TERAPÉUTICA - Recursos en Bacteriología - UNAM

7/25/2019 TERAPUTICA - Recursos en Bacteriologa - UNAM

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Dr. Jos Molina Lpez [email protected] de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina, UNAM.

DROGAS ANTIBACTERIANAS

Introduccin.Los agentes antimicrobianos pueden interferir diferentes funciones que lleva a cabo la bacteria, talescomo la sntesis de sus cidos nucleicos, de protenas, o para el procesamiento de aminocidos oazcares del medio, necesarios para la biosntesis de sus paredes o membranas celulares. Las drogasantibacterianas pueden actuar en una o ms reas del funcionamiento del microorganismo y

producir dos principales efectos: la muerte de la bacteria, designndose entonces como agentesactericidaso slo inhibir el desarrollo y reproduccin del germen, llamndose entonces agentesacteriostticos.

Clasificacin de los antibiticos y mecanismo de accin.De acuerdo al mecanismo de accin que presentan los antibiticos, se clasifican en siete grandesgrupos:

Mecanismo de accin Ejemplos

Inhibicin de la sntesis de la pared celular Penicilinas, cefalosporinas, vancomicina,

bacitracina, oxacilina, nafcilina

Dao a la membrana plasmtica Polimixina, nistatina, anfotericina B

Inhibicin de la sntesis de protenas Aminoglucsidos, cloranfenicol, eritromicina,

tetraciclina

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos Rifamicina, actinomicina D, cido nalidxico,

ciprofloxacina, norfloxacina

Antimetabolitos Trimetoprim, sulfonamidas

Inhibidores de betalactamasas Sulbactam, clavulanato, tazobactam

Antifmicos Etambutol, pirazinamida, isoniazida,

estreptomicina, rifampicina

De: Mendoza Medelln A. El formidable reto de la resistencia bacteriana a los antibiticos.Revista de la Facultad de Medicina. 201154( 001).

Otra clasificacin muy utilizada agrupa a los antibiticos sobre la base de su estructura qumica ylos denomina como familias o clases de antibiticos:

a) Aminoglucsidosb) Cefalosporinasc) Cloranfenicold) Macrlidos y lincomicinas

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e) Quinolonas y fluoroquinolonasf) Penicilinas o betalactmicosg) Sulfonamidash) Tetraciclinas

Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular:

Actan a distintos niveles de la biosntesis del peptidoglucano, capa esencial para la supervivenciade las bacterias, y el dao se produce por la prdida de la rigidez de la clula bacteriana que puedecausarle la muerte por lo tanto son considerados como agentes bactericidas. La sntesis del

peptidoglucano se lleva a cabo en tres etapas y los distintos antimicrobianos pueden afectar cadauna de ellas. Los representantes de este grupo son las penicilinas y cefalosporinas.

Antibiticos de familia de penicilinas Antibiticos de familia de cefalosporinas

Penicilinas Naturales Penicilina G (bencil) Penicilina G procana Penicilina G benzatina

Primera generacin (espectro estrecho) Cefadroxil Cefazolina Cefalexina Cefaloridina Cefalotina Cefapirina Cefadrina Cefminox

Penicilinas orales Penicilina V Feniticilina Propicilina

Segunda generacin (espectro aumentado)

Cefaclor Cefamandol Defonicid Ceforanide Cefuroxima Loracarbef Cefotetan Cefoxitin Cefprozil Cefonicida

Semisintticas Resistentes a penicilinasa

Meticilina Nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina Oxacilina Flucloxacilina

Tercera generacin (amplio espectro) Cefdinir Cefixime Cefoperazona Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefpodoxima Cefditoren pivoxilo Ceftibuteno Tazicef Cefpiramida Cefsulodin

Amplio espectro Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina Pivampicilina Carbenicilina

Ticarcilina Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Apalcilina

Cuarta generacin (espectro mejorado) Cefepime Cefetecol Cefquinone Flomoxef

Cefoselis Cefozopran Cefpirome Ceflaprenam

Aminopenicilinas Hetacilina Espicilina Metampicilina Talampicilina Ciclacilina

Amidinopenicilinas Mecilinam y Pivmecilinam


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Antibiticos que daan la membrana citoplsmica:

Numerosos agentes catinicos y aninicos pueden causar la desorganizacin de la membrana.Dentro de los antibiticos que actan a este nivel, est la polimixina B y la colistina (polimixina E),inhibidores de bacterias gramnegativas que tienen lpidos de carga negativa en su superficie. Suaccin es desorganizar la permeabilidad de la membrana ocasionando la salida de cationes de laclula bacteriana. Las polimixinas no son de uso sistmico, pues pueden unirse a varios ligandos declulas del tejido corporal y son txicas para aparato renal y sistema nervioso. Otro antibitico queacta en la membrana es la gramicidina, la cual produce desacoplamiento de la fosforilacinoxidativa y la formacin de poros por donde puede haber prdida del contenido citoplasmtico de la

bacteria.

Antibiticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos:

Muchos agentes antimicrobianos pueden interferir a diferentes niveles en la sntesis de los cidosnucleicos. Pueden inhibir la sntesis de nucletidos o causar una interconversin de nucletidos,

pueden interferir con polimerasas involucradas en la replicacin y transcripcin del ADN. Un gruponumeroso de agentes interfieren con la sntesis de purinas y pirimidinas dando lugar ainterconversin de nucletidos o actuando como anlogos de nucletidos e incorporarse a la cadenade polinucletidos.

La rifampicina, un antibitico, inhibe la actividad de la RNA polimerasa bacteriana dependiente deDNA, unindose en forma no covalente pero muy firme a esta enzima. La RNA polimerasa es unaenzima cuyas cadenas polipeptdicas se unen a un factor que confiere especificidad para elreconocimiento de los sitios promotores precisos requeridos para iniciar la transcripcin del DNA.La rifampicina se une a subunidades de la RNA polimerasa e interfiere especficamente con la

iniciacin del proceso pero no tiene efecto despus de que la polimerizacin se ha iniciado.

La inhibicin de la replicacin del DNA puede provocarse por antimicrobianos que inhiben laactividad de la DNA girasa, involucrada en el rompimiento y reunin de tiras de DNA. La girasaest constituida por dos componentes, A y B. El cido nalidxico, una quinolona, se une alcomponente A de la DNA girasa e inhibe su accin. El cido nalidxico tiene accin antimicrobianaslo contra especies gramnegativas, aunque recientemente se ha sintetizado un derivado carboxilfluorinado que inhibe bacterias grampositivas. La subunidad B de la DNA girasa puede ser inhibida

por agentes como la novobiocina, un antibitico de uso restringido debido a su toxicidad.

Antibiticos de la familia de las quinolonas y fluoroquinolonas

Primera generacin (espectro estrecho) Cinoxacina cido nalidxico cido oxolnico cido pipemidico cido piromdico Flumequina

Segunda generacin (amplio espectro) Ciprofloxacina Enoxacina Fleroxacina Levofloxacina Lomefloxacina Norfloxacina Ofloxacina Perfloxacina

Rufloxacina Amninofloxacina

Tercera generacin (espectro mejorado) Gatifloxacina Grepafloxacina Sparfloxacina Tosufloxacina Levofloxacina Pazufloxacina Temafloxacina Balofloxacina Nadifloxacina

Cuarta generacin Clinafloxacina


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Moxifloxacina Trovafloxacina Sitafloxacina Gemifloxacina

Antibiticos que inhiben la funcin ribosomal:

Los ribosomas 70S bacterianos estn constituidos por dos subunidades designadas como subunidad30S y subunidad 50S. Estas subunidades constituyen el sitio de accin de agentes antimicrobianos,localizndose en ellas protenas especficas a las cuales se unen las drogas. Los aminoglucsidos(estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, tobramicina, gentamicina, espectinomicina,

paromomicina), son azcares complejos obtenidos de varias especies de Streptomyces e interfierencon la funcin ribosomal bacteriana, especficamente con la subunidad 30S. La espectinomicina seune a protenas diferentes del ribosoma, no es bactericida y se usa ampliamente en el tratamiento dela gonorrea.

Las tetraciclinas actan tambin en la subunidad ribosomal 30S inhibiendo la unin del aminoacilRNAt al ribosoma, slo que esta unin no es definitiva sino temporal, por lo cual ejerce slo unefecto bacteriosttico. El uso de las tetraciclinas es amplio en la teraputica de infecciones causadas

por bacterias del los gneros Chlamydia y Mycoplasma.

La paromomicina se une tambin a la subunidad ribosomal 30S y causa bloqueo del RNAt con laconsecuente liberacin de cadenas incompletas.

Tres clases importantes de drogas actan en la subunidad ribosomal 50S: cloranfenicol, macrlidosy lincinoides (lincomicina, clindamicina). El cloranfenicol es un agente bacteriosttico que actacontra organismos grampositivos y gramnegativos inhibiendo la formacin de uniones peptdicas al

bloquear la enzima peptidil transferasa. Los macrlidos (eritromicina, oleandomicina), soncompuestos con grandes anillos de lactona y al unirse a la subunidad 50S interfieren con laactividad de la peptidil transferasa, con la translocacin o con ambas funciones. El ms importantees la eritromicina que acta sobre bacterias grampositivas y algunas gramnegativas comoHaemophilus, Chlamydia y Legionella, inhibe la formacin de cadenas nuevas del pptido y es

bacteriosttico.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas

Inhiben la subunidad ribosomal 30s Familia de Aminoglucsidos

Estreptomicina Gentamicina Sisomicina Netilmicina Neomicina Kanamicina Tobramicina Paromomicina Amikacina Dibekacina Isepamicina Espectinomicina

Otro antibitico de diferente familia que inhibe la subunidad 30s Tetraciclinas

Inhiben la subunidad ribosomal 50s Familia de Macrlidos

Eritromicina

Oleandomicina Espiramicina Josamicina Claritromicina Diritromicina Azitromicina Roxitromicina Tilosina Miocamicina

Antibiticos de otras familias que inhiben la subunidad 50s Lincomicina Clindamicina Cloranfenicol


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Antibiticos del grupo antimetabolitos:

Tanto el trimetoprim como las sulfonamidas interfieren en el metabolismo de los folatos, porbloqueo competitivo en la biosntesis de los tetrahidrofolatos precursores del cido flico. Lassulfonamidas bloquean competitivamente la conversin del pteridina y cido Para-amino-benzoico(PABA) a cido de hidroflico. El trimetoprim tiene una gran afinidad para la enzima dehidrofolatoreductasa y al unirse a ella inhibe la sntesis de tetrahidrofolatos necesarios para la sntesis de DNA,RNA y protenas de la pared celular bacteriana.

Antibiticos inhibidores de betalactamasas:

Las betalactamasas son enzimas producidas por algunas especies bacterianas y son las responsables

de la resistencia que presentan dichas bacterias hacia antibiticos que en su estructura qumicapresentan el anillo betalactmico (como penicilinas y cefalosporinas), ya que las betalactamasasrompen ese anillo con lo cual bloquean la actividad antimicrobiana de las esos compuestos. Losantibiticos inhibidores de las betalactamasas son el cido clavulnico, tazobactam y sulbactam.

Antibiticos antifmicos:

Resistencia a los antimicrobianos e integrones:

Las bacterias pueden ser intrnsecamente resistentes a ms de una clase de antimicrobiano o puedentornarse resistencia por mutacin de novo o va la adquisicin de genes de resistencia de otras

bacterias. La mayora de los determinantes de resistencia a antibiticos estn codificados enelementos genticos tales como plsmidos, transposones, integrones y casetes de genes. Losintegrones son elementos genticos capaces de reconocer y capturar casetes de genes que portandeterminantes de resistencia a antibiticos. Un integrn incluye un promotor, el gen para la

integrasa que cataliza la recombinacin y una secuencia de nucletidos que funciona como sitio derecombinacin (attI). Los integrones se encuentran como secuencias lineales de 500 a 1000 pb queforman parte de una gran molcula de DNA como son plsmidos o cromosoma bacteriano. Loscasetes de genes contienen solo un gen y una secuencia corta adicional, llamada elemento base 59(59-pb o attC) que funciona como un sitio de recombinacin especfico. Generalmente, los genesque portan esos elementos carecen de promotor, y una vez que el casete es integrado y pasa aformar parte del integrn, sus genes pueden ser expresados por el promotor del integrn que estcorriente arriba.

Mecanismo de resistencia Ejemplos

Enzimas que destruyen al antibitico Betalactamasas, cefalosporinasas

Alteracin del receptor del antibitico Protenas de unin a la penicilina

Inactivacin del antibitico Acetilacin del cloranfenicolInactivacin del antibitico Acetilacin de aminoglucsidos

Cambios en la permeabilidad demembrana

Tetraciclina, cloranfenicol

Metilacin enzimtica del RNA 23S Eritromicina y lincomicina

Bombas de expulsin Expulsan al antibitico al exterior

Bypass Sntesis de una enzima resistente a la

inactivacin

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