Teorico Nro 12 - QSAR - Introduccion y Descripcion Molecular(1)

FARMACOQUMICA IFARMACOQUMICA I

SUNIDAD N 10:SRelaciones Cuantitativas Estructura-

Actividad (QSAR)Actividad (QSAR)Dr. Mario Alfredo Quevedo

L b Q i M di i lLab. Qumica Medicinal Dpto. de Farmacia - Fac. Ciencias Qumicas

U.N.C. - ARGENTINA.

MedChemLabMedChemLabInvestigacin y Docencia

FCQ -UNC, Argentina

UNIDAD N 10:

R l i C tit ti E t tRelaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR)Q

PARTE IPARTE I PARTE IIPARTE II

S

IntroducciIntroduccinn, fundamentos , fundamentos bsicos y descripcin bsicos y descripcin

molecularmolecular

Relaciones lineales de Relaciones lineales de energa libre y descripcin energa libre y descripcin

electrnica de frmacoselectrnica de frmacosSmolecularmolecular electrnica de frmacoselectrnica de frmacos

PARTE IIIPARTE III

M

A

-

2

0

1

4

Construccin y anlisis de Construccin y anlisis de modelosmodelos

Q

u

e

v

e

d

o

,

M

UNIDAD N 10:

Relaciones Cuantitativas Estructura-

S

Actividad (QSAR) PARTE IS

IntroducciIntroduccinn, fundamentos bsicos y , fundamentos bsicos y d i i l ld i i l ldescripcin moleculardescripcin molecular

M

A

-

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0

1

4

Q

u

e

v

e

d

o

,

M

IndiceIndice de de contenidoscontenidos

1. Idea general y objetivo

2. Desarrollo histrico del QSAR

3 I t d i l d i i l l

g y j

S4. Descriptores de lipofilicidad

3. Introduccin a la descripcin molecular

S

6 I l t i d t di QSAR

5. Descriptores estricos

*. CONCLUSIONES

6. Implementacin de un estudio QSAR

M

A

-

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0

1

4

Q

u

e

v

e

d

o

,

MJ.A. GALBIS PREZ, Panorama Actual de la Qumica Farmacutica, Universidad de Sevilla, Espaa, 2000.

- A. DELGADO CIRILO, y otros. Introduccin a la Qumica Teraputica.Diaz de santos SA. 2 Ed. Madrid, 2003.

1. Idea general y objetivos1. Idea general y objetivos

Descubrimiento

S

Preparacin de anlogos

Prototipo con S

Potencia?

de anlogos y

congneres

con actividad adecuada Selectividad?

Metabolismo?Toxicidad?

congneresadecuada

Solubilidad?Etc

M

A

-

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Q

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M


RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURARELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA--ACTIVIDADACTIVIDADRELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURARELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA--ACTIVIDADACTIVIDAD

SS

M

A

-

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1

4

Q

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d

o

,

M



SS

Anlisis estadstico de resultados anteriores, comparacin con

M

A

-

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1

4

caractersticas, establecimiento de modelos validados y extensin a

conclusiones

Q

u

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v

e

d

o

,

Mconclusiones



SS

Anlisis estadstico de resultados anteriores, comparacin con

M

A

-

2

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1

4

caractersticas, establecimiento de modelos validados y extensin a

conclusiones

Q

u

e

v

e

d

o

,

MconclusionesProp. de Inters = f (a. Prop-1 + b. Prop-2 + c. Prop-3)


CuantaCuanta informacininformacin debodebo conocerconocer parapara diseardisear//optimizaroptimizar un fun frmacormaco??

SS

FRMACO = A [potencia] + B [eficacia] + C [selectividad] + D [toxicidad] + E [absorcin] + F [distribucin] + G

[metabolismo] + H [excrecin] + I [unin a protenas] + J [toxicidad aguda] + K [toxicidad

M

A

-

2

0

1

4

crnica] + L [mutagenicidad] + M [estabilidad] + N [accesibilidad] + [costo] + O

[patentabilidad] + P [eficacia clnica] + Q [solubilidad] + R [sabor] + S [formulabilidad]

Q

u

e

v

e

d

o

,

M


CuantaCuanta informacininformacin debodebo conocerconocer parapara diseardisear//optimizaroptimizar un fun frmacormaco??

Fase FarmacodinmicaFase FarmacodinmicaFase FarmacocinticaFase Farmacocintica

SLider

EnsayosPreclnicos

S

QSAR MA

-

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0

1

4

QSAR

Q

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,

M


Potencia y Actividad i i

Potencia y Actividad i iBiolgica son

imprescindiblesBiolgica son

imprescindibles

SFase ClnicaFase Clnica

S

QSAR 1 faseAnlogosAnlogos

PrototipoPrototipoLder

Quimioteca Screening Act. Biol

Q

M

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Q

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,

M


QSAR QSAR 1 fase1 fase

SS

O i i i d l F F di i MA

-

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0

1

4

Optimizacin de la Fase Farmacodinmica

Q

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o

,

M


Selectividad, distribucin, i i

Selectividad, distribucin, i itoxicidad, etc.toxicidad, etc.

SFase Clnica

SQSAR QSAR 2 fase2 faseCandidatosCandidatos

QSAR 1 faseAnlogosAnlogos

Lder

Quimioteca Screening Act. BiolQ

PrototipoPrototipo

M

A

-

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1

4

Q

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,

M



S

Fase FarmacodinmicaS

Fase

M

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0

1

4

Farmacutica

Q

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o

,

M


Objetivo de trabajoObjetivo de trabajo

- Racionalizar las consecuencias farmacocinticas y f di i d l i i l d ld

S

farmacodinmicas de la variacin estructural de un compuesto lder .

S- Modelo matemtico y cuantitativo de dicha racionalidad.

- Extender la aplicacin de las conclusiones establecidas

M

A

-

2

0

1

4

Extender la aplicacin de las conclusiones establecidas.

Q

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o

,

M

2. Desarrollo histrico del QSAR2. Desarrollo histrico del QSAR


QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS

S

(QSAR)(QSAR)S

Definicin GeneralDefinicin GeneralDefinicin GeneralDefinicin General

La relacin, expresada en trminos matemticostrminos matemticos, que existe entre las caractersticas molecularescaractersticas moleculares de un frmaco y su actividadactividadlas caractersticas molecularescaractersticas moleculares de un frmaco y su actividad actividad

biolgicabiolgica.

M

A

-

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0

1

4

Q

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o

,

M


Paracelsus (1493)

SS

The dose makes the poison

M

A

-

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1

4

Q

u

e

v

e

d

o

,

M


Crum-Brown and Fraser (1868)

Reconocieron que el efecto biolgico de ciertos alcaloides variaba significantemente como resultado de la introduccin de grupos

S

g g palquilos en el grupo amino bsico.

S

= f (P)

M

A

-

2

0

1

4

Q

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v

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o

,

M


Richet y Col.

La toxicidad de determinados alcoholes cambiaba en proporcin al peso molecularpeso molecular .

S

pp

S

= f (P) = f (P) f ( )

M

A

-

2

0

1

4

Q

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v

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d

o

,

M


Richardson y Col.La toxicidad de determinados compuestos orgnicos es

inversamente proporcional a sus solubilidadessolubilidades enen aguaagua.

S

Meyer and Overton (1890)Encontraron que la actividad narctica de varios compuestos estaba

Srelacionada a sus coeficientescoeficientes dede particinparticin entre agua y aceite de oliva

M

A

-

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0

1

4

Q

u

e

v

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d

o

,

M


Fhner y Col.La actividad narctica de una serie homloga aumentaba en

progresin geomtricaprogresin geomtrica.

SS

LAS CONTRIBUCIONES DE P SON ADITIVASADITIVAS Y CONSTITUTIVASCONSTITUTIVASCONSTITUTIVASCONSTITUTIVAS

M

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-

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1

4

Q

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,

M


De las Similitudes Estructurales

SS

M

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0

1

4

a las Propiedades Moleculares

Q

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o

,

M


De las Similitudes Estructurales

S

Qu tipo de propiedades molecularespropiedades moleculares se encuentran relacionandola estructura qumicaestructura qumica de una droga con la actividad biolgicaactividad biolgica

b d ?Sobservada?

Relaciones Estructura-Actividad(SARs)

M

A

-

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0

1

4

Q

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o

,

M a las Propiedades Moleculares


CAMBIO DE UN PARADIGMACAMBIO DE UN PARADIGMACAMBIO DE UN PARADIGMACAMBIO DE UN PARADIGMA

- Raab, W.; 1946, Science, 103(2683), 670-671.

S

Antibacterial Action of Phenanthrene-related substances

S

- Albert, A.; Goldacre, RJ; 1949, Nature, 163 (4151), 802.

Mode of Action of Basic Antibacterial Substances

Propiedades de Ionizacin/DistribucinIonizacin/Distribucin electrnica

M

A

-

2

0

1

4

p

Q

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,

M


De las Similitudes Estructurales a las Propiedades Moleculares

SS

Qu aspectos cuantificables podan asociarse a las distintas porciones que componen una molcula? p q p

DESCRIPTORES MOLECULARESDESCRIPTORES MOLECULARES

M

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-

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1

4


Q

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d

o

,

M


Qu utilidad potencial tiene un modelo de QSAR?p

Explicar ActividadExplicar Actividad

S

Predecir ActividadPredecir ActividadS

Qu es necesario para obtener un modelo de QSAR de calidad?

Datos adecuados de ABDatos adecuados de ABDatos adecuados de ABDatos adecuados de AB

Descriptores precisosDescriptores precisos

M

A

-

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0

1

4

p pp p

Q

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d

o

,

M

3. Introduccin a la descripcin molecular 3. Introduccin a la descripcin molecular

UN FRMACO CONSTITUYE UNA INSTRUCCIN QUMICA

SS

M

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-

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1

4

Q

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o

,

M



QSAR basado en subestructuras QSAR basado en propiedades

SS

M

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-

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1

4

Q

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o

,

M



QSAR basado en subestructuras QSAR basado en propiedades

SS i d l l ldSSerie de molculas lderes

Serie de molculas anlogas

M

A

-

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0

1

4

Set de molculas de trabajo para establecer correlacin

Q

u

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v

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d

o

,

M



QSAR basado en subestructuras

SSMtodo de Free-Wilson

AB = sumatoria de subestructuras

AB = + ai Xi

M

A

-

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0

1

4

Q

u

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d

o

,

M



QSAR basado en propiedades

SSMtodo de Hansch

De fragmentos

M

A

-

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0

1

4

Totales de la molcula

Q

u

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o

,

M



QSAR basado en propiedadesQSAR basado en subestructuras

SSMtodo de HanschMtodo de Free-Wilson

Hay alguna relacin?

M

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-

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1

4

Q

u

e

v

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d

o

,

M


QSAR: Mtodo de HANSCH o de Relaciones Lineales de Energa Libre


Aproximacin por Molcula Completa

SActividad Biolgica


S

e

c

u

l

a

r

Conjunto de molculas heterogneas

e

d

a

d

M

o

l

e

M

A

-

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0

1

4

Descriptores de la molcula completa

P

r

o

p

i

e

Q

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o

,

M





SActividad Biolgica


S

e

c

u

l

a

r

ProyeccinNuevos lderes con la

acti idad deseada e da

d

M

o

l

e

actividad deseada

QSARQSAR 1 fase1 fase M A -

2

0

1

4

P

r

o

p

i

e


Q

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o

,

M



DESCRIPTORES MOLECULARESDESCRIPTORES MOLECULARESAproximacin por Fragmento

SActividad Biolgica

S

Molcula Prototipo con modificaciones

M

A

-

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0

1

4

Descriptores de los sustituyentes

Q

u

e

v

e

d

o

,

M



DESCRIPTORES MOLECULARESDESCRIPTORES MOLECULARESAproximacin por Fragmento

SActividad Biolgica

S

ProyeccinProyeccinObtencin de

quimiotecas de nuevos derivados

QSARQSAR 2 fase2 fase M A -

2

0

1

4


Q

u

e

v

e

d

o

,

M




SDatos adecuados de ABDatos adecuados de AB

S


La utilidad y aplicacin del modelo es altamente

M

A

-

2

0

1

4

dependiente de la forma en que se describa el conjunto de molculas en estudio.

Q

u

e

v

e

d

o

,

M




SDatos adecuados de ABDatos adecuados de AB

S


Correlacionar descriptores con la propiedad de inters

M

A

-

2

0

1

4

Por la RAZN o Por la FUERZA

Q

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d

o

,

M


DESARROLLO DE LOS DESCRIPTORES MOLECULARESDESARROLLO DE LOS DESCRIPTORES MOLECULARESDESARROLLO DE LOS DESCRIPTORES MOLECULARESDESARROLLO DE LOS DESCRIPTORES MOLECULARES

Propiedades ElectrElectrnicasnicas Propiedades EstricasEstricasPropiedades HidrofbicasHidrofbicas

SS

Corwin Hansch

Louis Plack HammettRobert W. Taft

M

A

-

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1

4

Q

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o

,

MGobiernan las 3 fases de accin de un frmaco

4. Descriptores de lipofilicidad4. Descriptores de lipofilicidad

Propiedades HidrofbicasHidrofbicas

LIPOFILICIDAD


SS

Corwin Hansch (1918)

- Robert Muir (Pomona College, Claremont, California, USA.) Y

X O CH2COOH

Bajas Conc. = Elongacin celularAltas Conc. = Muerte celular

M

A

-

2

0

1

4

- Muir RM, Hansch C., Nature. 1961 May 20;190:741-2.Azulene derivatives as plant growth regulators.

Q

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,

M



LIPOFILICIDAD


SS


(SARs)

1962- Hansch y Muir, postularon que para que una droga llegue al sitio deaccin, debe atravesar membranas biolgicas de caractersticas lipdicas.

M

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-

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1

4

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,

M



LIPOFILICIDAD


SS


Y

Constante de Hidrofobicidad del Sustituyente ()X O CH2COOH

El aporte de un determinado sustituyentea la lipofilicidad total de la molcula

M

A

-

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0

1

4

X = LogPoct/H20 PX - LogPoct/H20 PH

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,

M



LIPOFILICIDAD


SS


Y

X O CH2COOH

M

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X = LogPoct/H20 PX - LogPoct/H20 PH

Q

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,

M



LIPOFILICIDAD


SS


Log AB = 4,08 2,14 2 + 2,78 + 3,36Y

X O CH2COOH

M

A

-

2

0

1

4

- Hansch, C.; Maloney, P. P.; Fujita, T.; Muir, R. M., Nature, 1962, 194, 178180.

Q

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,

M



LIPOFILICIDAD


SS

Corwin Hansch (1918)BioByte Corp.

M

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,

M


LIPOFILICIDAD

LipofilicidadLipofilicidad del Sustituyente (del Sustituyente ())

A t diti tit ti d ll d C H h

S

Aporte aditivo constitutivo desarrollado por C. Hansch.

Coeficiente de Particin Coeficiente de Particin (Log P(Log P))S

Propiedad intrnseca de la molcula. Experimental.

Factores de CapacidadFactores de Capacidad CromatogrficaCromatogrfica:: LogLog KKww ;; RMwRMw ; ; RMwRMwFactores de Capacidad Factores de Capacidad CromatogrficaCromatogrfica: : Log Log KK ww ; ; RMwRMw ; ; RMwRMw

Interaccin de la sustancia con fases estacionarias slidas de naturaleza hidrofbica.

CoeficienteCoeficiente de de participarticinn calculado (calculado (cLogPcLogP))

Sistematizacin del mtodo de los fragmentos del C Hansch ()

M

A

-

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1

4

Sistematizacin del mtodo de los fragmentos del C. Hansch ()

Q

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,

M

5. Descriptores estricos 5. Descriptores estricos

Propiedades EstricasEstricas

Hidrlisis de steres sustituidos

S

Hidrlisis de steres sustituidos

O

S

Robert W Taft

CH2 C O CH3X

Robert W. TaftH2O

Parmetro Es de Taft

Fundamentalmente describen los efectos t i d t l i t l l M

A

-

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1

4

estricos de naturaleza intramolecular

Q

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,

M



SS

Robert W TaftRobert W. Taft

Parmetro Es de Taft

Fundamentalmente describen los efectos t i d t l i t l l M

A

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4

estricos de naturaleza intramolecular

Q

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,

M



Teora del Receptor

SS

Robert W TaftRobert W. Taft

M

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1

4

Los descriptores estricos se corresponden con el espacio

Q

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,

M

p p paccesible en el receptor


Los efectos estricosefectos estricos son difciles de describir ya que la estructura tridimensional del

Descriptores de Propiedades Estricas

Parmetros de Verloop y Tipker (STERIMOL)

Los efectos estricosefectos estricos son difciles de describir ya que la estructura tridimensional del sitio de unin de la droga es generalmente desconocido.

S

Parmetros de Verloop y Tipker (STERIMOL)Descripcin mas exacta del tamao del sustituyente

Define valores de: Longitud (L) Sg ( )Ancho mnimo (B1)Ancho mximo (B5)

M

A

-

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1

4

Q

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,

M


P t d V l Ti k (STERIMOL)


Sustituyente Es L B1 B5 RM

Parmetros de Verloop y Tipker (STERIMOL)

S

Sustituyente Es L B1 B5 RM

H 0,00 2,06 1,00 1,00 1,00

Cl -0 97 3 52 1 80 1 80 8 00SCl 0,97 3,52 1,80 1,80 8,00

CH3 -1,24 3,00 1,52 2,04 5,70

C H 1 31 4 11 1 52 3 17 10 30C2H5 -1,31 4,11 1,52 3,17 10,30

t-Bu -2,78 4,11 2,59 3,17 19,60

OH 0 55 2 74 1 35 1 93 2 80OH -0,55 2,74 1,35 1,93 2,80

NH2 -0,61 2,93 1,50 1,97 5,40

M

A

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NO2 -2,52 3,44 1,70 2,44 7,40

Q

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,

M



D l l l l tDe la molcula completa:

SS

M

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Q

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,

M

Volumen molecular y superficie de accesibilidad del solvente



ConstanteConstante Es de TaftEs de TaftEl primer descriptor desarrollado en base a la hidrlisis de cidos carboxlicos sustitudos

S

Parmetro Parmetro estrico de estrico de HancockHancockHancock modific la constante de los sustituyentes de Taft (Es) por medio de clculos de

i ti id d l i fl i hi j i j lS

Radio de Van Radio de Van derder WaalsWaals

mecnica cuntica, considerando la influencia que por hiperconjugacin ejercen loshidrgenos alfa en la velocidad de hidrlisis de los steres utilizados para su obtencin

Cada tomo se le puede asumir un radio determinado.

Parmetro Parmetro estrico estrico de de ChartonCharton ((XX))Es una relacion entre el parmetro de Taft y el Radio de Van der WaalsEs una relacion entre el parmetro de Taft y el Radio de Van der Waals

RefractividadRefractividad MolarMolar (RM(RM))Es uno de los ms utilizados, descibe el volmen neto de la molcula, aunque pude

M

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-

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0

1

4

, , q pocultar aspectos de polarizabilidad

Q

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o

,

M

6. Implementacin de un estudio de QSAR6. Implementacin de un estudio de QSAR

S

DESARROLLO Y MANEJO DE DESCRIPTORESDESARROLLO Y MANEJO DE DESCRIPTORES

S

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4

ACTIVIDAD BIOLGICAACTIVIDAD BIOLGICA

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SS

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Q

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,

M


EN QU EST EL QSAR MODERNO?EN QU EST EL QSAR MODERNO?EN QU EST EL QSAR MODERNO?EN QU EST EL QSAR MODERNO?

SS

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Q

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,

M

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

QSARQSARQSARQSAR

SS

Esnecesariocomprenderporquunaestructuraqumicaocasionaun

M

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1

4

estructura qumica ocasiona undeterminadoefectobiolgico

Q

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o

,

M


QSARQSARQSARQSARLAS FORMAS DE DESCRIBIR UNA MOLCULA SON INFINITASLAS FORMAS DE DESCRIBIR UNA MOLCULA SON INFINITAS

S

Comprender los Comprender los descriptores y su descriptores y su

relacinrelacin

Establecer modelos Establecer modelos con criteriocon criterio

Srelacinrelacin

M

A

-

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1

4

Evaluar los modelos Evaluar los modelos Aplicar los modelos Aplicar los modelos

Q

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d

o

,

M

adecuadamenteadecuadamentepp

dentro los mrgenesdentro los mrgenes


QSARQSARQSARQSAR

PARTE IPARTE I PARTE IIPARTE II

S

IntroducciIntroduccinn, fundamentos , fundamentos bsicos y descripcin bsicos y descripcin

molecularmolecular

Relaciones lineales de Relaciones lineales de energa libre y descripcin energa libre y descripcin

electrnica de frmacoselectrnica de frmacosSmolecularmolecular electrnica de frmacoselectrnica de frmacos

PARTE IIIPARTE III

M

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-

2

0

1

4

Construccin y anlisis de Construccin y anlisis de modelosmodelos

Q

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,

M

Documents

Teorico Nro 12 - QSAR - Introduccion y Descripcion Molecular(1)