Terapia hormonala in ginecologie

ESTROGENII• Estrogenii reprezintă una din grupele de hormoni steroizi sub al

căror control se află dezvoltarea organelor sexuale, cât şi dezvoltarea caracterelor sexuale feminine.

• Principalii hormoni estrogeni sunt: estradiolul, estrona şi estriolul.• Hormonii estrogeni sunt sintetizaţi în principal de către ovare.

Cantităţi mici sunt produse şi de către corticosuprarenale, testicule, iar prin conversie periferică, în ţesutul subcutanat, în ficat sau pulmoni (hormonii androgeni sunt ”convertiţi“ în estrogeni).Pe parcursul sarcinii, estrogenii sunt sintetizaţi în placentă din precursori androgenici, de provenienţa maternă şi, mai ales, fetală.

ESTROGENIIProprietăţile estrogenilor utilizaţi în terapeutică• Estrogenii posedă o serie de efecte datorită cărora sunt utilizaţi în terapeutica

endocrină ginecologică şi o serie de alte efecte secundare, nedorite:- acţiune trofică locală asupra tractului genital şi asupra căilor urinare joase: asupra

vulvei, vaginului, glerei cervicale, mucoasei trigonului vezical şi a uretrei;- stimulează creşterea(proliferarea) endometrială, iar împreună cu proges-teronul,

parcurgerea stadiului secretor;- efecte feed-back centrale: feed-back negativ asupra hormonilor gonadotropi (şi

pozitiv,exclusiv asupra LH); - efecte generale: inhibă fenomenele neuro-vegetative din climacteriu.- asupra metabolismului lipidic, a coagulării şi a metabolismului osos;

Estrogenii determină o scădere a nivelurilor sanguine ale LDL şi VLDL. Determină şi o creştere a nivelurilor HDL. Prin aceste efecte, estrogenii di-minuează riscul aterosclerozei şi al accidentelor vasculare arteriale coro-nariene.

ESTROGENII• Estrogenii de sinteză administraţi per oral, cât şi preparatele injectabile, pot să

determine modificări ale hemostazei. • În dozele utilizate curent în scop contraceptiv (30 micrograme etinil-estradiol),

estrogenii determină: creşterea nivelurilor factorului VII, ale fibrinogenului şi scăderea antitrombinei III. Diminuarea antitrombinei III comportă riscul trombozei venoase, iar creşterea factorului VII, ai coagulării riscul trombozei arteriale.

• Asupra metabolismului glucidic efectul estrogenilor este minor - pre-zintă efecte hiperglicemiante minime, corectate prin creşterea producţiei de insulină.

• În perioada premenopauzică estrogenii favorizează instalarea HTA. Creşterea moderată a PA este reversibilă, dispărând o dată cu întreruperea tratamentului.

• Alte efecte secundare sunt la originea unor complicaţii hepatobiliare: ictere colestatice, litiaza biliară, adenoame hepatice.Icterele colestatice sunt semnalate mai frecvent la femei cu antecedente de colestază hepatică gravidică (icter, prurit), anomalii ereditare (sd. Dubin-Johnson sau Rotor), cu hepatită virală acută, hepatită cronică sau ciroză. Estrogenoterapia dublează riscul litiazei biliare.

Subclase ale estrogenilor:

a. Estrogeni naturali şi semisinte-tici (seminaturali):- 17 b-estradiolul, estriolul, estrona;- săruri ale estradiolului: valerianat, undecilat (asigură efectul de lungă durată);- estrogeni conjugaţi de origine ecvină = asociere de diferiţi estrogeni sulfoconjugaţi, extraşi din urina de iapă gravidă, în principal sulfatul de estronă şi equilin-sulfatul;

b. Estrogeni de sinteză:- etinilestradiol, mestranol;- estrogeni de sinteză nesteroidieni: dietilstilbestrol, clorotrianisen (TACE).

ESTROGENII

• Indicaţiile estrogenoterapieia. Tratamentul substitutiv al unor stări patologice şi în menopauză:• sindromul de castrare, impuberism, menopauză precoce;• tulburări trofice vulvo-vaginale din climacteriu;• în menopauza naturală, combaterea tulburărilor de ”deprivare

estrogenică“:- atrofia vulvo-vaginală;-”îmbătrânirea“ cutanată - ridarea pielii în primul rând;- osteoporoza (prevenirea demineralizării);- riscurile cardiovasculare pe termen lung.

b. Contracepţia hormonală, în asociere cu un progestativ.

PROGESTERONUL SI PROGESTATIVELE

• Compuşii progesteronici sau progestativele reunesc substanţe chimice care posedă următoarele două proprietăţi:

- luteomimetică = de a face ca endometrul să sufere transformarea secretorie, după ce a parcurs în prealabil stadiul proliferativ, sub acţiunea estrogenilor.

- progestagenă = de a permite menţinerea sarcinii la femela de şobolan gravidă ovariectomizată.

PROGESTERONUL• Progesteronul este secretat de corpul galben, de către

placentă şi corticosuprarenale.• Progesteronul natural poate fi administrat per os şi

parenteral.• În administrarea per os, progesteronul este rapid absorbit,

dar printr-un singur pasaj prin mucoasa intestinală şi prin ficat este metabolizat integral. Administrat per os şi în doze mici, din acest motiv, este putin eficace.

• Progesteronul natural administrat intramuscular are un timp de injumatatire de pana la 90 min si realizează niveluri sanguine comparabile celor din faza luteală mijlocie.

PROGESTATIVELE

• Compuşii progesteronici sintetici, spre deosebire de progesteronul natural, pot fi administraţi per os şi posedă o activitate cu durată mult mai lungă.

• Se deosebesc mai multe categorii de progestative:- derivaţii progesteronici, pregnanii;- derivaţii 19-norprogesteronului sau norpregnanii;- derivaţii 19-nortestosteronului sau norsteroizii.

Indicaţiile terapeutice

A. Progesteronul natural posedă proprietăţi luteomimetice şi progestative. Prezintă şi activităţi antiestrogenice (manifeste la nivelul uterului şi sânilor), antialdosteronice (natriuretice); mai posedă efecte antiandrogenice (ce se manifestă la nivelul foliculilor piloşi şi al pielii în general); nu prezintă efect inhibitor asupra secreţiei endogene de gonadotrofine.Progesteronul natural este utilizat sub formă de:

- preparate injectabile intramuscular, ce tind să dispară însă din farmacopee;- progesteron cu administrare pe cale orală. Pentru a evita degradarea masivă în ficat,

se utilizează forma microcristalină (micronizată), Utrogestan capsule a 100 mg. Este indicat în sindroamele premenstruale, hemoragii funcţionale prin patologie a corpului galben, mastodinii, premenopauză. La femeile cu infertilităţi la care este implicată deficienţa corpului galben, singurul autorizat pentru corectarea acesteia este progesteronul natural;

- preparate cu administrare transcutană (transdermică). Sunt utilizate pentru efectele locale ale progesteronului. Progestogelul - în afecţiunile mamare benigne pentru combaterea mai ales a mastodiniilor, sau Progestosolul cu aplicaţie cutanată locală, pentru tratarea acneei seboreice, cât şi a seboreei pielii păroase a capului şi a feţei;

- în administrare pe cale vaginală (resorbţia vaginală a progesteronului este bună) este recomandat în deficienţele funcţionale ale corpului galben sau în avortul habitual.

Indicaţiile terapeuticeB. Pregnanii au efecte apropiate cu cele ale progesteronului natural. Cei mai mulţi sunt lipsiţi de efecte secundare de tip

androgenic (virilizante). Pregnanii sunt utilizaţi pentru acţiunile lor luteomimetice, iar unii pentru efectul gestagen :- dydrogesteronul (Duphaston) este cel mai asemănător cu progesteronul, cu efecte mai reduse însă decât acesta. Este indicat în insuficienţa de corp galben, sindromul premenstrual sau dismenoree. În terapia substitutivă din menopauză se asociază estrogenilor, pentru a le contrabalansa unele din efectele secundare. Unii îl utilizează în tratamentul avortului habitual;- derivaţii 17-a-hidroxiprogesteronului = medroxiprogesteron acetat (Provera, Prodafem, Farlutal, Medroxiprogesteron). Sunt utilizaţi sub formă de comprimate orale, iar unii şi injectabil i.m., în amenoreele secundare, hemoragiile funcţionale, endometrioză. Medroxiprogesteronul acetat posedă, în plus, activităţi androgenice şi antigonadotropice. Preparatele injectabile (Depo-Povera) se utilizează în cancerele endometriale şi mamare;

C. 19-Norpregnanii prezintă proprietăţi luteomimetice, inclusiv de suprimare a pic-ului preovulator al gonadotropinelor. Sunt uşor antiestrogeni, determinând o atrofie a endometrului. Pot fi utilizaţi din aceste motive în contracepţie şi în tratamentul unora din hemoragiile funcţionale.

D. Derivaţii 19-nortestosteronului se prescriu în :- tratamentul substitutiv din insuficienţele funcţionale ale corpului galben ;- completarea unui tratament estrogenic substitutiv la: adolescente cu impuberism, după castrarea chirurgicală sau pentru corectarea unor efecte nedorite ale menopauzei naturale (osteoporoză, tulburări trofice vulvovaginale, tulburări neurovegetative). Efectul dorit se obţine, de fapt, prin administrarea estrogenului. Progestativul are rolul, în circumstanţele utilizării estrogenilor pentru perioade mai lungi de timp, să contracareze stimularea de către estrogeni a mucoasei uterine şi a ţesutului mamar;- hemoragii uterine funcţionale;- endometrioză;- contracepţie. La femei cărora le sunt contraindicate estroprogestativele se utilizează progestativele microdozate. Numeroşi derivaţi ai 19-nortestosteronului intră în alcătuirea contraceptivelor estroprogesteronice.

• Printre efectele secundare ale tratamentului cu progestative derivate ale 19-nortestosteronului se numără:

- efectul hiperglicemiant. Hiperglicemia nu apare însă în mod normal, efectul progestativului fiind compensat printr-o producţie crescută de insulină. Efectul poate fi important în asocierile cu estrogenii (care la rândul lor sunt slab hiperglicemianţi);

- diminuarea HDL-colesterolului, creşterea LDL-colesterolului şi a trigliceridelor. Efectul asupra HDL-colesterolului este opus celui pe care îl prezintă estrogenii. În preparatele estroprogestative utilizate la femeile în menopauză, 19-nortestosteronii anulează efectul benefic al estrogenilor asupra lipoproteinelor plasmatice;

- creşterea cifrelor tensionale.

Incidente şi accidenteMai frecvent întâlnite sunt:- icterele medicamentoase si litiaza biliară este mai frecventă la femeile supuse terapiei cu

progestative;- suprimarea hemoragiei de privaţie (amenoree deci), când sunt utilizate pe aproape întreg

parcursul ciclurilor menstruale sau nonstop. Alteori antrenează metroragii intermenstruale, cel mai adesea reduse cantitativ (spotting), deranjante însă prin persistenţa lor. (Ambele au la origine atrofia endometrului.);

- accidente acute vasculare arteriale şi tromboflebite. Patogenia accidentelor arteriale nu este cunoscută. În producerea lor sunt implicate: natura progestativului (apar mai frecvent în cazul 19-nortestosteronilor), doza (mai ales în cazul administrării preparatelor macrodozate cu efect de lungă durată), existenţa unor factori de risc. Aceştia din urmă reprezintă de fapt contraindicaţii ale utilizării progestativelor: tromboflebite, trombembolii, accidente vasculare cerebrale, tromboze retiniene în antecedentele femeii;

- alte efecte secundare pot fi întâlnite mai ales în tratamentele îndelungate: nervozitate, stări depresive; acnee, seboree, hipertricoză; retenţie hidrosodată, efecte anabolizante.

Contraindicaţiile progestativelor

În principal sunt reprezentate de:- antecedente vasculare (amintite);- afecţiuni hepatice;- cancere sau leziuni suspecte de a fi maligne ale sânilor şi

sferei genitale;- hemoragii vaginale a căror etiologie nu a fost încă precizată;- ameninţarea de avort (cu excepţia progesteronului);- ca test diagnostic al sarcinii (la femei amenoreice care

doresc să menţină o eventuală sarcină).

ALTE PREPARATE HORMONALE UTILIZATE ÎN TERAPEUTICA GINECOLOGICA

• Inductorii ovulaţiei

Citratul de clomifen (Clomid, Clostilbegyt)

• Este un derivat al stilbestrolului (estrogen de sinteză).• Prezintă proprietăţi antiestrogenice.• Acţiunea sa de inhibiţie competitivă a estrogenilor, prin dispariţia feed-

back-ului negativ la nivel hipotalamo-hipofizar, antrenează secreţia de gonadotrofine. La nivel ovarian este restabilită creşterea foliculară normală şi ovulaţia.

• În tratamentul sterilităţii prin anovulaţie sau disovulaţie, Clomidul se administrează în doză de 50 mg (1 tb./zi, din ziua a 5-a a ciclului menstrual, cinci zile succesiv = în zilele 5-9). Dacă nu survine sarcina, tratamentul se continuă 3 cicluri consecutive. La nevoie, doza poate fi mărită la 2 tb./zi. Pe parcursul administrării stimulatorului de ovulaţie, femeia va fi urmărită clinic şi biologic (dozarea estradiolului). Efectele de hiperstimulare ovariană sunt rare. Rata sarcinilor gemelare creşte după utilizarea clomifenului.

Gonadotrofinele naturale

a. Gonadotrofinele cu efecte tip FSH sunt extrase din urina de femeie aflată la menopauză. Sunt comercializate sub formă de:

- preparate conţinând FSH purificat;- un amestec de FSH şi LH;Se administrează pe parcursul primei jumătăţi a ciclului menstrual, pentru a restabili creşterea foliculară, urmate sau nu

de injectarea a 5 000 u.i. Pregnyl (HCG) x 2-5 zile. Este posibilă hiperstimularea ovariană, utilizarea de gonadotrofine naturale în tratamentul sterilităţii anovulatorii, presupunând un control strict clinic şi paraclinic. Sarcinile gemelare sunt frecvente.

Hiperstimularea poate fi de diverse grade:- apariţia de chisturi luteinice (funcţionale) ovariene bilaterale;- uneori ascită sau abdomen acut, prin ruptura chisturilor de hiperstimulare;- sindrom de deshidratare extracelulară.Supravegherea constă în examenul clinic general şi urmărirea creşterii în dimensiuni a ovarelor, prin tuşeul vaginal.

Supravegherea ecografică presupune aprecierea numărului şi a dimensiunilor chisturilor de hiperstimulare, iar supravegherea biologică, dozarea estradiolului plasmatic.

b. Gonadotrofinele de tip LH. Gonadotrofina corială (HCG) posedă efecte asemănătoare celor induse de către LH. Este comercializată sub denumirile de Pregnyl (fiole a 100, 500, 1500, 5 000 u.i.) sau Primogonyl (250, 1 000, 5 000 u.i.).

Indicaţiile principale la femeie sunt reprezentate de: hipogonadismul hipogonadotrop (insuficienta dezvoltare a caracterelor sexuale de cauză hipofizară), amenoree, metroragii juvenile şi metroragii funcţionale în general, sterilitate anovulatorie.

În sterilităţile de cauză anovulatorie se utilizează de obicei în continuarea gonadotrofinelor menopauzice, după ce a fost restabilită creşterea foliculară normală (a se vedea mai sus).

Analogii GnRH

Structura lor chimică derivă din cea a Gn-RH. Acţionează direct asupra celulelor gonadotrope hipofizare, blocându-le din punct de vedere funcţional.

a. Agoniştii Gn-RH. Administraţi de manieră continuă (nepulsatilă), prin acţiunea lor asupra receptorilor Gn-RH ai celulelor gonadotrope hipofizare, antrenează un efect bifazic:

- o primă fază de stimulare importantă a secreţiei gonadotrope (efect ”flare-up“), urmată de o a doua fază,- de desensibilizare a receptorilor, care se caracterizează prin diminuarea foarte marcată a secreţiei de FSH şi LH.În decurs de 3-4 săptămâni de la instituirea tratamentului cu agoniştii Gn-RH, nivelurile estradiolului sanguin scad sub cele întâlnite în

climacteriu. Acţiunea este reversibilă, agoniştii Gn-RH realizând prin urmare o castrare ”chimică“ temporară (doar atât timp cât sunt administraţi).

b. Antagoniştii Gn-RH blochează acţiunea Gn-RH la nivelul receptorilor hipofizari. Secreţia de gonadotrofine este inhibată ”d’emblée“, fără a mai exista o fază iniţială tranzitorie de hiperstimulare.

În prezent se utilizează doar angonişti ai Gn-RH (antagoniştii antrenează reacţii importante de tip alergic, prin liberare masivă de histamină).

Sunt posibile mai multe căi de administrare a analogilor Gn-RH:- subcutanată (Busereline 0,1 mg, Decapeptyl 0,1 mg);- intramuscular = forme retard care asigură o eficacitate eşalonată pe un interval de 28 de zile (Decapeptyl 3,75 mg, Enanthone 3,75

mg);- intranazal (spray nazal). De exemplu Busereline 0,1 mg, în administrări repetate de mai multe ori pe parcursul zilei.Iniţial analogii Gn-RH au fost introduşi în tratamentul cancerelor de prostată şi în pubertăţile precoce. Mai recent sunt utilizaţi în

tratamentul sterilităţii anovulatorii şi pentru stimularea ovarelor, în cadrul FIV (fertilizării in vitro). Sunt propuşi pentru tratamentul endometriozelor, ovarelor polichistice, fibromioamelor uterine. Printre utilizările lor potenţiale sunt de semnalat: cancerele mamare, cancerele ovariene şi contracepţia.

În pubertatea precoce, analogii Gn-RH frânează dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi închiderea precoce a cartilajelor de creştere.

În fibromatoza uterină, dacă tumorile sunt de dimensiuni modeste (diametrul sub 4 cm) şi se complică cu menoragii, analogii Gn-RH pot fi utilizaţi pentru stoparea sângerărilor, dar nu mai mult de 6 luni.

Antihormonii

a) Antiestrogenii

• Tamoxifenul (Tamoneprim, Nolvadex) este un antiestrogen nesteroidian, derivat al stilbestrolului. Acţionează competitiv cu estradiolul, blocând receptorii acestuia. În mod particular este utilizat în tratamentul cancerului mamar, dar mai poate fi utilizat în tratamentul infertilităţii anovulatorii.

• Orimeten (Aminoglutetimid) este un inhibitor al sintezei sterolice, blocând în particular aromatizarea. Se utilizează în formele avansate ale cancerului mamar.

b) Antiprogesteronii

• Mifepristone (Mifegyne, RU-486) este un antagonist steroidian al progesteronului. Doza de 600 mg RU-486, administrată în primele 6 săptămâni de sarcină per os, produce blocarea receptorilor progesteronului, soldată cu avortul complet, în 85-90% din cazuri.

c) Antiandrogenii

Ciproteron acetat (Androcur) este un progestativ de sinteză, derivat al 17-hidroxiprogesteronului. Acţiunea sa se realizează prin două mecanisme:

- împiedică legarea dihidrotestosteronului de receptorii specifici ai foliculilor piloşi;

- acţiune antigonadotropă centrală. Ca o consecinţă a acestei acţiuni, diminuează producţia ovariană de precursori androgenici.

Ciproteron acetatul ca atare (preparatul Androcur) este rezervat aproape exclusiv tratării cancerelor de prostată. În ginecologie este utilizat un estroprogestativ care conţine ciproteron - Diane. Diane - 35 conţine etinilestradiol 0,035 mg şi ciproteron acetat 2 mg. Este un produs contraceptiv şi antiandrogenic. Se utilizează în prezenţa unor simptome ale virilizării: acnee asociată cu seboree, dar şi în formele papulo-pustuloase şi nodulare. Vindecarea necesită 3-4 luni de administrare. Diane-35 mai poate fi utilizată în formele uşoare de hirsutism. Schema terapeutică este cea utilizată în contracepţie.

Alţi antiandrogeni: flutamide (Flucinom, Eulexine) şi nilutamide (Anandron) sunt rezervaţi până în prezent doar cancerelor de prostată.

d) Antigonadotropii

• Danazolul (Danatrol, Danol) este un steroid androgen de sinteză care exercită un puternic retrocontrol negativ asupra secreţiei de gonadotro-fine hipofizare. Deprimă în consecinţă steroidogeneza ovariană, cu efect benefic în endometrioză. Pe lângă atrofia endometrului mai prezintă o acţiune androgenică moderată şi un oarecare efect anabolizant.

• În endometrioză se administrează 400 mg/zi fracţionat, timp de 6 luni, sau în cure mai lungi, după necesităţi. Doza zilnică poate fi redusă sau crescută la nevoie.

• Alte indicaţii sunt reprezentate de: unele forme de infertilitate, hemoragii funcţionale, pubertate precoce, boala fibrochistică mamară.

• Printre reacţiile secundare sunt de semnalat: semne de virilizare (acnee, hirsutism, reducerea volumului sânilor, hipertrofia clitorisului), bufeuri, retenţie hidrosalină, foarte rar icter colestatic.

• Danazolul mai este utilizat în contracepţia postcoitală.• Analogii GnRH, altă categorie de inhibitori ai gonadotrofinelor, au fost

prezentaţi mai sus.

e) Inhibitorii secreţiei prolactineiInhibitorii secreţiei prolactinei, pe lângă readucerea la normal a nivelurilor acesteia,

restabilesc şi producţia normală de hormoni gonadotropi, iar, prin aceasta, ovulaţia.Se utilizează un alcaloid derivat de secară cornută = bromocriptina (Parlodel, Secocryptin)

sau Lisuride (Dopergin). Ambele preparate sunt agonişti puternici ai dopaminei: stimulează receptorii dopaminergici şi inhibă secreţia de prolactină.

Printre indicaţiile inhibitorilor prolactinei se numără:- hiperprolactinemia - inhibarea lactaţiei;- atenuarea ”furiei laptelui“;- mastoza fibrochistică;- sindromul premenstrual;- infertilitatea.Bromocriptina mai este utilizată în tratamentul prolactinoamelor şi al acromegaliei.O serie de efecte secundare sunt, în general, înregistrate la începerea tratamentului: uşoare

greţuri, uneori vomă, ameţeli, astenie. Pentru combaterea greţurilor poate fi asociat ocazional un antiemetic.

În tratamentele cu doze mari sau/şi prelungite pot să apară constipaţia, uneori stări confuzionale, chiar agitaţie psihomotorie sau halucinaţii.