Terapia delle malattie neurologiche

a cura di Angelo Sghirlanzoni

Terapia delle malattie neurologiche

ANGELO SGHIRLANZONIDipartimento di Neuroscienze Cliniche Fondazione Istituto Neurologico Nazionale “C. Besta”Milano

Prima edizione pubblicata da Edi.Ermes s.r.l. © 2004con il titolo “Terapia delle malattie neurologiche con principi di diagnosi”A cura di A. Sghirlanzoni, G. Lauria, N. Nardocci, D. Pareyson

ISBN 978-88-470-1119-9 e-ISBN 978-88-470-1120-5

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In copertina: immagine tratta da “Sémiologie des affections du sistème nerveux” di A. Dejerine, Masson1914, riprodotta con autorizzazione di Elsevier Masson.

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Stampato in ItaliaSpringer-Verlag Italia S.r.l., Via Decembrio 28, 20137 Milano

Edizione fuori commercio riservata ai Signori Medici, realizzata grazie al contributo non condizionato di Lusofarmaco

La terapia medica è un’arte applicata che richiede, con la più rigorosa attenzione al reale,

diffidenza verso l’astratto, rispetto dei confini, desiderio di spingersi oltre la superficie

per trovare in ciascun individuo e in ciascuna malattia la caratteristica che li rende come sono.

Liberamente tratta da Flannery O’Connor, Nel Territorio del Diavolo, 2003.

Prefazione

Pubblicare la seconda edizione di un trattato medico specialistico, a soli quattro anni dalla prima, fa speraredi avere soddisfatto un’esigenza reale e di avere ottenuto un “successo di critica e di pubblico” tale da usu-fruire nuovamente del contributo determinante di tanti Colleghi-Autori.

Questa edizione mantiene le caratteristiche fondamentali della precedente, ma è profondamente rivistaper soddisfare le esigenze di rinnovamento che definire tumultuoso è “fotografico” luogo comune.

Il volume è ora diviso in macroaree che trattano le malattie del sistema nervoso centrale, di quello peri-ferico, dei nervi e dei muscoli. Resta una sezione sui principi di terapia che riguarda argomenti di confine cheinteressano comunque l’attività clinica quotidiana, ma che sono spesso trascurati nei trattati di neurologia orinviati a un “altrove” mai concretizzato.

I singoli capitoli prevedono una succinta presentazione della malattia, i cosiddetti principi essenziali di dia-gnosi e di patogenesi che permettono un rapido orientamento del clinico sulla patologia in discussione; se-gue la trattazione più completa possibile delle terapie disponibili. Questa impostazione ha, nella prima edi-zione, ottenuto molti consensi e rende il volume facilmente fruibile anche ai non specialisti, come i Colleghidi altre discipline e gli Specializzandi delle molteplici scienze neurologiche.

I capitoli sul coma, sui traumi cranici, sulla terapia dei tumori del centrale e del periferico, su patologie co-me la miastenia gravis, lo stato di male epilettico o la sindrome di Guillain-Barré contribuiscono a rendere ve-rosimile l’ambizione che il libro possa essere variamente utile anche ai Rianimatori e ai Neurochirurghi. Le am-pie trattazioni di argomenti come le malattie vascolari e i disturbi neurologici in gravidanza lo rendono stru-mento di confronto interdisciplinare anche se, fosse solo per la formazione del suo curatore, il manuale èprincipalmente rivolto ai Neurologi.

Ai Curatori e Autori della prima edizione, come agli attuali Collaboratori va il ringraziamento per l’assiduo im-pegno e per la competenza con cui hanno partecipato e prendono parte all’iniziativa.

Desidero inoltre ringraziare Lusofarmaco per il sostegno fornito alla realizzazione di questo volume; unulteriore ringraziamento a Donatella Rizza e Alessandra Born di Springer, e allo Studio editoriale Ferrari per lacura e l’intelligente competenza con le quali hanno seguito la preparazione di questo volume.

Milano, dicembre 2008 Angelo Sghirlanzoni

Parte 1Malattie del sistema nervoso centrale

Malattie vascolari

Capitolo 1Malattie cerebrovascolari dell’encefalo ......................... 3CARLA ZANFERRARI

Principi generali di trattamento............................................. 3Fase acuta ...................................................................................... 3

Definizione................................................................................. 3Fisiopatologia ........................................................................... 4Diagnosi...................................................................................... 4Terapia ......................................................................................... 5

Prevenzione primaria e secondaria....................................... 21Terapia specifica ...................................................................... 24

Bibliografia .................................................................................... 36

Capitolo 2Malattie vascolari del midollo spinale ............................ 41GIUSEPPE MICIELI

Introduzione ................................................................................. 41Emorragie e malformazioni vascolari .................................. 41Malformazioni arterovenose durali ..................................... 42

Traumi

Capitolo 3 Traumi del sistema nervoso centrale............................... 43MARCO GEMMA

Trauma cranico grave ................................................................ 43Premessa..................................................................................... 43Definizione................................................................................. 43Fisiopatologia ........................................................................... 44Clinica .......................................................................................... 44Strumenti diagnostici ............................................................ 45Terapia ......................................................................................... 46

Trauma midollare ....................................................................... 52Premessa..................................................................................... 52Definizione................................................................................. 52Fisiopatologia ........................................................................... 52Clinica .......................................................................................... 52Strumenti diagnostici ............................................................ 53Terapia ......................................................................................... 53Aspetti peculiari dell’età infantile e della gravidanza ................................................................... 55

Bibliografia .................................................................................... 55

Capitolo 4 Traumi del sistema nervoso periferico ........................... 57MARCO SINISI

Introduzione.................................................................................. 57Definizione del trauma.............................................................. 57Fisiopatologia................................................................................ 57Clinica............................................................................................... 58

Lesioni aperte ........................................................................... 58Lesioni chiuse ........................................................................... 58

Strumenti diagnostici................................................................. 58Neurofisiologia ......................................................................... 58Neuroradiologia....................................................................... 58

Terapia ............................................................................................. 58Premesse .................................................................................... 58Chirurgia ..................................................................................... 59Chirurgia palliativa.................................................................. 59

Aspetti peculiari dell’età infantile ......................................... 60Bibliografia .................................................................................... 60

Disturbi della coscienza e del sonno

Capitolo 5 Coma ................................................................................................ 63MARCO GEMMA

Introduzione ................................................................................. 63Terapia sintomatica .................................................................... 63

Indice

Valutazione della profondità del coma .............................. 65 Terapia eziologica ....................................................................... 66Stato di coma persistente ........................................................ 68Bibliografia .................................................................................... 68

Capitolo 6 Disturbi del sonno .................................................................... 69LUIGI FERINI-STRAMBI

Principi generali di trattamento nelle insonnie .............. 69Sindrome delle gambe senza riposo ................................... 71

Definizione................................................................................. 71Fisiopatologia ........................................................................... 72Clinica .......................................................................................... 72Strumenti diagnostici ............................................................ 72Terapia ......................................................................................... 73

Principi generali di trattamento nelle ipersonnie .......... 74Narcolessia .................................................................................... 74

Definizione................................................................................. 74Fisiopatologia ........................................................................... 75Clinica .......................................................................................... 75Strumenti diagnostici ............................................................ 76Terapia ......................................................................................... 76

Disturbi comportamentali in sonno REM .......................... 77Definizione................................................................................. 77Fisiopatologia ........................................................................... 77Clinica .......................................................................................... 77Strumenti diagnostici ............................................................ 77Terapia ......................................................................................... 78

Bibliografia .................................................................................... 78

Malattie infettive

Capitolo 7Infezioni del sistema nervoso centrale........................... 81MARCO RIZZI, ENRICO BOMBANA

Principi generali di trattamento ............................................ 81Meningite acuta .......................................................................... 81

Definizione................................................................................. 81Fisiopatologia ........................................................................... 81Clinica .......................................................................................... 81Strumenti diagnostici ............................................................ 82Terapia antimicrobica ............................................................ 83Terapia adiuvante.................................................................... 85Profilassi ...................................................................................... 85

Meningite cronica ...................................................................... 87Meningite tubercolare........................................................... 87Meningite brucellare.............................................................. 88Meningite luetica e leu meningovascolare ................... 89Meningite da Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme).... 89

Ascessi cerebrali .......................................................................... 89

Definizione................................................................................. 89Fisiopatologia ........................................................................... 89Clinica .......................................................................................... 89Strumenti diagnostici ............................................................ 89Terapia ......................................................................................... 90

Empiemi subdurali ..................................................................... 90Definizione................................................................................. 90Fisiopatologia ........................................................................... 90Clinica .......................................................................................... 90Strumenti diagnostici ............................................................ 90Terapia ......................................................................................... 90

Ascessi epidurali ......................................................................... 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 91Clinica .......................................................................................... 91Strumenti diagnostici ............................................................ 91Terapia ......................................................................................... 91

Tromboflebiti intracraniche suppurative ........................... 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 91Clinica .......................................................................................... 91Strumenti diagnostici ............................................................ 91Terapia ......................................................................................... 91

Neurocisticercosi ........................................................................ 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 92Clinica .......................................................................................... 92Strumenti diagnostici ............................................................ 92Terapia ......................................................................................... 92

Nevrassiti ....................................................................................... 92Definizione................................................................................. 92Fisiopatologia ........................................................................... 92Clinica .......................................................................................... 92Strumenti diagnostici ............................................................ 92Terapia ......................................................................................... 93

Poliomielite ................................................................................... 93Infezioni chirurgiche del sistema nervoso centrale ....... 93

Neurochirurgia ......................................................................... 93Infezioni di sistemi di derivazione ventricolare ................ 94Otorinolangoiatria .................................................................. 95

Infezioni del sistema nervoso in corso di malattia da HIV ...................................................... 95

AIDS dementia complex (encefalopatia da HIV) ......... 95Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).... 95Nevrassite e poliradiculite da Cytomegalovirus .......... 96Criptococcosi cerebrale ........................................................ 97Toxoplasmosi cerebrale ........................................................ 97

Infezioni del sistema nervoso nell’ospite immunocompromesso (esclusa la malattia da HIV) ....... 98

Diabete mellito......................................................................... 98

VIII--Indice

Indice--IX

Neutropenia .............................................................................. 98Leucemia e linfoma ................................................................ 98Trapianto di organo solido e di midollo osseo............. 98

Bibliografia ..................................................................................... 98

Malattie infiammatorie e demielinizzanti

del sistema nervoso centrale

Capitolo 8Sclerosi multipla e varianti .................................................. 101GIANCARLO COMI, LUCIA MOIOLA

Introduzione ................................................................................. 101Trattamento delle ricadute ..................................................... 102Terapie immunomodulanti ..................................................... 103

Interferone β ............................................................................. 103Glatiramer acetato .................................................................. 107Immunoglobuline ................................................................... 109

Terapie immunosoppressive .................................................. 110Terapie innovative ...................................................................... 113Trapianto di cellule staminali ematopoietiche ..................... 116Terapie combinate ..................................................................... 117Razionale per un trattamento precoce .............................. 118

Evidenze immunologiche .................................................... 118Evidenze patologiche ............................................................ 119Evidenze di RMN...................................................................... 119Evidenze dei trial clinici ........................................................ 119

Sclerosi multipla in età pediatrica ........................................ 119Forme atipiche di sclerosi multipla .................................. 120Encefalomielite acuta disseminata ................................... 121

Conlusioni....................................................................................... 123Bibliografia .................................................................................... 123

Capitolo 9Encefalite di Rasmussen ....................................................... 131TIZIANA GRANATA, CARLO ANTOZZI

Terapia ............................................................................................ 132Trattamento chirurgico ......................................................... 132Trattamento medico .............................................................. 132

Bibliografia .................................................................................... 133

Complicanze neurologiche

delle malattie sistemiche

Capitolo 10 Complicanze neurologiche

delle malattie internistiche ................................................. 135ELIO AGOSTONI, MARCO LONGONI, ANDREA RIGAMONTI

Malattie immunologiche ......................................................... 135Vasculiti ....................................................................................... 135Connettivopatie....................................................................... 138

Malattie renali .............................................................................. 140Insufficienza renale................................................................. 140

Disturbi idroelettrolitici ............................................................ 141Iponatremia............................................................................... 141Ipernatremia.............................................................................. 142Ipopotassiemia/ipokaliemia................................................ 142Iperpotassiemia/iperkaliemia............................................. 143Ipocalcemia ............................................................................... 143Ipercalcemia .............................................................................. 143Ipermagnesemia...................................................................... 143Ipomagnesemia ....................................................................... 144

Malattie ematologiche ............................................................. 144Anemia ........................................................................................ 144Emofilia ....................................................................................... 144Porpora trombotica trombocitopenica........................... 144Trombocitopenia..................................................................... 145Discrasie plasmacellulari ...................................................... 145

Malattie gastrointestinali ......................................................... 146Malattia di Whipple ................................................................ 147Celiachia...................................................................................... 147Deficit nutritivi e metabolici ............................................... 147

Disturbi cardiaci con ripercussione sul sistema nervoso ................................................................... 150

Cardiopatie congenite........................................................... 150Endocardite ............................................................................... 150Cardiopatie emboligene....................................................... 150Cardiopatie a rischio embolico intermedio................... 153Disturbi del ritmo cardiaco con ripercussione cerebrale.. 153

Malattie endocrine ..................................................................... 155Malattie delle paratiroidi ...................................................... 155Malattie delle ghiandole surrenali .................................... 155Alterazioni ipofisarie .............................................................. 156Sindromi respiratorie ............................................................. 159

Disturbi epatici ............................................................................ 160Insufficienza epatica acuta .................................................. 160Encefalopatia porto-sistemica............................................ 160Mielopatia epatica .................................................................. 160

Bibliografia .................................................................................... 161

Capitolo 11Correzione dell’ipo- e dell’ipernatremia ....................... 165FOLCO FIACCHINO

Iponatremia .................................................................................. 165Ipernatremia ................................................................................. 167Bibliografia .................................................................................... 167

Capitolo 12Malattie neurologiche in gravidanza ............................. 169ALESSANDRA PROTTI, CHIARA SPREAFICO

Principi generali: gravidanza e allattamento ................... 169

Gravidanza ................................................................................. 169Allattamento ............................................................................. 171

Uso delle tecniche di imaging in gravidanza ................... 172Emicrania ....................................................................................... 172Sclerosi multipla .......................................................................... 173Epilessia .......................................................................................... 174Ictus ischemico ............................................................................ 176Trombosi venosa cerebrale ..................................................... 178Emoragia intracranica ............................................................... 178Eclampsia, preeclampsia, encefalopatia ipertensiva ..... 180Miastenia gravis .......................................................................... 181Crampi ............................................................................................ 183Chorea gravidarum .................................................................... 183Restless legs syndrome ............................................................ 183Bibliografia .................................................................................... 184

Demenze e malattie metaboliche

Capitolo 13Demenze degenerative primarie ...................................... 187ORSO BUGIANI, GABRIELLA MARCON

Fisiopatologia della demenza ................................................ 187Demenza frontotemporale ..................................................... 188Encefalopatie da prioni ............................................................ 189

PrPc, PrPSc e PRNP 129M/V ................................................... 190TSE infettive............................................................................... 190TSE sporadiche: sCJD ............................................................. 192TSE familiari ............................................................................... 192Molecole anti-PrP .................................................................... 192

Malattia di Alzheimer ................................................................ 193Patologia del citoscheletro .................................................. 193β-proteina .................................................................................. 194β-proteina e vasi cerebrali: amiloide................................ 196β-proteina e membrana cellualre ..................................... 197β-proteina e tau ....................................................................... 198Terapia e profilassi .................................................................. 198

Comorbilità ................................................................................... 201Encefalopatia multinfartuale .............................................. 201Encefalopatie metaboliche secondarie........................... 202

Terapie vs assistenza ................................................................. 202Letture consigliate ..................................................................... 204

Capitolo 14Alterazioni metaboliche congenite ................................. 209GRAZIELLA UZIEL, MARIANNA BUGIANI

Trattamento vitaminico ............................................................ 209Difetto di vitamina E .............................................................. 209Abetalipoproteinemia (malattia di Bassen Kornzweig)..... 210Difetto primario di carnitina................................................ 210Difetto multiplo di deidrogenasi riboflavino-dipendente......................................................... 210

Difetto di biotinidasi .............................................................. 210Difetti del metabolismo della cianocobalamina (vitamina B12)......................................... 211Difetto di creatina ................................................................... 211Difetto di coenzima Q10 ........................................................ 211

Trattamento dietetico ............................................................... 212Fenilchetonuria ........................................................................ 212Difetti del ciclo dell’urea....................................................... 212Malattia di Refsum .................................................................. 212Adrenoleucodistrofia ............................................................. 212

Malattia di Wilson ....................................................................... 213Diagnosi...................................................................................... 213Terapia ......................................................................................... 213

Sostituzione enzimatica ........................................................... 214Trapianto di cellule staminali ................................................. 214Bibliografia .................................................................................... 214

Disturbi parossistici

Capitolo 15Cefalee ............................................................................................ 217GENNARO BUSSONE, DOMENICO D’AMICO

Introduzione ................................................................................. 217Cefalee primarie: principi generali di diagnosi e di terapia ............................................................. 218

Iter diagnostico-terapeutico ............................................... 218Rimozione da fattori scatenanti......................................... 218Terapie non farmacologiche ............................................... 218Terapie farmacologiche ........................................................ 219Rapporto medico-paziente ................................................. 219

Emicrania (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI).................................................... 220

Epidemiologia .......................................................................... 220Clinica .......................................................................................... 220Impatto personale e sociale ................................................ 221Fisiopatologia ........................................................................... 221Terapia sintomatica ............................................................... 222Terapia di profilassi ................................................................. 226

Emicrania cronica e medication overuse (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI) .................................................... 230Cefalea di tipo tensivo (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI) .................................................... 231

Epidemiologia .......................................................................... 231Clinica .......................................................................................... 231Fisiopatologia ........................................................................... 233Terapia sintomatica ................................................................ 233Terapia e profilassi .................................................................. 233

Cefalea a grappolo (M. LEONE)......................................................................................... 234

Terminologia e storia ............................................................. 235

X--Indice

Indice--XI

Epidemiologia .......................................................................... 235Clinica .......................................................................................... 235Fisiopatologia ........................................................................... 237Recenti acquisizioni ............................................................... 239Terapia dell’attacco................................................................. 239Terapia di profilassi ................................................................. 239Terapia chirurgica.................................................................... 241

Bibliografia .................................................................................... 242

Capitolo 16Epilessie ......................................................................................... 249MARINA CASAZZA, TIZIANA GRANATA, GIULIANO AVANZINI

Introduzione ................................................................................. 249Fisiopatologia .......................................................................... 249Clinica ......................................................................................... 249Classificazione eziologia ....................................................... 250Strumenti diagnostici ............................................................ 252

Principi generali di trattamento ............................................ 252Terapia medica ......................................................................... 253Aspetti peculiari in età pediatrica ..................................... 261Condizioni particolari ............................................................ 262Terapia chirurgica.................................................................... 264

Trattamento dello stato di male ........................................... 264Stato di male convulsivo ...................................................... 265Stato di male non convulsivo ............................................. 266Stati di male tipici dell’età infantile .................................. 267Epilessia parziale continua................................................... 268

Bibliografia ..................................................................................... 268Letture consigliate....................................................................... 269

Capitolo 17Mioclono ........................................................................................ 271LAURA CANAFOGLIA, TIZIANA GRANATA,SILVANA FRANCESCHETTI

Definizione .................................................................................... 271Eziologia ......................................................................................... 271Trattamento .................................................................................. 272Mioclono corticale ..................................................................... 272Mioclono sottocorticale ........................................................... 273Trattamenti non farmacologici .............................................. 273Bibliografia .................................................................................... 274

Capitolo 18Sindromi vertiginose ............................................................... 275ANTONIO NARDONE, ALESSANDRO PRESTINARI

Terapia sintomatica .................................................................... 275Terapia specifica .......................................................................... 277

Vestibolopatie acute a episodio unico............................ 277Vestibolopatie acute periferiche ....................................... 277Vestibolopatie acute centrali .............................................. 281

Vestibolopatie ricorrenti ....................................................... 281Vestibolopatie croniche........................................................ 288

Terapia riabilitativa vestibolare ............................................. 286Bibliografia .................................................................................... 287

Capitolo 19Paralisi periodiche e miopatie

da deplezione potassica ....................................................... 291FOLCO FIACCHINO

Introduzione ................................................................................. 291Acetazolamide e diclorofenamide ................................... 291

Paralisi periodica ipopotassiemica (pp-IPO-k) ................. 292Induzione ................................................................................... 293Prevenzione .............................................................................. 293Terapia ......................................................................................... 293

Miopatia da deplezione di potassio .................................... 291Terapia ........................................................................................ 293

Paralisi periodica tireotossica.................................................. 294Trattamento della crisi........................................................... 294Terapia ........................................................................................ 294

Paralisi periodica iperpotassiemica (pp-IPER-k) .............. 294Induzione della crisi ............................................................... 294Trattamento .............................................................................. 294Prevenzione .............................................................................. 294Terapia ......................................................................................... 294

Paralisi periodica normopotassiemica................................. 294Paramiotonia congenita .......................................................... 295Sindrome di Andersen-Tawil .................................................. 295Bibliografia .................................................................................... 295

Malattie neoplastiche e alterazioni

della circolazione liquorale

Capitolo 20Tumori cerebrali ........................................................................ 297MARICA EOLI, ANTONIO SILVANI, PAOLA GAVIANI, AMERIGO BOIARDI

Principi generali .......................................................................... 297Steroidi ........................................................................................ 298Diuretici osmotici ................................................................... 298Antiepilettici.............................................................................. 299

Astrocitomi di alto grado ......................................................... 299Astrocitomi di basso grado ..................................................... 302Gliomi del troncoencefalo ....................................................... 303Oligodendrogliomi e oligoastrocitomi di grado II e III ...................................................................................... 304Meningiomi .................................................................................. 302Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale ............ 303Medulloblastoma e PNET ........................................................ 307Tumori germinali ........................................................................ 308

XII--Indice

Ependimoma ................................................................................ 309Metastasi cerebrali ..................................................................... 310Bibliografia .................................................................................... 312

Capitolo 21Tumori ipofisari ......................................................................... 315SANDRO LODRINI, RENATO COZZI

Adenomi non secernenti ......................................................... 315Microadenomi non secernenti .......................................... 315Macroadenomi non secernenti.......................................... 315

Adenomi secernenti ................................................................... 315Prolattinomi............................................................................... 315Adenomi secernenti ormone della crescita (GH sec) ................................................................ 316Adenomi secernenti ACTH .................................................. 317Adenomi secernenti rari (THS sec, gonadotropinomi) ......................................................... 318

Tecniche chirurgiche ................................................................. 318Radioterapia ................................................................................. 318Bibliografia .................................................................................... 318

Capitolo 22Tumori del sistema nervoso periferico .......................... 319MARCO SINISI

Premessa e definizione ............................................................. 319Fisiopatologia ............................................................................... 319Clinica ............................................................................................. 320

Anamnesi ................................................................................... 320Strumenti diagnostici ............................................................ 320

Aspetti generali dell’età infantile........................................... 320Chirurgia ........................................................................................ 320

Lesioni benigne........................................................................ 320Lesioni a malignità locale..................................................... 321Lesioni maligne........................................................................ 321

Bibliografia .................................................................................... 321

Capitolo 23Sindromi paraneoplastiche ................................................. 323ANGELO SGHIRLANZONI

Principi generali .......................................................................... 323Diagnosi ..................................................................................... 323Terapia ........................................................................................ 324

Sindromi che colpiscono più livelli del sistema nervoso centrale e periferico ......................... 325

Encefalomielite neoplastica ................................................ 325Sindromi che colpiscono il sistema nervoso centrale ................................................................................... 325

Encefalite libica paraneoplastica....................................... 325Encefalite del tronco ............................................................. 326Mielite ......................................................................................... 326

Degenerazione cerebellare subacuta.............................. 326Opsoclono-mioclono paraneoplastico (OMP) ........................................................................................... 326Retinopatia paraneoplastica ............................................... 327Stiff-Person syndrome ........................................................... 327

Sindromi paraneoplastiche del sistema nervoso periferico .............................................. 327

Malattia del neurone sensitivo (MNS) (neuronopatia sensitiva-gangliopatia) ........................... 327Neuropatia autonomica paraneoplastica ..................... 328Neuropatie associate a disglobulinemia ....................... 329Neuropatie con gammopatie monoclonali e altre neuropatie disglobulinemiche ............................. 329

Malattie paraneoplastiche della giunzione neuromuscolare e del muscolo ............................................. 329

Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton ................. 329Neuromiotonia ........................................................................ 330Vasculiti del muscolo ............................................................. 330Miopatia necrotizzante ........................................................ 330

Bibliografia .................................................................................... 330

Capitolo 24Idrocefalo ..................................................................................... 333SANDRO LODRINI, LAURA VALENTINI

Principi generali .......................................................................... 333Trattamento .................................................................................. 333

Drenaggio ventricolare esterno ........................................ 334Derivazione liquorale interna ............................................ 334Ventriocolocisternotomia endoscopica ......................... 336

Idrocefalo infantile ..................................................................... 336Idrocefalo dell’adulto ................................................................ 337Bibliografia .................................................................................... 338

Capitolo 25Ipertensione endocranica idiopatica .............................. 339ANDREA SALMAGGI

Diagnosi ......................................................................................... 339Diagnosi differenziale ........................................................... 339Frequenza dei sintomi/segni ............................................. 340

Clinica ............................................................................................. 340Trattamento .................................................................................. 340Bibliografia .................................................................................... 340

Capitolo 26Sindrome da ipotensione liquorale

spontanea ..................................................................................... 343LUISA CHIAPPARINI

Terapia ............................................................................................ 343Bibliografia .................................................................................... 345

Indice--XIII

Disturbi del movimento

Capitolo 27 Malattia di Parkinson ............................................................. 347FLORIANO GIROTTI, VINCENZA FETONI

Introduzione ................................................................................. 345Diagnosi .......................................................................................... 349Principi generali di terapia ...................................................... 349

Obiettivi terapeutici .............................................................. 349Trattamento della malattia di Parkinson ....................... 349

Disturbi psico-comportamentali .......................................... 360Disturbi disautonomici .............................................................. 363Sindromi dolorose e disturbi sensitivi ................................ 363Altri deficit ..................................................................................... 364Chirurgia stereotassica ............................................................. 364

Chirurgia lesionale ................................................................. 364Stimolazione cerebrale profonda(deep brain stimulation) ...................................................... 364Trapianti cellulari e fattori trofici ...................................... 367

Bibliografia .................................................................................... 367

Capitolo 28Parkinsonismi secondari ...................................................... 371FLORIANO GIROTTI, VINCENZA FETONI

Introduzione ................................................................................. 371Parkinsonismi degenerativi atipici ....................................... 371

Atrofia multisistemica ........................................................... 371Paralisi progressiva sopranucleare .................................. 372Degenerazione corticobasale ............................................ 372Parkinsonismo vascolare ..................................................... 373Demenza da corpi di Lewy ................................................. 373

Corea ............................................................................................... 373Malattia di Huntington ........................................................ 374Discinesie indotte da farmaci ............................................ 375

Tremore .......................................................................................... 376Tremore essenziale ................................................................ 376

Bibliografia .................................................................................... 377

Capitolo 29Atassie ............................................................................................ 379CATERINA MARIOTTI, STEFANO DI DONATO

Introduzione ................................................................................. 379Atassie ereditarie ........................................................................ 379

Atassie cerebellari autosomico-dominanti ................... 379Atassie cerebellari autosomico-recessive ..................... 382

Bibliografia .................................................................................... 385

Capitolo 30Tic e sindrome di Gilles de la Tourette ........................... 387GIOVANNA ZORZI, NARDO NARDOCCI

Definizione e classificazione dei tic ..................................... 387

Sindrome di Gilles de la Tourette .......................................... 387Principi generali del trattamento dei tic e della sindrome di Gilles de la Tourette ............................ 388

Trattamento farmacologico dei tic .................................. 388Trattamento dei disturbi associati ................................... 389Trattamento chirurgico della sindrome di Gilles de la Tourette ............................................................................ 389Terapie comportamentali ................................................... 390

Bibliografia .................................................................................... 388

Capitolo 31Distonie ......................................................................................... 393NARDO NARDOCCI, GIOVANNA ZORZI

Definizione .................................................................................... 393Fisiopatologia ............................................................................... 393Principi generali di trattamento ............................................ 393

Terapia sistemica .................................................................... 394Terapia chirurgica ................................................................... 395Immobilizzazione ................................................................... 397

Prospettive future ....................................................................... 397Bibliografia .................................................................................... 397

Capitolo 32Spasticità ...................................................................................... 397IVANO DONES

Definizione .................................................................................... 399Fisiopatologia ............................................................................... 399Eziologia ......................................................................................... 400

Valutazione clinica del paziente ....................................... 400Trattamento farmacologico per via orale .......................... 401

Principi generali ...................................................................... 401Trattamento della spasticità focale con tossina botulinica (BOTOX-A) .................................... 402Neurotomia periferica nel trattamento della spasticità focale ............................................................ 402Baclofen intratecale................................................................ 402

Linee guida generali per il trattamento della spasticità .... 403Bibliografia .................................................................................... 403

Capitolo 33Tossina botulinica .................................................................... 407MAURIZIO OSIO, CATERINA NASCIMBENE, FRANCESCO MUSCIA, ENRICO MAILLAND

Introduzione ................................................................................. 407Formulazioni di tossina botulinica disponibili in commercio in Italia ............................................................ 409

Distonia .......................................................................................... 409Distonie focali .......................................................................... 409Emispasmo facciale ............................................................... 415

Spasticità ....................................................................................... 416

Disturbi del sistema nervoso autonomo ........................... 422Scialorrea.................................................................................... 422Iperidrosi..................................................................................... 422

Altre applicazioni della BTX in neurologia ........................ 423 Bibliografia .................................................................................... 423

Capitolo 34Sclerosi laterale amiotrofica

e atrofie muscolari spinali ................................................... 425GABRIELE MORA, ADRIANO CHIÒ

Sclerosi laterale amiotrofica ................................................... 427Patogenesi ................................................................................. 427Clinica ......................................................................................... 428Diagnosi...................................................................................... 428

Atrofie muscolari spinali .......................................................... 428Neuronopatia bulbospinale (malattia di Kennedy) ....... 429Principi generali di trattamento............................................. 429

Terapia farmacologica specifica......................................... 430Terapia farmacologica sintomatica................................... 430Supporto psicologico ........................................................... 431Fisioterapia ................................................................................ 431Comunicazione ........................................................................ 432Deglutizione.............................................................................. 432Respirazione.............................................................................. 433Trattamento dell’insufficienza respiratoria .................... 434Fasi terminali ............................................................................. 435

Bibliografia ..................................................................................... 435

Parte 2Malattie del sistema nervoso periferico, della giunzione neuromuscolare dei muscoli

Malattie del sistema nervoso periferico

Capitolo 35Malattie dei nervi periferici.................................................. 439ANGELO SGHIRLANZONI, GIUSEPPE LAURIA, DAVIDE PAREYSON

Introduzione.................................................................................. 437Valutazine clinica .................................................................... 439Approccio al paziente ........................................................... 440Diagnosi differenziale............................................................ 440

Neuropatie disimmuni .............................................................. 438Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cuta o Sindrome di Guillain-Barré (GBS) ......................... 440Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP).............................................. 442Neuropatia motoria a blocchi di conduzione multifocali (MMN) ................................................................... 444Neuropatie associate a gammapatie monoclonali e altre neuropatie disglobulinemiche ............................. 444

Neuropatia con anti-MAG .................................................... 445Neuropatie associate a gammapatie monoclonali maligne ...................................................................................... 445Sindrome POEMS ................................................................... 446Amiloidosi .................................................................................. 446Crioglobulinemia..................................................................... 446Mononeurite multipla da vasculite .................................. 446

Neuropatie ereditarie ................................................................ 446Malattia di Charcot-Marie-Tooth ....................................... 446Porfiria ......................................................................................... 447Amiloidosi .................................................................................. 447Malattia di Anderson-Fabry................................................. 447Malattia di Refsum .................................................................. 447

Neuropatie infettive .................................................................. 447Neuropatie in corso di infezioni da HIV-1 ...................... 447Neuropatie in corso di malattia di Lyme ........................ 448

Neuropatie metaboliche .......................................................... 448Neuropatia diabetica ............................................................. 448

Neuropatie autonomiche ........................................................ 449 Neuronopatie motorie pure ................................................... 449Neuropatie sensitive pure ....................................................... 449

Lebbra.......................................................................................... 450Polineuropatia cronica idiopatica assonale ...................................................................................... 450Malattie del neurone sensitivo (MNS) ............................. 450

Neuropatie dolorose ................................................................. 450Herpes zoster e nevralgia postherpetica........................ 451Nevralgia trigeminale ........................................................... 453Sindrome dolorosa regionale complessa (distrofia simpatica riflessa) ................................................. 453Sindrome dell’arto fantasma............................................... 454

Mononeuropatie multiple........................................................ 454Mononeuropatie comuni ......................................................... 455

Sindrome del tunnel carpale .............................................. 455Paralisi idiopatica del facciale............................................. 455Malattie dei plessi ................................................................... 456

Monoradicolopatie .................................................................... 456 Ernie e dolore lombare o cervicale cronico................... 456

Tumori dei nervi periferici ........................................................ 458Sindromi compartimentali................................................... 458Prurito.......................................................................................... 458Crampi ......................................................................................... 459

Bibliografia ..................................................................................... 459

Capitolo 36Dolore neuropatico ................................................................. 463AUGUSTO CARACENI, CINZIA MARTINI, ERNESTO ZECCA

Definizione..................................................................................... 463Patogenesi ................................................................................. 463Valutazione del paziente con dolore ............................... 464

XIV--Indice

Quadri clinici principali ............................................................ 464Terapia.............................................................................................. 464Blocchi del simpatico ................................................................. 470TENS.................................................................................................. 471Chirurgia.......................................................................................... 471Trattamenti riabilitativi fisici e psicologici ................................................................................... 471Considerazioni conclusive e linee guida generali................................................................. 471Bibliografia ..................................................................................... 472

Capitolo 37Patologie del sistema nervoso

vegetativo .................................................................................... 475JESSICA MANDRIOLI, PIETRO CORTELLI

Disturbi della sudorazione ...................................................... 477Fisiopatologia ........................................................................... 477Clinica .......................................................................................... 477Strumenti diagnostici ............................................................ 479Principi generali di trattamento......................................... 479

Disturbi sfinterici.......................................................................... 481Fisiopatologia ........................................................................... 481Clinica .......................................................................................... 485Strumenti diagnostici ............................................................ 488Principi generali di trattamento......................................... 488Terapia ......................................................................................... 489

Ipotensione ortostatica ............................................................. 492Fisiopatologia ........................................................................... 492Clinica .......................................................................................... 493Strumenti diagnostici ............................................................ 496Principi generali di trattamento......................................... 497Terapia ......................................................................................... 497

Bibliografia ..................................................................................... 502

Capitolo 38Disfunzione erettile di origine

neurologica ................................................................................. 505PAOLO LUCA POLITI

Cause di disfunzione erettile................................................... 507 Fisiologia e fisiopatologia dell’erezione ............................. 507

Lesione soprasacrale (LMNS) .............................................. 508Lesione sacrale (LMNI)........................................................... 508Lesione infrasacrale ................................................................ 508

Terapia ............................................................................................. 508Riabilitazione neuro-urologica .......................................... 508Farmacoterapia orale ............................................................. 508Farmacoterapia iniettiva intracavernosa ........................ 509Terapia chirurgica: le protesi peniene ............................ 509

Conclusioni .................................................................................... 509Bibliografia ..................................................................................... 510

Malattie della giunzione

neuromuscolare e dei muscoli

Capitolo 39Disturbi della giunzione neuromuscolare ................... 511CARLO ANTOZZI

Principi generali di trattamento............................................. 511Miastenia grave ............................................................................ 511

Fisiopatologia ........................................................................... 511Clinica .......................................................................................... 512Strumenti diagnostici ............................................................ 512Terapia ......................................................................................... 512Considerazioni generali sul trattamento della miastenia grave............................................................. 517

Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton...................... 518Fisiopatologia ........................................................................... 518Clinica .......................................................................................... 518Strumenti diagnostici ............................................................ 518Terapia ......................................................................................... 518

Neuromiotonia acquisita .......................................................... 519Fisiopatologia ........................................................................... 519Strumenti diagnostici ............................................................ 519Terapia ......................................................................................... 519

Sindromi miasteniche congenite........................................... 519Strumenti diagnostici ............................................................ 520

Tetano e botulismo..................................................................... 520Fisiopatologia ........................................................................... 520Botulismo ................................................................................... 520Tetano.......................................................................................... 521

Bibliografia ..................................................................................... 521

Capitolo 40Distrofie muscolari .................................................................. 525LUCIA MORANDI

Distrofie muscolari di Duchenne e di Becker .................... 523Diagnosi...................................................................................... 525Terapia ......................................................................................... 525Trattamento delle complicanze ......................................... 528

Distrofie muscolari dei cingoli ................................................ 529Distrofia facio-scapolo-omerale............................................. 530Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss ................................ 530Miotonia di Steinert.................................................................... 531Distrofie e miopatie congenite............................................... 531Atrofia muscolare spinale......................................................... 532Miopatie metaboliche................................................................ 532

Glicogenosi................................................................................ 532Malattie mitocondriali ............................................................... 533

Alterazioni del metabolismo lipidico............................... 533Alterazioni del metabolismo ossidativo ........................ 533

Supplementazione dell’alimentazione con creatina...... 534

Indice--XV

XVI--Indice

Malattie muscolari e attività fisica......................................... 535Bibliografia ..................................................................................... 535

Capitolo 41Miopatie infiammatorie ........................................................ 539PAOLO CONFALONIERI

Introduzione.................................................................................. 539Fisiopatologia................................................................................ 539

Immunopatologia della dermatomiosite....................... 539Immunopatologia della polimiosite e della miosite a corpi inclusi ............................................. 540

Clinica............................................................................................... 540Clinica della dermatomiosite .............................................. 540Clinica della poliomiosite ..................................................... 540Clinica della miosite a corpi inclusi................................... 541

Polimiosite e dermatomiosite associate a connettivopatie (overlap syndrome) ................................ 541Miopatie infiammatorie e neoplasie .................................... 541Altre forme ..................................................................................... 541

Miopatia infiammatoria in corso di infezione virale ..... 541Miopatie infiammatorie indotte da farmaci.................. 541Miosite granulomatosa e in corso di sarcoidosi .......... 541Miofascite macrofagica ......................................................... 541

Strumenti diagnostici................................................................. 542Enzimi muscolari ..................................................................... 542Autoanticorpi............................................................................ 542Elettromiografia ....................................................................... 542TAC, risonanza magnetica ed ecografia muscolare........ 542Biopsia muscolare ................................................................... 542

Aspetti peculiari in età pediatrica ......................................... 542Terapia ............................................................................................. 543

Altre misure terapeutiche .................................................... 544Strategie terapeutiche future ............................................. 545Considerazioni terapeutiche conclusive......................... 545

Bibliografia ..................................................................................... 545

Capitolo 42Ipertermia maligna ................................................................. 547FOLCO FIACCHINO

Patogenesi...................................................................................... 547Diagnosi .......................................................................................... 546

Diagnosi clinica ........................................................................ 548Diagnosi istologica ................................................................. 548Diagnosi farmacologica in vitro......................................... 548

Terapia della crisi ......................................................................... 549Profilassi ...................................................................................... 549Preanestesia .............................................................................. 549

Induzione dell’anestesia ........................................................... 549Farmaci sicuri ............................................................................ 549Farmaci induttori “trigger”................................................... 550

Farmaci potenzialmente pericolosi .................................. 550Bibliografia ..................................................................................... 550

Parte 3Principi generali di terapia

Capitolo 43Principi di neuroradiologia intervenzionale .............. 555ELISA CICERI, LUCA VALVASSORI

Introduzione ................................................................................. 555Principi generali di trattamento............................................. 555

Materiali ...................................................................................... 555Farmaci per uso intra-arterioso.......................................... 558

Malformazioni vascolari cerebrali ......................................... 558Fistole dirette ............................................................................ 558Fistole durali craniche............................................................ 559Malformazioni artero-venose (MAV)................................ 561Aneurismi arteriosi ................................................................. 561

Steno-occlusioni arteriose extra- e intracraniche............ 563Angioplastica transluminale percutanea (PTA) e stenting di vasi extra- intracranici ................................. 563Trombosi intra-arteriosa ....................................................... 563

Malformazioni vascolari spinali .............................................. 564Malformazioni arterovenose spinali................................. 564

Cenni di procedure sulla colonna ........................................ 564Vertebroplastica....................................................................... 565Kifoplastica ................................................................................ 565Nucleoaspirazione .................................................................. 565Nucleolisi .................................................................................... 565

Bibliografia .................................................................................... 566

Capitolo 44Principi di neuroanestesia ................................................... 569MARCO GEMMA

Anestesia ....................................................................................... 569Strumenti diagnostici................................................................. 569Anestesia e patologia neurologica........................................ 570

Premesse .................................................................................... 570Ipertensione endocranica .................................................... 570Disturbi cardiocircolatori ...................................................... 570Disturbi della temperatura .................................................. 570Insufficienza respiratoria ...................................................... 572Mancata protezione delle vie aeree................................. 572Intubazione difficoltosa ........................................................ 573Risposta anomala ai curari................................................... 573Ipertermia maligna................................................................. 573Malattie infettive ..................................................................... 573Altre interazioni dell’anestesiacon la patologia neurologica .............................................. 573

Bibliografia ..................................................................................... 574

Indice--XVII

Capitolo 45Principi di riabilitazione ........................................................ 575FRANCO MOLTENI

Funzioni neuro-muscoloscheletriche correlate al movimento............................................................. 575

Tono muscolare ...................................................................... 575Forza ............................................................................................ 576Mobilità articolare .................................................................. 576

Funzioni della cute e delle strutture correlate.................. 577Funzioni sensoriali e dolore..................................................... 577Funzioni correlate all’apparato digerente .......................... 577Cura della propria persona: bisogni corporali .................. 578

Regolazione della minzione ............................................... 578Regolazione della defecazione ......................................... 578

Funzioni dell’apparato respiratorio....................................... 578Funzioni mentali .......................................................................... 579Conclusioni ................................................................................... 579Bibliografia ..................................................................................... 579

Capitolo 46Principi ed efficacia della riabilitazione

cognitiva ............................................................................................... 581MARCO GEMMA, ANNA BASSO

Principi della neuropsicologia cognitiva............................. 581Diagnosi funzionale.................................................................... 582Efficacia della riabilitazione ..................................................... 582Terapia ............................................................................................. 583

Afasia .......................................................................................... 583Acalculia .................................................................................... 586Neglect ....................................................................................... 587Memoria .................................................................................... 588

Conclusioni .................................................................................... 589Bibliografia ..................................................................................... 590

Capitolo 47Principi di terapia genica ..................................................... 593ETTORE SALSANO, GAETANO FINOCCHIARO

Introduzione ................................................................................. 593Strategie virali e non virali........................................................ 596Modalità di trasporto genico nel sistema nervoso............................................................................................ 597Obiettivi generali della terapia genica nelle malattie del sistema nervoso ................................................................... 598

Malattie neurologiche degenerative .............................. 598Stroke e traumi ........................................................................ 600Encefalopatie metaboliche ................................................. 601Terapia genica del dolore .................................................... 602Tumori cerebrali ...................................................................... 602Patologia muscolare .............................................................. 603Senescenza ............................................................................... 603

Studi clinici di terapia genica in malattie neurologiche.... 604Terapia genica ex vivo .......................................................... 604Terapia genica in vivo ........................................................... 604Terapia genica in neuro-oncologia .................................. 605

Prospettive .................................................................................... 606Bibliografia .................................................................................... 606

Capitolo 48Principi di farmacoterapia psichiatrica ......................... 607SERGIO ZUPO

Disturbi dell’umore ..................................................................... 607Disturbi depressivi ................................................................. 607Disturbi dello spettro bipolare .......................................... 612

Disturbi d’ansia............................................................................. 613Principi generali di trattamento ....................................... 613Disturbo di panico (DAP)...................................................... 615Disturbo d’ansia generalizzata (GAD) ............................. 616Disturbo post-traumatico da stress (DPTS) .................. 618Fobia sociale ............................................................................. 618Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) ........................... 619

Psicosi ............................................................................................. 619Principi generali di trattamento ....................................... 621

Disturbi di personalità ............................................................... 623Principi generali di trattamento ....................................... 623Terapia e clinica ...................................................................... 623

Comportamenti aggressivi e stati di agitazione .................................................................................. 626

Patologie psichiatriche in cui si riscontranopiù frequentemente casi di acuzie .................................. 626Principi generali di trattamento ....................................... 626

Bibliografia ..................................................................................... 628

Capitolo 49Principi di terapia palliativa ................................................ 631IGNAZIO R. CAUSARANO, CARLO A. DEFANTI

Definizione di cure palliative................................................... 631Filosofia delle cure palliative ................................................... 631Cure palliative in neurologia ................................................... 632Controllo dei sintomi nel contesto delle cure palliative .............................................................................. 634Trattamento di sintomi frequenti .......................................... 634

Dolore ......................................................................................... 634Nausea e vomito ..................................................................... 636Stipsi ............................................................................................ 637Dispnea ...................................................................................... 637

Sedazione terminale................................................................... 639Bibliografia ..................................................................................... 639

Indice dei farmaci ..................................................................... 641Indice analitico ........................................................................... 653

ELIO AGOSTONIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Complessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco

CARLO ANTOZZIUnità di Neuroimmunologia e Patologia MuscolareFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

GIULIANO AVANZINIUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ANNA BASSOProfessore associato di Neuropsicologia clinicaDipartimento di Scienze Neurologiche Università degli StudiMilano

AMERIGO BOIARDIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ENRICO BOMBANAUnità Strutturale Complessa di Malattie InfettiveOspedali Riuniti di BergamoBergamo

ORSO BUGIANIFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MARIANNA BUGIANIDipartimento di Neurologia PediatricaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

GENNARO BUSSONEDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

LAURA CANAFOGLIAUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

AUGUSTO CARACENIUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeResponsabile Unità Funzionale di NeurologiaIstituto Nazionale TumoriMilano

MARINA CASAZZADipartimento di Neurofisiopatologia e Epilettologia DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

IGNAZIO RENZO CAUSARANOUnità di Cure Palliative Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano

LUISA CHIAPPARINIUnità Operativa di NeuroradiologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ADRIANO CHIÒDipartimento di NeuroscienzeUniversità di TorinoTorino

ELISA CICERIDipartimento NeuroradiologicoFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

GIANCARLO COMIDipartimento di NeurologiaIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano

PAOLO CONFALONIERIDipartimento di NeuroimmunologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

PIETRO CORTELLIDipartimento di Scienze NeurologicheClinica NeurologicaUniversità di BolognaBologna

RENATO COZZIDipartimento di EndocrinologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano

DOMENICO D’AMICODipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

CARLO ALBERTO DEFANTICentro AlzheimerOspedale “Briolini”Gazzaniga (BG)

Elenco degli Autori

XX--Elenco degli Autori

STEFANO DI DONATOUnità di Biochimica e GeneticaDipartimento di Neurologia Sperimentale e DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

IVANO DONESDipartimento di NeurochirurgiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MARICA EOLIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

LUIGI FERINI-STRAMBICentro di Medicina del SonnoIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano

VINCENZA FETONIUnità Operativa di NeurologiaAzienda Ospedaliera di MelegnanoMelegnano (MI)

FOLCO FIACCHINOComitato ScientificoFondazione “G. Quarta”Milano

GAETANO FINOCCHIAROUnità di Biochimica e GeneticaDipartimento di Neurologia Sperimentale e DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

SILVANA FRANCESCHETTIUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

PAOLA GAVIANIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MARCO GEMMADipartimento di Anestesia e Terapia IntensivaIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano

FLORIANO GIROTTIUnità Operativa di NeurologiaDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

TIZIANA GRANATAUnità Operativa di Neuropsichiatria Infantile DiagnosticaUnità Operativa di Neurofisiopatologia ed Epilettologia DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

LICIA GRAZZIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

GIUSEPPE LAURIAUnità di Malattie NeuromuscolariFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MASSIMO LEONEDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

SANDRO LODRINIDipartimento di NeurochirurgiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MARCO LONGONIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Comlessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco

ENRICO MAILLANDClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano

JESSICA MANDRIOLIDipartimento di Scienze Neurologiche Università di Modena e Reggio Emilia

GABRIELLA MARCONDipartimento di Patologia e Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità di UdineUdine

CATERINA MARIOTTIDipartimento di Biochimica e GeneticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

CINZIA MARTINIUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeIstituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei TumoriMilano

GIUSEPPE MICIELIUnità Operativa d’Urgenza e Stroke UnitIstituto Clinico HumanitasRozzano (MI)

LUCIA MOIOLADipartimento NeurologicoIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano

FRANCO MOLTENICentro di Riabilitazione Villa BerettaEnte Ospedaliero “Valduce”Costa Masnaga (LC)

GABRIELE MORAUnità Operativa di NeuroriabilitazioneIstituto Scientifico di MilanoIRCCS Fondazione “S. Maugeri”Milano

LUCIA MORANDIDipartimento di Neuroscienze ClinicheUnità Operativa Malattie Neuromuscolari e NeuroimmunologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

FRANCESCO MUSCIAUnità Operativa di NeurologiaEnte Ospedaliero “Valduce”Como

Elenco degli Autori--XXI

NARDO NARDOCCISO Diagnosi e Terapia dei Disordini del Movimentoin Età PediatricaDipartimento di Neuropsichiatria InfantileFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ANTONIO NARDONEDipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”NovaraServizio di Riabilitazione dei Disturbi dell’Equilibrio e del CamminoIstituto Scientifico di RiabilitazioneFondazione IRCCS Salvatore MaugeriPavia

CATERINA NASCIMBENEClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano

MAURIZIO OSIOClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano

DAVIDE PAREYSONDipartimento di Ricerca Sperimentale e DiagnosticaUnità Operativa di Biochimica e GeneticaIstituto Nazionale Neurologico “C. Besta”Milano

PAOLO LUCA POLITIUnità Operativa di UrologiaOspedale “E. Bassini”Cinisello Balsamo (MI)

ALESSANDRO PRESTINARIUnità Operativa di ORLOspedale “S. Andrea”, ASL 11 Vercelli

ALESSANDRA PROTTIDipartimento di NeuroscienzeSC NeurologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano

ANDREA RIGAMONTIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Complessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco

MARCO RIZZIUnità Strutturale Complessa di Malattie InfettiveOspedali Riuniti di BergamoBergamo

ANDREA SALMAGGIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ETTORE SALSANODipartimento di Ricerca Sperimentale e DiagnosticaUnità Operativa Biochimica e GeneticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ANTONIO SILVANIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

ANGELO SGHIRLANZONIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

MARCO SINISIConsultant Nerve SurgeonPNI Unit, Royal National Orthopaedic HospitalStanmore, London (UK);Honorary Senior Lecturer in Nerve SurgeryImperial College of London

CHIARA SPREAFICODipartimento di NeuroscienzeSC NeurologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano

SUSANNA USAIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

GRAZIELLA UZIELDipartimento di Neurologia PediatricaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

LAURA VALENTINIFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

LUCA VALVASSORIDipartimento di NeuroradiologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano

CARLA ZANFERRARIDipartimento di Neuroscienze Istituto di NeuroradiologiaAzienda Ospedaliera UniversitariaParma

ERNESTO ZECCAUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeIstituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei TumoriMilano

GIOVANNA ZORZIDipartimento di Neuropsichiatria InfantileUnità Operativa di Neuropsichiatria InfantileFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano

SERGIO ZUPOUnità Operativa di PsichiatriaAzienda Ospedaliera “Bolognini”Seriate (BG)

Agostoni, Elio, p. 135

Antozzi, Carlo, p. 131, 511

Avanzini, Giuliano, p. 249

Basso, Anna, p. 581

Boiardi, Amerigo, p. 297

Bombana, Enrico, p. 81

Bugiani, Orso, p. 187

Bugiani, Marianna, p. 209

Bussone, Gennaro, p. 217

Canafoglia, Laura, p. 271

Caraceni, Augusto, p. 463

Casazza, Marina, p. 249

Causarano, Ignazio Renzo, p. 631

Chiapparini, Luisa, p. 343

Chiò, Adriano, p. 425

Ciceri, Elisa, p. 555

Comi, Giancarlo, p. 101

Confalonieri, Paolo, p. 539

Cortelli, Pietro, p. 475

Cozzi, Renato, p. 315

D’Amico, Domenico, p. 217, 220, 230, 231

Defanti, Carlo Alberto, p. 631

Di Donato, Stefano, p. 379

Dones, Ivano, p. 397

Eoli, Marica, p. 297

Ferini-Strambi, Luigi, p. 69

Fetoni, Vincenza, p. 347, 371

Fiacchino, Folco, p. 165, 291, 547

Finocchiaro, Gaetano, p. 593

Franceschetti, Silvana, p. 271

Gaviani, Paola, p. 297

Gemma, Marco, p. 43, 63, 569, 581

Girotti, Floriano, p. 347, 371

Granata, Tiziana, p. 131, 249, 271

Grazzi, Licia, p. 220, 230, 231

Lauria, Giuseppe, p. 439

Leone, Massimo, p. 234

Lodrini, Sandro, p. 315, 333

Longoni, Marco, p. 135

Mailland, Enrico, p. 407

Mandrioli, Jessica, p. 475

Marcon, Gabriella, p. 187

Mariotti, Caterina, p. 379

Martini, Cinzia, p. 463

Micieli, Giuseppe, p. 41

Moiola, Lucia, p. 101

Molteni, Franco, p. 575

Mora, Gabriele, p. 425

Morandi, Lucia, p. 525

Muscia, Francesco, p. 407

Nardocci, Nardo, p. 387, 393

Nardone, Antonio, p. 275

Nascimbene, Caterina, p. 407

Osio, Maurizio, p. 407

Pareyson, Davide, p. 439

Politi, Paolo Luca, p. 505

Prestinari, Alessandro, p. 275

Protti, Alessandra, p. 169

Rigamonti, Andrea, p. 135

Rizzi, Marco, p. 81

Salmaggi, Andrea, p. 339

Salsano, Ettore, p. 593

Silvani, Antonio, p. 297

Sghirlanzoni, Angelo, p. 323, 439

Sinisi, Marco, p. 57, 319

Spreafico, Chiara, p. 169

Usai, Susanna, p. 220, 230, 231

Uziel, Graziella, p. 209

Valentini, Laura, p. 333

Valvassori, Luca, p. 555

Zanferrari, Carla, p. 3

Zecca, Ernesto, p. 463

Zorzi, Giovanna, p. 387, 393

Zupo, Sergio, p. 607

Indice degli Autori

Parte 1

Malattie del sistema nervoso centrale

Le malattie cerebrovascolari (MCV) sono patolo-gie del sistema nervoso centrale secondarie a un’al-terazione anatomo-funzionale dei vasi che irroranol’encefalo. Questo concetto implica non solo malat-tie primitive dei vasi cerebrospinali, ma anche pato-logie sistemiche e/o in altri distretti che possanopredisporre o determinare l’occlusione o la rotturadi un vaso.

L’occlusione comporta un difetto di irrorazionecon conseguente ischemia nel territorio di perti-nenza di quel vaso: l’ictus o stroke ischemico rap-presenta l’80-85% di tutte le MCV acute. Il rima-nente 15-20% è rappresentato dalle formeemorragiche, che sono invece diretta conseguenzadella rottura di un vaso. In relazione alla sede dellaraccolta ematica possiamo distinguere emorragiesubaracnoidee e intraparenchimali, ematomi epi-durali e sottodurali.

Questa prima importante distinzione tra formeischemiche e emorragiche ha inevitabili ripercussioninel trattamento specifico, ma la gestione generale delpaziente con MCV acuta presenta alcuni aspetti pro-cedurali comuni, utili se non fondamentali, sia nelleforme ischemiche sia in quelle emorragiche.

Analogamente, nello stesso tipo di patologiavascolare le priorità terapeutiche possono esseredifferenti a seconda delle caratteristiche specifichedel paziente e del momento in cui viene richiestol’intervento clinico. Data la complessità del pro-blema, è opportuno definire uno schema generaledi gestione, che includa anche le specificità richie-ste dai diversi sottotipi di patologia. A questo scopopossiamo distinguere due fasi di intervento.

• Fase acuta:– misure di carattere generale; – terapia specifica;– prevenzione e trattamento delle complicanze.

• Prevenzione primaria e secondaria: – misure di carattere generale;– terapia specifica;– terapia specifica in sottogruppi ad alto rischio.

In termini clinici, l’ictus o stroke si caratterizzaper l’improvvisa comparsa di segni e/o sintomi dideficit neurologici focali e/o globali della duratasuperiore alle 24 ore o ad esito infausto, non attri-buibili ad altra causa apparente se non a vasculo-patia cerebrale [1]. Se la durata dei segni e/o sin-tomi focali (cerebrali o visivi) correlati a untransitorio deficit di apporto ematico è inferiorealle 24 ore si definisce come attacco ischemicotransitorio (TIA) [2].

Il danno neuronale è strettamente dipendente dalladurata e dall’entità dell’ipoperfusione. L’ischemiainduce un blocco della trasmissione sinaptica, che siestrinseca in un danno neuronale funzionale o rever-sibile e, successivamente, in un’alterazione dell’o-

Malattie cerebrovascolari dell’encefalo

A. Sghirlanzoni (ed) Terapia delle malattie neurologiche. ISBN 978-88-470-1119-9; © Springer-Verlag Italia 2009

meostasi ionica che determina un danno neuronalestrutturale irreversibile. Il tempo che intercorre traquesti due livelli soglia rappresenta la “finestra tera-peutica”, cioè l’intervallo di tempo in cui il ripristinodel flusso cerebrale comporta il recupero anatomo-funzionale dell’area interessata [3].

Nell’emorragia intraparenchimale si determinanoun danno neuronale diretto e immediato nella sededella raccolta ematica e possibili danni secondaricorrelati all’effetto massa. Nell’emorragia suba-racnoidea hanno un ruolo importante non solo l’en-tità e la sede della perdita ematica, ma anche i defi-cit perfusionali legati alla rottura del vaso e alpossibile vasospasmo indotto dalla presenza di san-gue nello spazio subaracnoideo. Infine, gli ema-tomi epidurali e sottodurali hanno un effetto com-pressivo diretto sul parenchima cerebrale.

L’insorgenza acuta dei segni e/o dei sintomi neuro-logici rappresenta un elemento clinico caratterizzante,ma non ha valore assoluto e, inoltre, non sempre èpossibile ottenere tutte le informazioni anamnesticheutili. Circa il 15% dei pazienti diagnosticati all’esor-dio come affetti da stroke presenta successivamenteuna diagnosi alternativa (Tab. 1.1).

Gli obiettivi principali e immediati nella valuta-zione iniziale di un paziente con sospetto stroke sono: • confermare che il disturbo neurologico focale sia

di natura vascolare; • definire se il disturbo vascolare sia ischemico o

emorragico;• localizzare la sede e l’estensione del danno;• definire il rischio di complicanze mediche e/o

neurologiche;• ricercare la causa.

La tabella 1.2 sintetizza i principali esami dia-gnostici che devono essere effettuati in pazienti consospetto clinico di ictus cerebrale.

In fase acuta, la TAC cerebrale ha un ruolo di primopiano perché permette sia di escludere altre patologienon vascolari sia di formulare una diagnosi differenzialetra ictus ischemico e emorragico. In caso di ischemiapuò risultare negativa, ma segni precoci sono identifi-cabili nel 50-70% dei casi [4, 5]. Metodiche neurora-diologiche più sofisticate (RMN a perfusione/diffusione)permettono una precisa valutazione dello stato funzio-nale del circolo cerebrale, ma sono disponibili solo inalcuni centri, sono costose, presuppongono pazienti col-laboranti e richiedono tempi maggiori.

4--Carla Zanferrari

Trauma cranicoEmatoma subduraleAscesso cerebraleEncefaliteTumore cerebraleEpilessia (paralisi postcritica)IpoglicemiaEmicrania con auraSostanze esogene o farmaci

Tabella 1.1 • Diagnosi differenziale di stroke

Valutazione clinica

Anamnesi: fattori di rischio e precedenti eventi vascolari, ora di esordio dei sintomi, patologie concomitantiEsame obiettivo neurologico: localizzazione, estensione e quantificazione del danno, anche mediante l’uso

di scale neurologiche

Test diagnostici

Tutti i pazientiEsami di laboratorio: emocromo con conta piastrinica, prove di funzionalità emostatica (PT/PTT/INR), glicemia,

funzionalità epatica e renale, saturazione O2Esami strumentali: ECG, ecocolordoppler TSA, Doppler o Ecocolordoppler transcranicoEsami neuroradiolgici: TAC cerebrale

Pazienti selezionatiRisonanza magnetica, Angio-RMN, Angiografia, Angio-TAC, Risonanza magnetica a perfusione/diffusione RX torace, nel sospetto di patologia polmonare Emogasanalisi, nel sospetto di ipossiemiaEEG, nel sospetto di crisi epiletticaPuntura lombare, nel sospetto di emorragia subaracnoideaEcocardiografia transtoracica e/o transesofagea, per ricerca di eventuali fonti cardioemboliche

Tabella 1.2 • Valutazione diagnostica in fase acuta

Un evento cerebrovascolare acuto rappresenta un’e-mergenza medica e, analogamente all’infarto mio-cardico, il tempo rappresenta una variabile fonda-mentale. Infatti, le attuali prospettive terapeutiche,trombolisi e/o neuroprotezione, impongono una fine-stra temporale molto ristretta, limitata a 3 ore. Oltrealla terapia specifica, è importante un attento moni-toraggio delle condizioni generali del paziente perindividuare, prevenire e trattare possibili complicanzeo fattori che possano peggiorare o amplificare il dannoneurologico: il 25% circa dei pazienti con ictus peg-giora nelle prime 24-48 ore e un rimanente 10% puòpeggiorare anche successivamente.

Quindi, gli obiettivi principali della terapia in faseacuta sono di ridurre quanto più possibile l’estensionedel danno neuronale, prevenire e trattare le compli-canze secondarie al danno e evitare le possibili reci-dive, anche se queste ultime rientrano nelle misure diprevenzione secondaria.

La terapia si articola in: • misure di carattere generale;• terapia specifica;• prevenzione e trattamento delle complicanze.

I parametri valutativi sono: funzioni respiratorie eossigenazione, monitoraggio cardiologico, monito-raggio pressorio, metabolismo glucidico, equilibrioidroelettrolitico, temperatura.

Funzioni respiratorie e ossigenazione

Precoci e gravi alterazioni respiratorie sono rare inpazienti con ictus acuto, ma possono essere presentiin pazienti con occlusione completa dell’arteria cere-brale media, estese emorragie sopra- e sottotentorialio ictus nel distretto vertebro-basilare. Inoltre, pos-sono presentarsi in pazienti con associata bronco-pneumopatia o scompenso cardiaco.

Come valutare?• Esame clinico.• Valutazione scambi gassosi: emogasanalisi, saturime-

tria (mediante pO2 transcutanea), pCO2 espiratoria.

Indicazioni terapeutiche. Non vi è indicazione atrattare di routine pazienti con valori normali di O2e CO2.

Saturazione < 90%: trattare con somministrazionedi O2 a 2-4 l/min per via nasale. La velocità di som-

ministrazione di O2 può essere aumentata in relazionealle condizioni del paziente e ai valori di desaturazione.

In presenza di coma, respiro patologico (ad es.,Cheyne-Stokes), grave ipossiemia e/o ipercapnia sipuò procedere a intubazione endotracheale. Tale con-dizione è associata a una prognosi infausta, con unasopravvivenza a 1 anno non superiore al 30% [6].L’intubazione endotracheale trova indicazione in unristretto numero di pazienti in relazione all’età, allecondizioni neurologiche, alle patologie concomitantie alle aspettative di vita.

Monitoraggio cardiologico

Le patologie cardiache sono strettamente correlate aquelle cerebrovascolari [7]. La coesistenza o l’in-sorgenza di disturbi cardiologici, quali infarto mio-cardico, disturbi del ritmo, insufficienza cardiacacongestizia, possono rappresentare sia un elementocausale sia un effetto secondario all’evento cerebro-vascolare acuto.

Come valutare? Con il monitoraggio cardiologico continuo o conECG ripetuti nelle prime 48 ore in tutti i pazienti conanamnesi positiva per cardiopatia o disturbi del ritmo,segni clinici di insufficienza cardiaca, alterazioniall’ECG di base, pressione arteriosa instabile e neicasi in cui siano coinvolti i rami profondi dell’arte-ria cerebrale media e/o la corteccia insulare. Il moni-toraggio deve essere protratto oltre le 48 ore ove siriscontrino anomalie o instabilità del quadro clinicoe integrato con procedure diagnostiche ulteriori (ades., ecocardio transtoracico e/o transesofageo).

Indicazioni terapeutiche. Lo specifico trattamentodi tutte le problematiche cardiologiche secondarie aun evento cerebrovascolare acuto, quali infarto mio-cardico, scompenso cardiaco e disturbi del ritmo,esula dagli scopi di questo capitolo; ci limitiamo aribadire che sono indispensabili una diagnosi e untrattamento tempestivi con il coinvolgimento dei con-sulenti specifici. Prenderemo in considerazione tuttele misure di prevenzione secondaria di fronte a unictus di origine cardioembolica nell’apposita sezione.

Monitoraggio pressorio

L’incremento dei valori pressori è molto frequente nellafase acuta dell’ictus e si riscontra in più dell’80% deipazienti [8], ma frequentemente è un fenomeno transi-torio correlato a molteplici fattori: ipossia cerebrale,ipertensione endocranica, ospedalizzazione, dolore,

Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --5

riempimento vescicale, ipertensione preesistente [9]. Inpiù della metà dei casi una normalizzazione dei valoripressori si verifica dopo circa una settimana (4-7 giorni)[10]. Inoltre, può rappresentare un fenomeno vantag-gioso in quanto contribuisce a mantenere un flusso ade-guato nelle zone di “penombra ischemica”, dove ildanno è ancora reversibile, ma non più protetto dai mec-canismi di autoregolazione e quindi passivamente dipen-dente dai valori di pressione arteriosa media.

Come valutare? Mediante monitoraggio continuo o controlli seriati deivalori pressori (ogni 2 -6 ore): l’intervallo di tempo tra unrilievo e l’altro è variabile a seconda delle condizioni cli-niche, delle patologie concomitanti e dei valori pressori.

Indicazioni terapeutiche. La tabella 1.3 riassume lagestione e le modalità di trattamento della pressionearteriosa in fase acuta [11]. Sono maggiormente indi-cati farmaci facilmente dosabili, a breve durata d’a-zione, con minimo effetto vasodilatatorio cerebrale,somministrabili per via endovenosa. Se i valori pres-sori non richiedono un intervento in emergenza si pos-sono somministrare farmaci per via orale come gliACE-inibitori. Non è indicato l’uso di Ca++ antagoni-sti per via sublinguale per la rischiosa rapidità d’azionee i cali pressori troppo repentini.

I cut-off di riferimento hanno valore indicativo e nonassoluto, e il processo decisionale può variare a secondache si tratti di un evento ischemico o emorragico.

• Ischemia cerebrale. In linea generale c’è indica-zione a correggere farmacologicamente la pressionearteriosa per valori di pressione sistolica ≥ 220 mmHg

e di pressione diastolica ≥ 120 mmHg. In presenzadi infarto miocardico acuto, scompenso cardiaco,encefalopatia ipertensiva, insufficienza renale, dis-sezione aortica o trasformazione emorragica del-l’infarto, è opportuno intervenire più precocementeper una normalizzazione dei valori pressori [12].

• Emorragia cerebrale. I valori di pressione in cuitrova indicazione il trattamento farmacologico sonoinferiori: pressione sistolica ≥ 180 mmHg e pressionediastolica ≥ 100.

Metabolismo glucidico

Studi sperimentali hanno evidenziato che l’iperglice-mia aumenta le dimensioni dell’infarto e alti livelli diglucosio all’esordio correlano con una prognosi peg-giore [13, 14]. La gestione dell’iperglicemia nelle fasiacute dell’ictus è un problema relativamente frequentesia perché molti pazienti con malattia cerebrovasco-lare sono diabetici sia perché spesso l’evento ictaleinduce un peggioramento dell’equilibrio metabolico.Anche l’ipoglicemia può peggiorare i sintomi neuro-logici e, inoltre, può talvolta manifestarsi con sintomineurologici focali che possono essere confusi con unevento cerebrovascolare acuto.

Come valutare? • In tutti i pazienti: glicemia all’ingresso e, suc-

cessivamente, glicemia a digiuno.• In pazienti diabetici e con valori basali border-

line: profilo glicemico nelle 24 ore, emoglobinaglicosilata e peptide-C per verificare il controllometabolico degli ultimi 2 mesi.

6--Carla Zanferrari

P. sist < 180 mmHg Non trattareP. diast < 105 mmHgP. sist 180-230 mmHg Non trattare, monitoraggio ravvicinatoP. diast 105-140 mmHgP. sist > 220 mmHg Trattare con ipotensivi ev:P. diast 120-140 mmHg - labetalolo 10 mg in 1-2 min, ripetere ogni 10-20 min fino ad un max di 300 mg *

- nitroprussiato di sodio 0,25-1 mg /kg/min- nalapril 0,625-1,25 mg in 5 min, da ripetere ogni 6 ore

(non disponibile in Italia la formulazione ev)- urapidil 10-50 mg ev, seguiti da 4-8 mg/ora ev- (clonidina 0,15-0,3 ev o sc)- (diidralazina 5 mg ev+ metoprolo 10 mg)

P. diast > 140 mmHg nitroglicerina 5 mg ev seguiti da 1-4 mg/ora evnitroprussiato di sodio 1-2 mg (raramente)

* Evitare labetalolo in pazienti con asma, scompenso cardiaco, severe alterazioni della conduzione cardiaca o bradicardia.

Tabella 1.3 • Trattamento della pressione arteriosa sistemica nella fase acuta dello stroke ischemico. Il trattamentodipende dalla diversa disponibilità delle sostanze nei diversi paesi [11]

Indicazioni terapeutiche – Sono di seguito indicate.

• Iperglicemia. È opportuno mantenere i livelli diglucosio < 200 mg/dl (< 10 mml/l). Non esiste unmodello di trattamento univoco o con un’efficaciadimostrata superiore ad altri: in fase acuta si puòsomministrare insulina ev o sc secondo il possibileschema proposto nella tabella 1.4.

• Ipoglicemia. È opportuno mantenere i livelli diglucosio > 60 mg/dl, ottimali sarebbero valoriintorno a 100 mg/dl. In relazione alla gravità del-l’ipoglicemia si può decidere la somministrazioneper via orale di 20 g di glucosio o la somministra-zione di soluzione glucosata al 10% per vena peri-ferica o al 20% per via venosa centrale. In generale,l’uso di soluzioni glucosate non è indicato se nonin presenza di ipoglicemia.

Equilibrio idroelettrolitico

È opportuno evitare una contrazione del volume pla-smatico e un incremento dell’ematocrito, perché puòcompromettere le proprietà reologiche del sangueaumentandone la viscosità. In caso di ipertensioneendocranica può essere vantaggioso mantenere unbilancio in lieve perdita di liquidi (– 300/500 ml).

Come valutare? • In tutti i pazienti: emocromo, funzionalità renale

e elettroliti all’ingresso • In pazienti trattati con diuretici osmotici (manni-

tolo), in pazienti con scompenso cardiaco o insuf-ficienza renale acuta: monitoraggio giornalierodel bilancio idrico (entrate/uscite), elettroliti e fun-zionalità renale. La somministrazione di insulinaev può indurre ipopotassiemia.

Indicazioni terapeutiche. Non esistono schemi diriferimenti perché l’eventuale gestione di uno squi-librio idroelettrolitico è estremamente variabile dacaso a caso.

Temperatura corporea

Studi sperimentali dimostrano che la temperaturacorporea correla con la dimensione dell’area ische-mica [15], mentre studi clinici indicano che l’i-pertermia si associa a una prognosi peggiore sia intermini di mortalità che di disabilità residua [16].Al contrario, l’ipotermia sembra svolgere un ruoloneuroprotettivo. Circa il 50% dei pazienti con ictuspresenta ipertermia nelle prime 48 ore e negli eventiemorragici il fenomeno è più frequente [17] coneffetti tanto peggiori quanto più precoce è l’esor-dio della febbre. Le cause più comuni sono: infe-zioni intercorrenti, disidratazione o alterazioni deimeccanismi di termoregolazione.

Come valutare? Con il monitoraggio pluriquotidiano della tempe-ratura, con frequenza variabile a seconda della spe-cifica condizione clinica. In presenza di rialzo feb-brile è indicata un’accurata ricerca della possibilecomplicanza infettiva.

Indicazioni terapeutiche. In tutti i pazienti contemperatura > 37 °C trattare con paracetamolo e,quando necessario, con mezzi fisici di raffredda-mento (ad es., ghiaccio).

In pazienti selezionati, terapia antibiotica spe-cifica in relazione al tipo di patologia concomitantee/o al germe patogeno causa dell’infezione. Lecomplicanze infettive sono relativamente frequentinei pazienti con ictus: infezioni delle vie urinarie

Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --7

Insulina rapida con breve durata d’azione

Sottocute Infusione e.v.

100 UI di insulina in 500 ml di soluzione fisiologica = 1 UI in 5 ml

Glicemia mg/dl Insulina UI Insulina UI/ora ml/ora Durata infusione (ore)

< 80 No insulina No insulina80-150 No insulina No insulina o 1 5 24150-200 2 unità 2 10 24201-250 4 unità 3 15 24251-300 6 unità 4 20 24301-350 8 unità 5 25 24351-400 10 unità 8 40 12> 400 12 unità 10 50 10

Tabella 1.4 • Controllo glicemico mediante insulina [18]

10-30%, focolaio broncopneumonico 10-20%, bat-teriemie o sepsi di altra origine 5-30%. Non vi èindicazione a profilassi antimicrobica in assenzadi chiara dimostrazione dell’infezione in atto,tranne in pazienti immunodepressi.

In fase iniziale, prima che sia disponibile unadiagnosi microbiologica specifica, si possono uti-lizzare:• carbapenemico;• penicillina semisintetica ad ampio spettro; • flurochinolone;• cefalosporina ad ampio spettro.

La maggior parte degli eventi ischemici cerebraliè correlata ad occlusione tromboembolica di unvaso cerebrale, quindi l’intervento terapeutico èfinalizzato al ripristino di un adeguato apporto ema-tico nella sede dell’occlusione. Molte strategie tera-peutiche proposte sono risultate fallimentari o soloparzialmente efficaci (Tab. 1.5) [18].

Le categorie di farmaci utilizzati attualmentenella fase acuta dell’ictus ischemico, già nella pra-tica clinica o in protocolli sperimentali, sono diseguito elencate.1. Trombolitici: promuovono la lisi o frammenta-

zione del trombo/embolo,2. Neuroprotettori: interferiscono a più livelli con

la catena di eventi cellulari innescati dall’eventovascolare che determinano il danno parenchi-male permanente.

3. Anticoagulanti: interferiscono con la cascataemocoagulativa.

4. Antiaggreganti: interferiscono con l’aggrega-zione piastrinica e contrastano la propagazionedel tromboIn realtà, anticoagulanti e antiaggreganti rap-

presentano una terapia specifica sulle potenzialicause che hanno determinato l’ischemia cerebralee quindi si collocano nell’ambito di una preven-zione secondaria precoce in specifici sottogruppidi pazienti.

Farmaci trombolitici

• Meccanismo d’azione. Determinano la conversionedel plasminogeno in plasmina, che a sua volta fram-menta il fibrinogeno e la rete di fibrina nell’ambitodel trombo.

• Vie di somministrazione. Endovenosa sistemica eintra-arteriosa loco-regionale.

Tutti i farmaci trombolitici sono gravati da un serioe consistente rischio di complicanze emorragiche, cheriduce significativamente le potenzialità terapeutichee restringe il margine compreso tra i rischi e i bene-fici di un trattamento. Saranno trattati più specifica-mente attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) estreptokinasi (SK), perché sostenuti da maggiori e piùconsistenti dati clinici e sperimentali.

Attivatore tissutale del plasminogeno. È un enzimaproteolitico che interviene nella fibrinolisi fisiologica.È disponibile una forma ottenuta con tecnica ricom-binante (r-TPA), la cui attività litica è più specifica perla fibrina rispetto alla streptokinasi.

Il tempo è un elemento fortemente condizionantela terapia trombolitica e ha verosimilmente influitosulla positività dei risultati nello studio NINDS [19],che prevedeva la somministrazione di r-TPA entro 3ore dall’esordio dei sintomi, rispetto al parziale fal-limento di trial clinici che prevedevano un’estensionedella finestra terapeutica a 6 ore [5, 20, 21].

Nonostante ciò, le metanalisi [22] dei risultati diquattro studi hanno dimostrato che, malgrado unamaggiore incidenza di trasformazione emorragicasintomatica, l’r-TPA è in grado di ridurre in modosignificativo l’incidenza di morte o dipendenza nonsolo nei pazienti trattati entro 3 ore, ma anche inquelli trattati fra 3 e 6 ore. I risultati indicano cheper ogni 1.000 pazienti trattati con r-TPA, 57 pazientitrattati entro 6 ore e 140 pazienti trattati entro 3 oreevitano morte o dipendenza a 3 mesi, malgrado lacomparsa di emorragia secondaria sintomatica in 77pazienti in più (non fatale in 48 casi, fatale in 29casi) quando trattati entro 6 ore. Complessivamente,i dati disponibili indicano che l’efficacia del tratta-mento con r-TPA diminuisce nel corso delle ore,restando significativamente superiore rispetto al pla-cebo nel periodo compreso tra le 3 e le 4,5 ore dal-l’esordio dei sintomi. Tale differenza risulta pre-sente, ma non statisticamente significativa, oltre le4-5 ore e fino alle 6 ore dall’esordio, come indicatoanche dalla metanalisi dei dati individuali deipazienti arruolati negli studi NINDS, ATLANTIS eECASS I e II [23].

Una spiegazione di questi risultati, che necessi-tano di conferma, è che l’efficacia della terapia trom-bolitica non dipende solo dalla definizione di unaristretta finestra terapeutica, ma anche da molte altrevariabili cliniche, quali gravità del quadro neurolo-gico e/o neuroradiologico all’esordio, eventuali pato-logie associate attuali o pregresse e/o uso concomi-tante di altri farmaci.

Risulta chiaro che il delicato bilancio rischio-bene-ficio correlato all’uso di r-TPA nell’ischemia cerebrale

8--Carla Zanferrari

acuta implica personale sanitario con esperienza cli-nica specifica nell’ambito delle MCV, addestratoall’uso delle scale neurologiche (SSS, NIHSS) e all’in-terpretazione dei dati neuroradiologici (in particolareTAC cerebrale) per permettere l’individuazione deisegni precoci e la quantificazione del danno. Lanecessità di monitorare e verificare l’adeguatagestione della terapia trombolitica con r-TPA trovariscontro in alcune normative vigenti. L’uso di r-TPA entro le 3 ore dall’esordio dei sintomi è statoapprovato a livello europeo nel settembre 2002 eautorizzato in Italia con Decreto Ministeriale(24/07/2003) pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n°190 del 18 agosto 2003. L’autorizzazione all’usoimplicava la registrazione dei centri che effettuanotrombolisi e impone l’adesione a un protocollo spe-cifico (Safe Implementation of Thrombolysis inStroke MOnitoring STudy – SITS-MOST). Lo stu-dio SITS–MOST, che ha reclutato 6.483 pazienti da285 centri (il 50% dei quali non specializzati pertrombolisi) in 14 paesi tra il 2002 e il 2006, ha con-fermato efficacia e sicurezza di r-TPA quando uti-lizzato entro 3 ore dall’esordio dell’ictus ischemicoanche in centri non specializzati [24].

È tuttora in corso uno studio randomizzato(ECASS-III), richiesto dall’Agenzia Europea per la

Valutazione dei Prodotti Medicinali (EMEA), miratoa verificare il rapporto rischio beneficio della terapiacon r-TPA nella finestra terapeutica 3-4, 5 ore. Unulteriore studio ancora in corso nel 2008 valuterà effi-cacia e sicurezza del trattamento con r-TPA sommi-nistrato a 6 ore dall’esordio e includerà anche sog-getti con età superiore a 80 anni nei quali, nonostantel’incidenza di ictus ischemico sia molto elevata, nonesistono dati sul trattamento basati sull’evidenza.Informazioni sugli studi in corso sono disponibili sulsito web: www.acutestroke.org.

• Indicazioni terapeutiche. Alteplase o r-TPA som-ministrato per via endovenosa entro 3 ore dall’esor-dio dei sintomi è attualmente l’unico farmaco trom-bolitico indicato e approvato per il trattamento deipazienti con ischemia cerebrale.

• Dose. 0,9 mg/kg fino a un massimo di 90 mg, di cuiil 10% infuso in bolo e il restante 90% nei successivi60 minuti. La tabella 1.6 riassume le indicazioni e lecontroindicazioni all’uso di r-TPA nella pratica cli-nica. Una variazione importante è relativa all’esor-dio dell’ictus con una crisi epilettica. Le ultime lineeguida dell’American Heart Association [25] suggeri-scono che la crisi epilettica non debba essere consi-

Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --9

Trombolitici Attivatore ricombinante tissutale del plasminogeno (r-TPA) StreptokinasiUrokinasiSingle-chain urokinase plasminogen activator (scu-PA)

Fibrinogen-depleting-agent Ancrod

Anticoagulanti EparinaEparina a basso peso molecolareDanaparoid

Inibitori diretti della trombina Argatroban

Antiaggreganti Acido acetilsalicilicoAntagonisti recettori IIb/IIIa

Inibitori adesione leucocitaria

Emodiluizione e ipervolemia Destrano a basso peso molecolare

Vasocostrittori

VasodilatatoriI

Trombolisi meccanica endovascolare

Angioplastica e stenting

Procedure chirurgiche TromboendoarterectomiaEmbolectomiaAnastomosi arteriosa intraextracranica

Tabella 1.5 • Proposte terapeutiche per ripristinare il flusso durante ischemia cerebrale (Adams HP, del Zoppo GJ, vonKummer R, 2002 [18])

favorevole in pazienti trattati, con un incremento diemorragie intracraniche analogo a quello della som-ministrazione per via ev: riduzione assoluta dimorte/dipendenza a 90 giorni del 15% rispetto ainon trattati. I pazienti che maggiormente benefi-ciano del trattamento sono quelli con quadri clinicidi media gravità (NIHSS = 10-20).

• Indicazioni terapeutiche. Attualmente non sonodisponibili evidenze di vantaggi specifici dellatrombolisi ev rispetto alla trombolisi ia. In gene-rale trovano indicazione alla trombolisi ia pazienticon occlusione dell’arteria cerebrale media entro6 ore dall’esordio dei sintomi, non trattabili contrombolisi ev entro 3 ore e mediamente più gravi.La procedura deve essere effettuata in centri conprovata esperienza di neuroradiologia interventi-stica, e previa approvazione del comitato etico eacquisizione del consenso informato.

Ischemia vertebro-basilare. Gli ictus del territoriovertebro-basilare meritano una considerazione aggiun-tiva, in particolare i casi di occlusione dell’arteria basi-lare, che sono gravati da una mortalità che varia dall’86al 91% [34]. I dati disponibili derivano da studi noncontrollati di singoli casi o piccole casistiche di pazientitrattati con urokinasi o r-TPA, per via ia o ev. Com-plessivamente viene riportato un esito favorevole nel20-60% dei casi, con una percentuale di trasforma-zione emorragica dello 0-14%. In alcuni casi la fine-stra terapeutica sembra potersi estendere oltre le 6 orefino a 12 ore dall’esordio [35]; questa possibilità vavalutata caso per caso con la partecipazione congiuntadi esperti in ambito vascolare clinico e neuroradiolo-gico interventista.

Una recente revisione sistematica di 13 lavori sucoorti di pazienti con occlusione dell’arteria basi-lare sottoposti in aperto a trombolisi ia (N = 344) oev (N = 76) ha dimostrato che il tasso di riperfusioneè superiore nei pazienti sottoposti a trattamento ia(65% vs. 53%, p = 0,05), mentre mortalità, trasfor-mazione emorragica sintomatica e esito clinico favo-revole non risultano significativamente differentinei due gruppi [36].

• Indicazioni terapeutiche. Pazienti con occlusionedella basilare o grave compromissione del circolo ver-tebro-basilare (occlusione bilaterale delle arteria ver-tebrali, occlusione dell’arterie vertebrale dominantecon ipoplasia controlaterale) trovano indicazione allatrombolisi ev o ia fino a 6 ore dall’esordio. L’esten-sione della finestra terapeutica fino a 12 ore è sconsi-gliabile se non in casi eccezionali e in presenza di unteam esperto in ambito clinico e neuroradiologico.

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derata un criterio assoluto di esclusione qualora il cli-nico sia convinto che il deficit neurologico è dovutoall’ictus e non a un fenomeno postcritico.

Streptokinasi. È una proteina non enzimatica, deri-vata da un ceppo di streptococchi beta-emolitici, chelega il plasminogeno esponendone i siti di attiva-zione e facilitandone la conversione in plasmina.L’attività proteolitica è aspecifica e interessa quindinon solo la fibrina, ma anche il fibrinogeno.

Tre trial terapeutici che prevedevano l’uso distreptokinasi (SK) per via endovenosa sono statiinterrotti prima del termine previsto in quanto gra-vati da un eccesso di trasformazioni emorragichesintomatiche e da elevata mortalità sia precoce chetardiva nel gruppo trattato, a causa di emorragie mas-sive [26-28]. Le cause del fallimento sono verosi-milmente da ricercarsi in aspetti diversi dalla mole-cola in sé, ma in parte correlabili al disegno deglistudi che prevedevano, ad esempio, il reclutamentoanche di pazienti molto gravi o l’uso del farmaco adalti dosi o la concomitante assunzione di aspirina.

• Indicazioni terapeutiche. Attualmente la sommi-nistrazione di SK per via endovenosa non è indicata.

Trombolisi intrarteriosa. La somministrazione pervia intra-arteriosa (ia) loco regionale presenta alcunivantaggi teorici rispetto alla somministrazione pervia ev sistemica: maggiore concentrazione del far-maco nella sede dell’occlusione e minore disper-sione dello stesso a livello sistemico. Inoltre, anchel’uso del catetere – collocato nel trombo – può finirecon l’esercitare un’azione meccanica che favoriscela lisi del trombo e amplifica gli effetti del farmaco.I potenziali vantaggi sono controbilanciati da alcunilimiti: è una procedura time consuming e quindi puòridurre le possibilità di essere espletata in tempoutile; necessita di personale esperto in neuroradio-logia interventistica e quindi l’applicazione puòrisultare significativamente limitata.

Studi non controllati hanno dimostrato una buonarisposta in termini di ricanalizzazione con diversiagenti trombolitici, quali streptokinasi, urokinasi o r-TPA nel territorio carotideo [29, 30]. La ricanalizza-zione si verifica in circa il 40-70% dei pazienti e lapiù bassa percentuale di ricanalizzazione ha luogonelle occlusioni della carotide interna.

Due trial clinici (PROACT I e PROACT II)hanno testato l’efficacia del pro-urokinasi ricom-binante (r-proUK) somministrato per via ia inpazienti con occlusione dell’arteria cerebrale mediaentro 6 ore dall’esordio dei sintomi [31-33]. I risul-tati evidenziano un’outcome significativamente più

Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --11

Pazienti potenzialmente candidabili

Deficit neurologico focale a esordio acuto da probabile evento vascolareEsordio dei sintomi < 3 ore TAC cerebrale negativa o con segni precoci di ischemia < 1/3 del territorio ACM

Controindicazione al trattamento (la presenza di una sola delle condizioni indicate esclude la possibilità di trattamento con r-TPA)

Criteri Clinici

Età < 18 o > 80 anniOra d’esordio dell’ictus non chiara (ad es., deficit presenti al risveglio)Sospetto di ESA (anche in caso di TAC normale)Paziente molto grave (coma o stato stuporoso, NIHSS > 25)Paziente poco compromesso (punteggi SSS > 50 o NIHSS < 6) Rapido miglioramento dei sintomi prima del trattamentoStoria clinica di crisi epilettiche Ictus esordito con crisi epilettica*Pregresso ictus ischemico con esiti invalidanti (Rankin ≥ 2) Paziente con altra malattia neurologica invalidante Pregresso ictus ischemico recente ≤ 3 mesi Storia di emorragie intracraniche Recente intervento neurochirurgico (cerebrale o spinale) ≤ 3 mesi Grave trauma cranico ≤ 3 mesi o trauma di qualunque entità ≤14 giorni Ipertensione non controllabile al momento del trattamento (PAS > 185 o PAD > 110 mmHg in ripetute misurazioni

e non controllabile farmacologicamente) Presunto embolo settico Endocardite infettiva nota Presunta pericardite o presenza nota di trombo o di aneurisma ventricolare da IMA recente Intervento chirurgico o biopsia di un organo ≤ 1 mese Trauma con danno di organi interni o con ferite ulcerate ≤ 1 mese Diagnosi di ulcera gastroduodenale, emorragia gastrointestinale o urinaria ≤ 1 mese Rettocolite ulcerosa, varici esofagee Aneurisma dell’aorta Diatesi emorragica ereditaria o acquisita nota, incluso (ma non solo):

– uso corrente di anticoagulanti orali con INR > 1,7 – somministrazione di eparina entro le 48 ore precedenti l’esordio dell’ictus con aPTT elevato al ricovero – conta piastrinica < 100.000

Glicemia di base < 50 mg/dl o > 400 mg/dl Puntura arteriosa o venosa complicata e in sede non comprimibile ≤ 7 giorni Puntura lombare ≤ 7 giorni Puerpera in fase di allattamento, o donna in stato di gravidanza (in caso di sospetta gravidanza eseguire

un test immediato) Parto recente (entro 30 giorni) Qualunque condizione clinica (neoplasie, grave insufficienza renale, respiratoria, epatica, altro) che riduca

significativamente l’aspettativa di vita a breve termine

Criteri Neuroradiologici

Emorragia intracranicaTumore cerebraleMalformazione arterovenosa cerebraleAneurisma cerebralePresenza di segni precoci TAC >1/3 del territorio dell’arteria cerebrale mediaGrave leucoaraiosi/encefalopatia multinfartuale

* controindicazione non assoluta (vedi pag precedente)

Tabella 1.6 • Criteri di selezione per trombolisi con r-TPA

Neuroprotettori

I principali meccanismi d’azione degli agenti studiatisono:• bloccanti i canali del Ca++;• inibitori del rilascio di glutammato;• antagonisti NMDA o AMPA;• agenti attivi sulle membrana cellulare;• fattori neurotrofici;• inibitori della sintesi dell’ossido nitrico; • ipotermia.

I farmaci neuroprotettori dovrebbero ridurre ildanno parenchimale secondario all’ischemia, ma senegli studi sperimentali i risultati sembravano pro-mettenti la loro applicazione clinica è risultata fal-limentare. Forse dovranno essere riconsiderati alcuniaspetti metodologici come l’eccessiva estensionedella finestra terapeutica, dosi inadeguate, mecca-nismo d’azione non appropriato a tutti i tipi di ictus,inadeguatezza del disegno dello studio e/o degli out-come considerati [37, 38]. È anche ragionevole ipo-tizzare che i farmaci neuroprotettori da soli non sianoin grado di ridurre in modo sostanziale il danno neu-ronale, ma che possano assumere un ruolo rilevantese associati alla rivascolarizzazione mediante trom-bolisi [39]. Negli ultimi anni ha sollevato notevoleinteresse il potenziale ruolo neuroprotettivo dei fat-tori di crescita ematopoietici, in particolare eritro-poietina (EPO) e granulocyte colony-stimulatingfactor (G-CSF). Studi su modelli in vitro e animali[40] hanno dimostrato che la somministrazione diEPO è in grado di attivare una sequenza di eventi acascata che conducono a un’efficace protezione dellecellule neuronali, suggerendo una potenziale appli-cazione nell’uomo. È stato pubblicato uno studiopilota sul trattamento con G-CSF in 10 pazienti conictus ischemico acuto in cui è stato dimostrato cheil farmaco è sicuro e potenzialmente efficace. I datisui fattori di crescita ematopoietici sono comunquepreliminari e non esistono al momento elementi chepermettano di predirne l’efficacia nell’uomo [41].

Indicazioni terapeutiche. Attualmente nessun far-maco neuroprotettore trova indicazione al trattamentodell’ischemia cerebrale acuta: il loro uso è consentitounicamente nel contesto di protocolli di ricerca pre-via approvazione del comitato etico e acquisizionedel consenso informato.

Anticoagulanti

Meccanismi d’azione, tipi di farmaci e modalità disomministrazione: vedi sezione specifica nella sezionedi prevenzione secondaria.

Il razionale per una precoce decoagulazione pre-suppone:• il blocco della propagazione del trombo; • la prevenzione delle recidive emboliche; • che si favorisca il flusso ematico nella zona ische-

mica mediante facilitazione del flusso nei circolicollaterali.L’effettiva utilità degli anticoagulanti (AC) nella

fase acuta dell’ictus ischemico è comunque contro-versa e incerta: se da un lato è comprovata la loroutilità nella prevenzione secondaria in pazienti adalto rischio cardio-embolico, dall’altro il loro usonella fase acuta dell’ischemia cerebrale ha dato risul-tati negativi. L’International Stroke Trial, che valu-tava l’efficacia di eparina sottocute a due diversedosi (5.000 e 25.000) da sola o associata ad ASA,ha dimostrato un beneficio marginale, ampiamentesovrastato dall’alta incidenza di gravi emorragieintraparenchimali [42]. Anche i trial terapeutici con-dotti con eparine a basso peso molecolare (EBPM)hanno confermato che la precoce somministrazionedi anticoagulante aumenta il rischio di complicanzeemorragiche senza significativo incremento delbeneficio e senza sostanziali differenze tra i diversitipi di EBPM [43-46]. Più recentemente, lo studioRAPID ha randomizzato, entro 12 ore dall’esordiodei sintomi, 67 pazienti al trattamento con eparinanon frazionata ev o con ASA per 5-7 giorni, non tro-vando differenze fra i due gruppi in termini di esitoclinico, recidiva di eventi, trasformazione emorra-gica sintomatica o mortalità [47].

Uno studio italiano [48] ha randomizzato 418 pazientia trattamento con eparina non frazionata ev o placeboentro 3 ore dall’esordio dell’ictus ischemico, rilevandoun’incidenza significativamente superiore di trasfor-mazione emorragica sintomatica (6,2% dei pazienti ineparina rispetto all’1,4% dei pazienti del gruppo con-trollo, p 0,008) che si è rivelata fatale nel 53% dei casi.L’esito clinico a 90 giorni è risultato però favorevole nel38,9% dei pazienti trattati con eparina e nel 28,6% deipazienti del gruppo controllo (p 0,025), suggerendo lanecessità di più ampi studi clinici controllati.

In generale, i risultati degli studi con anticoagu-lanti possono essere stati influenzati da aspetti meto-dologici: modalità di somministrazione, dosi fisse delfarmaco, mancanza di uno stretto monitoraggio dellivello di decoagulazione. Inoltre, nella maggior partedei trial clinici con AC l’intervallo di tempo tra l’e-sordio dei sintomi e l’inizio del trattamento era com-preso tra 24 e 48 ore e questo può sia minimizzare ilbeneficio sia amplificare il rischio di trasformazioneemorragica. Contrariamente a quanto si verifica nellaprevenzione secondaria a lungo termine, l’uso del-l’AC nella fase acuta dell’ischemia cerebrale sembra

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