Tema 4

Análisis genético enhumanos

Análisis de pedigrí (puntuación lod)Hibridación in situ (FISH)Células híbridas (humano-ratón)Cartografiado de híbridos

Análisis de pedigrí (puntuación lod)Hibridación in situ (FISH)Células híbridas (humano-ratón)Cartografiado de híbridos

Pleiotropía

Cartílago anormal

Traquea estrecha Costillas delgadas Alteraciones en losconductos nasales

Defectos en losórganos del pecho

Otras anormalidades

Enfermedades de lospulmones

Dificultadesrepiratorias

Aumento del tamañodel corazón

Retraso en elcrecimiento

Fallos del corazónHemorragiaspulmonares

Dificulates en laalimentación

Muerte

Penetrancia de un genotipo: % de invividuos de un genotipodeterminado que muestran el fenotipo asociado

Expresividad: Nivel de expresión fenotìpico de un genotipo enun individuo

Arbol de 10.000 personas

Enfermedad de Huntington (enfermedad monogénica)

Relacionada con la expansión de un trinucleótido en el gen HDPersonas sanas de 19 a 21 CAG. Personas enfermas 46 de media

Ateroesclerosis, hipertensión, esquizofrenia(enfermedad poligénica y multifactorial)

•Desequilibrio de ligamiento

•Influencia genética y ambiental..Suceptibilidad

Puntuación Lod en el análisis deligamiento en pedigríes

Puntuación LodLog Of Odds (logaritmo de probabilidades)

Probabilidad de obtener un conjunto de resultados enuna familia basándose en la existencia de segregaciónindependiente (por un lado) y en la de un gradoconcreto de ligamiento, por otro.

Cociente entre las dos probabilidades…Log

Se pueden sumar los resultados de varioscruzamientos

Se admite ligamiento si Lod=> 3Se admite no ligamiento si Lod=<-2

DIFICULTADES- Repulsión a acoplamiento- Penetrancia incompleta- Multifactorialidad

D: alelo dominante que determina una enfermedadM: marcador molecular

Dd M1M2(DM1 / dM2)

DD M1M1 X ddM2M2

Dd M2M2(dM2 / dM2)X

FR 0,5 0,4 0,3 0,2P 0,25 0,3 0,35 0,4R 0,25 0,2 0,15 0,1

Probabilidad de obtener los resultados si FR=50%0,25 X 0,25 X 0,25 X 0,25 X 0,25 X 0,25 XB = 0,00024 x B

Probabilidad de obtener los resultados si FR=20%0,4 X 0,1 X 0,4 X 0,4 X 0,1 X 0,4 XB = 0,00026 x B

Lod = log [(0,00026 x B) / (0,00024 x B)] = log 1.08 = 0,03

Puntuaciones Lod de 3 determinan un apoyo convincente deligamiento con una valor de FR concreto

FR 0,5 0,4 0,3 0,2Probabilidad 0,00024 0,00032 0,00034 0,00026Cociente 1,0 1,33 1,41 1,08Lod 0 0,12 0,15 0,03

Dd M1M2(DM1 / dM2)

DD M1M1 X ddM2M2

Dd M2M2(dM2 / dM2)X

AM1/aM2 aM3/aM4

aM2/aM3 aM2/aM4 AM1/aM4 AM1/aM3aM2/aM4 aM2/aM3

AM1/aM2 aM3/aM4

aM1/aM3 aM2/aM4 AM2/aM4 AM1/aM3aM2/aM4 aM1/aM3

AM1/aM2 aM3/aM4

aM1/aM3 aM2/aM4 AM1/aM4 AM1/aM3aM2/aM4 aM2/aM3

Marcadores moleculares basados endiferencias puntuales

SNPs (Single-nucleotide polymorphism)RFLPs (Restriction fragment length polymorfism)RAPD (Random amplified polymorfic)

SNPs (Single-nucleotide polymorphism)

Genoma humano……..un nucleótido diferente cada

1000-3000 pb en secuencias codificantes500-1000 pb en secuencias no codificantes

Existen ya 300.000 SNPs identificados en humanos

Fluorescence in situ hybridization (FISH)Fluorescence in situ hybridization (FISH)

Fibroblasto humana Célula tumoralde ratón

TK+

TK+

TK+

Linea A Linea B Linea C Linea D

TK+ TK- TK- TK-

Virus sendai Timidina kinasa (TK)

Timina A. timidílico