Terapia della Malattia da Reflusso Gastroesofageo

Alessandro GrassoUOC Medicina Interna 2a

a.grasso@asl2.liguria.it Tel: 335-247018

•Terapia iniziale •Terapia di mantenimento•MRGE lieve•MRGE severa o con sintomi di allarme•Fallimento della terapia medica•MRGE e malattia extraesofagea•Aree controverse (Barrett, HP)

MRGE lieve•ricorrenza dei sintomi meno di 3 volte la settimana•sintomi presenti da meno di 6 mesi•sintomi che non interferiscono con le normali attività quotidiane•intensità dei sintomi definibile di grado 1-3 in una scala analogica da 1 a 10

Non necessitano di diagnosi strumentale e possono essere avviati al primo step terapeutico

Terapia iniziale

Opzioni

Modificazioni della abitudini alimentari e dello stile di vita

Antiacidi / anti H2

Procinetici?

IPP

Terapia iniziale - MRGE lieve

Modificazioni della abitudini alimentari e dello stile di vita•non supportati da evidenze sulla loro reale efficacia •sono sempre raccomandate lungo tutto il percorso terapeutico della MRGE (grado CLG cma)

Antiacidi/alginati o antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (anti-H2-R) a bassa dose•somministrati per 4 settimane possono rappresentare un primo step, riservando un successivo ciclo con anti-H2-R a dose massimale o IPP in caso di insuccesso del primo ciclo terapeutico (terapia “step-up”). Ciòsarebbe motivato dalla probabilità di risposta di forme lievi di malattia a farmaci meno potenti o a dosaggi minori di quelli standard e ai maggiori costi della terapia con IPP (grado BLG cma, grado ALG ngc)

Procinetici•scarse informazioni da studi clinici•non ci sono studi controllati di comparazione di metoclopramide o domperidone versus altri procinetici o placebo •Cisapride alla dose di 20 mg si associa a significativo miglioramento dei sintomi e a guarigione endoscopica in caso di esofagite (grado C CE)

Inibitori di pompa protonica (IPP)•non vi sono dati certi sul rapporto costo efficacia della terapia “step up” rispetto all’uso di IPP ab inizio •IPP sono in grado di produrre una rapida riduzione dei sintomi con conferma diagnostica “first shot” di MRGE•trattamento da preferire nella fase iniziale (Grado ALG cma, Dent J et al. Aliment Pharmacol ther 2001;17(Suppl 1):53-57)

MRGE severa o sintomi di allarme•ricorrenza giornaliera dei sintomi•sintomi presenti da più di 6 mesi•sintomi che regolarmente interferiscono con le normali attività quotidiane•intensità dei sintomi definibile di grado 7-10 in una scala analogica da 1 a 10

•odinofagia, disfagia, anemia, sanguinamento gastroenterico, iporessia, sazietà precoce, calo ponderale

•comparsa di primo episodio di MRGE dopo i 50 anni

Terapia iniziale

Alcuni autori preferiscono un trial di 4 settimane con IPP a dose standard nella MRGE con sintomi tipici di grado severo sottoponendo il paziente ad endoscopia solo dopo il fallimento della terapia

L’endoscopia, in ogni caso, deve sempre essere eseguita in presenza di sintomi di allarme

Opzioni

IPP

Terapia iniziale – MRGE severa

Chiba N. et al. Gastroenterology 1997Chiba N. et al. Gastroenterology 1997

00

2020

4040

6060

8080

100100

Gu

ari

gio

ne

(%)

Gu

ari

gio

ne

(%)

Tempo (settimane)Tempo (settimane)00 22 44 66 88 1212

*P <.001 vs H2-antagonisti*P <.001 vs H2-antagonisti

IPPH2-antagonistiPlacebo

Esofagite: meta-analisi sui tempi diguarigioneEsofagite: meta-analisi sui tempi diguarigione

1.Pazienti con esofagite

• IPP sono i farmaci di prima scelta (Grado ALG ngc) • IPP si sono dimostrati superiori agli anti-H2-R (95% CI 0.57-

0.80) (Grado A CDSR) • Esomeprazolo 40 mg die favorisce guarigione a 4 settimane in

maniera maggiore di omeprazolo 20 mg die (CI 95% 1.10-1.18) (Grado A CE)

• Nessuna differenza per quanto riguarda il beneficio clinico (in acuto a 3 giorni, guarigione a 4 settimane, miglioramento dei sintomi a 4 settimane o guarigione a 8 settimane), tra gli altriIPP (Grado A CE)

Terapia iniziale – MRGE severa

2. Pazienti con endoscopia negativa (NERD)

• IPP e anti-H2-R hanno efficacia sovrapponibile (95% CI 0.39-1.20) (Grado A CDSR)

• Poiché un breve ciclo di terapia con IPP ad alte dosi riduce i sintomi ed ha valore diagnostico (Grado ALG ngc), gli IPP sono raccomandati come farmaci di prima scelta (Grado ALG cma)

• Non responder agli IPP: è necessario approfondimento diagnostico con pH-metria delle 24 ore. Se negativa, devono essere prese in considerazione diagnosi diverse dalla MRGE (a parte i casi con reflusso acido minimo o con reflusso alcalino),quali la pirosi funzionale o le anomalie motorie

Terapia iniziale – MRGE severa

Esofagite erosiva

Gerd complicata

Non Erosive Reflux Disease

(NERD) 60%

5-10%

30-35%

Endoscopia negativa

•Ulcere (ADK?)

•Esofago di Barrett(4-44% dei pazienti con sintomi di RGE)

Esofagite erosiva

Gerd complicata

Non Erosive Reflux Disease

(NERD) 60%

5-10%

30-35%

Endoscopia negativa

•Ulcere (ADK?)

•Esofago di Barrett(4-44% dei pazienti con sintomi di RGE)

PIROSI FUNZIONALE

50-70%Ph-metriaPositiva(Anormale

esposizioneall’acido)

30-50%Ph-metriaNegativa

(Fisiologicaesposizione

all’acido)

40%Esofago Ipersensibile (relazione positiva tra

sintomi e reflusso)

60%Relazione negativa tra

sintomi e reflusso acido

Stimoli non acidi•reflusso alcalino•Eventi motori (nutcraker)

•Modificazioni minime del Ph intraesofageo

Circa il 90% dei pazienti con esofagite e il 44-75% dei pazienti con endoscopia negativa presenterà una recidiva dei sintomi entro 6 mesi dalla sospensione della terapia

•Non vi sono dati solidi sull'efficacia delle modalità di terapia step-up, step-down e step-in•IPP sono i farmaci di prima scelta. Essi riducono il tasso di recidiva dei sintomi e di esofagite rispetto agli anti-H2-R (Grado A CE) •Tra gli IPP, l’omeprazolo è il farmaco maggiormente studiato •Per quanto riguarda gli altri IPP, non vi è differenza tra lansoprazolo a dose strandard (30 mg/die) e omeprazolo 20 mg/die ne fra rabeprazolo(10 o 20 mg/die) e omeprazolo 20 mg/die a 12 mesi (Grado A CE)

Terapia di Mantenimento

Modalità di controllo lungo termine dei sintomiTrattamento giornaliero continuativo. Può essere protratto per periodi

variabili, in qualche caso per tutta la vita, adeguandolo di volta in volta alle necessità del singolo paziente. Raccomandato nei pazienti con esofagite severa (grado C e D) (Grado ALG ngc)

Trattamento intermittente. Condotto per 2-4 settimane e ripreso alla ricomparsa dei sintomi per la stessa durata e alla stessa dose che aveva indotto la precedente remissione (Grado A ACP)

Trattamento nel solo week-end (week-end therapy). E’ meno efficace del trattamento continuativo (Grado A ACP)

Trattamento “on demand”. Il farmaco viene utilizzato ripetitivamente solo in occasione della comparsa dei sintomo e per tutta la durata dello stesso, poi sospeso. E’ una modalità consigliata nella MRGE lieve-moderata e nella ENRD (Grado A CCRCT).

Terapia di Mantenimento

Fallimento della terapia medica

“Pazienti che non ottengono o un soddisfacente controllo dei sintomi e/o la guarigione completa dell’esofagite dopo un ciclo correttamente condotto di terapia con IPP (una somministrazione die)”

NERD60-70%

Esofagite20-30%

Barrett6-10%

40-50%6-15%

20%

Fallimento terapeutico30%

IPP 1 somministrazione die

IPP 2 somministrazione die

ImpedenziometriaPh-metria

Bilitec

Negativi

TricicliciSSRI

Positivi X reflusso non acido o

reflusso duodeno-gastro-esofageo

BaclofeneTegaserod?Chirurgia?

Fallimento

Fallimento

Rigurgito

Pirosi

Fallimento della terapia medica

Fass R. Aliment Pharmacol Ther 2005

Chirurgia•In pazienti con ripetuta ricorrenza dei sintomi o di esofagite nonostante la terapia di mantenimento continuativa può essere indicato l’intervento di fundoplicatio secondo Nissen o secondo Toupet (Grado ALG, ngc)

•E’ stata segnalata una maggior mortalità della chirurgia open rispetto al trattamento medico nel lungo termine (RR 1.57; CI 95% 1.01-2.46) e un maggior tasso di complicanze della chirurgia open rispetto alla chirurgia laparoscopica (Grade C CE)

Fallimento della terapia medica

Altre opzioni -Chirurgia-Terapie endoscopiche endoluminali

Terapie endoscopiche endoluminali (terapia endoscopica iniettiva o sutura endoscopica o ablazione mediante radiofrequenza -della giunzione gastroesofagea)

•Sono meno invasive ma anche meno efficaci della chirurgia

•E’ necessario attendere un miglioramento di queste tecniche per poterle paragonare alla chirurgia e alla terapia farmacologia

•Circa il 20% dei pazienti accusa sintomi o complicazioni dopo chirurgia (disfagia per i solidi, sintomi dispeptici) e il 52% riprende l’uso di farmaci antisecretivi 3-5 anni dopo chirurgia

•La chirurgia non previene l’insorgenza di esofago di Barrett e di adenocarcinoma

Algoritmo terapeutico della MRGE

Pirosi retrosternale Rigurgito

SINTOMI SEVERI (vedi “Diagnosi” per la

definizione)

Primo step terapeutico • Modificazioni alimentari/stile di vita

(riduzione del peso corporeo negli obesi, pasti piccoli e frequenti, evitare caffè ed alcool, evitare cibi grassi, evitare cioccolato, menta, limoni, pomodori, non coricarsi dopo il pasto, alzare la testiera del letto, evitare farmaci vasodilatatori)

• Antiacidi/Alginati per 4 settimane passando ad anti-H2-R a dose piena o IPP se inefficaci (“step up”)

IN ALTERNATIVA

• IPP a dose standard per 2-4 settimane

SE RECIDIVA

• Terapia “on demand” con IPP

NO

SI

Secondo step terapeutico • IPP a dose standard per 4

settimane se grado A-B, per 8 settimane se grado C-D

SE RECIDIVA

• Terapia continuativa con IPP

Esofagite?

Terzo step terapeutico

• ENRD: IPP test, se positivo, proseguire IPP fino a 4-8 settimane

SE RECIDIVA

• Terapia “on demand" con IPP

NO

SI

Terapia iniziale: PPI - Evidenze di 1° livello

•I PPI sono sicuri, efficaci,controllano i sintomi e cicatrizzanol'esofagite più efficacemente degli altri farmaci•I 5 PPI in commercio a parità di dose sono ugualmente efficaci•I PPI devono sempre essere dati prima dei pasti, se in monodose a cena•Ragionevole, in certi casi, usare una dose superiore a quella approvata in due somministrazioni•Sicurezza e efficacia sono a favore di una terapia di mantenimento continua•Se necessario alle due dosi di PPI si può aggiungere una dose notturna di H2RA•Non ci sono prove che sopprimere l'acido sia utile nel Barrett

Terapia di mantenimento: evidenza 1°livello

•Antiacidi e modifiche dello stile di vita sono sufficienti nel 20% dei pazienti•Il 50% dei pazienti ha recidive non ostante la terapia di mantenimento•Una monodose piena di H2RA non è adeguata•Dosi ridotte di PPI a lungo termine sono risultate inefficaci•Solo dosi piene di PPI si sono rivelate efficaci•Dosi piene di PPI, in terapia di mantenimento, riducono le recidive delle stenosi esofagee, non ci sono evidenze che influenzino il Barrett

MRGE ed esofago di Barrett

•Maggiore esposizione all’acido rispetto ai pazienti con esofagite o NERD

•Indicata una maggiore soppressione dell’acidità con dosi maggiori di IPP (omeprazolo 80 mg, lansoprazolo 60 mg, omeprazolo 60 mg, esomeprazolo 80 mg). Con tale regimi il tasso di remissione dei sintomi è pari all’ 80-85%

•Il 20-40% dei pazienti con risoluzione dei sintomi in corso di IPP presenta ancora un’anormale esposizione all’acido

•la ricerca di EB è indicata in pazienti con MRGE sopra i 50 anni e con sintomi di reflusso di durata superiore ai 10 anni

•se EB o esofagite non viene riscontata alla prima endoscopia non è necessario attivare programmi di sorveglianza, a meno di modificazioni dei sintomi.

•L’eradicazione dell’infezione da HP non migliora i sintomi della MRGE

•Il trattamento dell’HP sembrerebbe ridurre l’efficacia della terapia antisecretiva per la MRGE, ma i dati sono controversi

•Un problema legato alla terapia di mantenimento con IPP è rappresentato dalla possibile progressione della gastrite HP correlata a gastrite atrofica (potenziale rischio di adenocarcinoma gastrico) favorita dalla soppressione prolungata dell’acidità. Per tale ragione in tutti i pazienti con infezione da HP ed MRGE in cui sia stata programmata una terapia di mantenimento con IPP, prevale la strategia di eradicarel’infezione (Malfertheiner e al. Alim Pharmacol Ther 2002;16:167-180).

MRGE ed Helicobacter Pylori