutamina + HCO33-- CarbamilfosfatoCarbamilfosfato ++ GlutámicoGlutámico

carbamilfosfato sintasa II

(citosólica!!)

(carbamilfosfato sintasa I

en ciclo de urea es mitocondrial)



Biosíntesis de pirimidinas (II)Biosíntesis de pirimidinas (II)

--P

Aspartato

CarbamilfosfatoCarbamilfosfatorooro asa

H O

DihidroorotatoDihidroorotatoReacción limitante enla síntesis de novo

Dihidroorotato

NADH+H+

NAD+

Carbamilfosfato sintasa II

Aspartato transcarbamilasa CADdeshidrogenasa OrotatoOrotato

i i roorotasa



Biosíntesis de pirimidinas (III)Biosíntesis de pirimidinas (III)

PRPP CO2

OrotidilatoOrotidilatoOrotatoOrotato Orotato

PPi

UridilatoUridilato

rot ato descarboxilasa (muy eficiente!)

transferasa ATP

ADPUMP kinasa

Orotidilato descarboxilasa ATP

ADP

Nucleósido difosfato k.

Gln

ADPUTPUTP

GluCitidinlato sintasa

CTPCTP



InterconversiónInterconversión entreentre XMPXMP, XDP y XTP, XDP y XTP

Los nucleósidos monofosfato son fosforilados por las diferentes específicasnucleósidos monofosfato quinasas :

UMP + ATP UDP + ADP

UMP quinasa

NMP + ATP NDP + ADP

NMP quinasa

La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP:

AMP + ATP 2 ADP Glucólisis/fosforilaciónADP ATP

Los nucleósidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nucleósido difosfato

ox a va

, , .

XDP + YTP XTP + YDP

UDP + ATP UTP + ADP



Síntesis deSíntesis de desoxinucleósidosdesoxinucleósidos

RibonucleósidoRibonucleósido DesoxinucleósidoDesoxinucleósido

NADP+ +H2ONADPH + H+

OBASE

HH

H2P -P-O-C

O BASEHH

H2

P -P-O-C

os atoos ato Ribonucleótido reductasa

OHOHOH

HOHH

ADP GDP CDP UDPADP GDP CDP UDPRibonucleótido reductasa

dADPdADP dGDPdGDP dCDPdCDP dUDPdUDP

dATPdATP dGTPdGTP dCTPdCTP dUTPdUTP



Síntesis de la timidinaSíntesis de la timidina monofosfatomonofosfato ((necesarianecesaria para DNA):para DNA):

CDPCDP dCDPdCDPRibonucleótidoRibonucleótido

dCTPdCTPNucleósido difosfatoNucleósido difosfato deaminasadeaminasa

UDPUDP dUDPdUDPreductasareductasa

dUTPdUTPquinasaquinasa

FluorouraciloFluorouracilo

dUTPasadUTPasa

dUMPdUMP dTMPdTMPTimidilato sintasa

--

uridilatouridilato

NADPH + HNADPH + H++

Dihidrofolato GlyGly Aminopterina,Aminopterina,

MetilenMetilen THFTHF DihidrofolatoDihidrofolato

TetrahidrofolatoTetrahidrofolato

NADPNADP++re uc asa

SerSer

e o rexa oe o rexa o



Síntesis de la timidinaSíntesis de la timidina monofosfatomonofosfato ((necesarianecesaria para DNA):para DNA):

dUMP dTMP

Timidilato sintasa

5,10-Metilen

tetrahidrofolato Dihidrofolato



Degradación de purinasDegradación de purinas

2 5’-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa

Pi+

NH3

HipoxantinaHipoxantina

ribosa

Xantina oxidasa Mo + Fe

H2O + O2

H2O2

AMPAMP

ribosa-P

InosinaInosinaribosa

Alopurinol

GMPGMP GuaninaGuanina NH2

HGPRT

Vía de recu eración

H2O + O

2

XantinaXantina

Forma ionizada del ac. úrico

a pH fisiológico.

ratorato

Xantina oxidasa

H2O2

.

pH neutro, pero limitada

Cristalización.

o + e-

Ac. ÚricoAc. Úrico Alopurinol



Uricasa o

O2

urato oxidasa

CO

Alantoinasa

H2O

Ac.Ac. úricoúrico

Producto final de

AlantoinaAlantoina

Secretada por

AlantoatoAlantoatoSecretado por 2

++

egra ac n en pr ma es,

Aves, reptiles e insectos

am eros

(excepto dálmatas)

2 urea +2 urea +

2

44 22

Secretado por

Invertebrados

2

H2O

Reference ranges for blood tests

(http://upload.wikimedia.org/wik

glioxilatoglioxilato

Secretado por

mayoria de pecesmar nospe a commons c c oo _va u

es_sorted_by_mass_and_molar_c

oncentration.png)

y anfibios



Degradación de pirimidinasDegradación de pirimidinas

dTMPdTMP DesoxitimidinaDesoxitimidina

PiPi

DeoxiribosaDeoxiribosa 11--PP

O OO

-

O-

NH4+

NH

NH

O

3

NH

NH

O

3

NHO

CH3NH2

NH2

CH3

CO2

TiminaTimina DihidrotiminaDihidrotimina ββ--aminoamino NN--carbamilcarbamil

isobutiratoisobutiratoββ--amino isobutiratoamino isobutirato

metil malonil CoAmetil malonil CoASuccinatoSuccinato

como un aa

(Ciclo del ác.(Ciclo del ác.

cítrico)cítrico)



Síntesis de novo de nucleótidos de purinaSíntesis de novo de nucleótidos de purina

Ribosa 5P

PRPP

Gln PRPP amidotransferasa

-

IMPAdenilsuccinato IMP DH

AMP GMPGuanilato quinasaAdenilato quinasa

ADP GDP

ATP GTPdADP dGDP

NDP quinasaNDP quinasa Ribonucleótidoreductasa

dATP dGTP

NDPquinasa

NDPquinasa



Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinaSíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina

Aspartato

As Transcarbamilasa

Carbamil-fosfato +

N-Carbamil Aspartato

Gln PRPP amidotransferasa

UDPNDP quinasa Ribonucleótido reductasa

Uridilato quinasa

UTP dUTP

dUTPasaCitidilato sintasa

CTP dUMPCTPasa

CDP dTMP

Timidilato sintasa

NMP quinasai onuc e ti oreductasa

dTTPdCDP

NDP uinasa

dCTP

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