Terapia radiometabolica delle Terapia radiometabolica delle metastasi ossee in medicina metastasi ossee in medicina nucleare con Samario-153:nucleare con Samario-153:

aspetti operativiaspetti operativi Università Cattolica del Sacro Cuore - Università Cattolica del Sacro Cuore -

Roma Roma Facoltà di Medicina e Chirurgia Facoltà di Medicina e Chirurgia

Alberto PaneseAlberto PaneseScuola di Specializzazione in Fisica Scuola di Specializzazione in Fisica

SanitariaSanitariaA.A. 2005-2006A.A. 2005-2006

Nei pazienti neoplasticiNei pazienti neoplasticile metastasi osseele metastasi ossee

sono sono la più frequente causa di dolore la più frequente causa di dolore resistente alle terapieresistente alle terapie

Perché la terapia Perché la terapia radiometabolica radiometabolica

delle metastasi ossee?delle metastasi ossee?

Importante riduzione del doloreImportante riduzione del dolore Rallentamento della progressione metastatica ossea, Rallentamento della progressione metastatica ossea,

riduzione delle complicanze( fratture, compressione riduzione delle complicanze( fratture, compressione midollare, etc.)midollare, etc.)

Scarsa o nulla influenza sulla sopravvivenza o sulla Scarsa o nulla influenza sulla sopravvivenza o sulla regressione delle metastasi ossee.regressione delle metastasi ossee.

Il trattamento con radiofarmaciIl trattamento con radiofarmaci

%% incidenza di metastasi ossee incidenza di metastasi ossee all’autopsiaall’autopsia

Min.Min. Max.Max.MammellaMammella 4747 8585ProstataProstata 3333 8585PolmonePolmone 3232 6060TiroideTiroide 2828 6060ReneRene 3333 4040GastrointestinaleGastrointestinale 3 3 1111

RettoRetto 8 8 1313EsofagoEsofago 5 5 7 7

Min.Min. Max.Max.MammellaMammella 4747 8585ProstataProstata 3333 8585PolmonePolmone 3232 6060TiroideTiroide 2828 6060ReneRene 3333 4040GastrointestinaleGastrointestinale 3 3 1111

RettoRetto 8 8 1313EsofagoEsofago 5 5 7 7

Perché la terapia Perché la terapia radiometabolica radiometabolica

delle metastasi ossee?delle metastasi ossee?

Vantaggi e svantaggi Vantaggi e svantaggi della terapia della terapia

radiometabolicaradiometabolica Irradiazione selettiva del volume bersaglio.Irradiazione selettiva del volume bersaglio. Interessamento del tessuto trattato in tutte le Interessamento del tessuto trattato in tutte le

possibili localizzazioni (anche diffuse e possibili localizzazioni (anche diffuse e diversamente non raggiungibili).diversamente non raggiungibili).

Limitazione della dose ai tessuti sani, utilizza Limitazione della dose ai tessuti sani, utilizza radionuclidi radionuclidi -emittenti i quali, consentono di -emittenti i quali, consentono di confinare gli effetti dell’irradiazione confinare gli effetti dell’irradiazione prevalentemente a volumi circoscritti.prevalentemente a volumi circoscritti.

Si ha comunque una irradiazione del corpo Si ha comunque una irradiazione del corpo intero.intero.

La distribuzione del radiofarmaco nel volume La distribuzione del radiofarmaco nel volume bersaglio è spesso disomogenea.bersaglio è spesso disomogenea.

Pone seri problemi sul piano della Pone seri problemi sul piano della radioprotezione.radioprotezione.

SvantaggiSvantaggi

VantaggiVantaggi

Radiofarmaci utilizzati:Radiofarmaci utilizzati:caratteristiche fisichecaratteristiche fisiche

T 1/2

fisico

Energia β media (keV)

%(abbondanz

a)

Range medio H2O

Energia γ

(keV)

%(abbonda

nza

89Sr 50.5 50.5 giornigiorni 583.3583.3 100100 1,98 mm1,98 mm 909.1909.1 ~~1010-4-4

153Sm

46.7 46.7

oreore

202.9202.9

228.7228.7

267.9267.9

34.934.9

43.243.2

21.021.0

0,83 mm0,83 mm 103.2103.2 28.3 28.3

186Re

90.64 90.64 oreore

308.7308.7

361.9361.921.021.0

73.073.01,1 mm1,1 mm 137.2137.2 8.78.7

(da ICRP Publication 38)

La dose da La dose da radiofarmaciradiofarmaci

La dose a carico di un dato volume La dose a carico di un dato volume dipende da:dipende da:

•distribuzione corporea del radiofarmaco,distribuzione corporea del radiofarmaco,•caratteristiche fisiche del radioisotopo.caratteristiche fisiche del radioisotopo.

La distribuzione corporea del La distribuzione corporea del radiofarmaco è dovuta a:radiofarmaco è dovuta a:

• cinetica del tracciante,cinetica del tracciante,• condizioni fisiopatologiche del paziente.condizioni fisiopatologiche del paziente.

Biocinetica dei radiofarmaci Biocinetica dei radiofarmaci osteotropiosteotropi

La biocinetica di un farmaco studia l’andamento temporale dei processi di: assorbimento (passaggio delle molecole di farmaco dal sito di somministrazione al sangue)

distribuzione (passaggio delle molecole di farmaco dal sangue ai tessuti)

metabolismo (insieme delle biotrasformazioni del farmaco in vivo)

escrezione (passagio delle molecole dal sangue all’esterno del corpo attraverso le urine, la bile, le feci o altre vie).

Farmacocinetica Farmacocinetica 153153Sm - Sm - plasma e urineplasma e urine

Curva di scomparsa ematica bi-esponenziale: 5,5 min Curva di scomparsa ematica bi-esponenziale: 5,5 min Accumulo osseoAccumulo osseo Rapida escrezione urinaria, 65 minuti (clearance Rapida escrezione urinaria, 65 minuti (clearance

urinaria)urinaria)

Plasma clearance

0.001

0.01

0.1

1

10

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

min

% o

f in

jecte

d a

cti

vit

y

Pz. #1 Pz. #2 Pz. #3

Pz. #4 Pz. #5 Fit I.Butti, G.Nicolini – VII Congresso Nazionale AIMN - 2004

Clearance plasmatica molto veloce, descrivibile con una curva triesponenziale, con tempi di dimezzamento biologico rispettivamente 4.1 2.9 min, 26 6.2 min, 5.5 0.8 ore.

Farmacocinetica Farmacocinetica 153153Sm - Sm - plasmaplasma

L. Castorina et al. II Congresso AIFM - 2001

Farmacocinetica Farmacocinetica 153153Sm Sm - urine- urine

La cinetica dell’osso sano è simile a quella dell’osso metastatico, con la differenza che il radiofarmaco viene captato più velocemente nell’osso sano (tmax 1 ora per l’osso sano, 4 ore per quello metastatico).

Successivamente, il radiofarmaco si fissa in modo stabile su entrambi (T1/2 biologico infinito) con rapporto di captazione 1:5.

La cinetica dell’intero scheletro è quindi descrivibile con una curva monoesponenziale decrescente con tempo di dimezzamento effettivo pari al T1/2 fisico del 153Sm.

Non ci sono ancora dati certi sulla suddivisione tra osso corticale e trabecolare e sulla distribuzione - superficiale o volumetrica questi parametri influenzano fortemente la valutazione della dose alle metastasi e al midollo.

Farmacocinetica Farmacocinetica 153153Sm – Sm – scheletroscheletro

Farmacocinetica Farmacocinetica 153153SmSm

FarmacocineticaFarmacocinetica 186186Re - Re - plasmaplasma

Clearance plasmatica descrivibile con una curva triesponenziale: si ha una fase iniziale di eliminazione molto veloce, con T1/2 rispettivamente dell’ordine di alcuni minuti e 1-2 ore, e una fase più lenta, con parziale ritorno al plasma dell’attività accumulata nei tessuti, con T ½ biologico 45 ore.

FarmacocineticaFarmacocinetica 186186Re Re - urine- urine

Nelle urine, dopo 72-96 ore è presente ancora il 2-3% dell’attività iniettata.

Escrezione urinaria nelle prime 24 ore dopo l’iniezione pari a 60% 7% , e dopo 72 ore pari a 74% 5%.

FarmacocineticaFarmacocinetica 186186Re - Re - scheletroscheletro

E’ stata evidenziata un’elevata correlazione tra il BSI (cioè la frazione di scheletro che mostra evidenza scintigrafica di metastasi) e la frazione di attività non escreta per via renale.

Il 186Re non si fissa stabilmente nell’osso, e quindi, a differenza che col 153Sm, si deve tener conto sia del decadimento fisico che di quello biologico; ne risulta un T1/2 eff = 734 ore per l’osso metastatico (rapporto di captazione 2:3).

FarmacocineticaFarmacocinetica 8989SrSr - - modello ICRPmodello ICRP

L’ICRP n.53 fornisce un modello farmacocinetico specifico per lo 89Sr, secondo il quale una frazione dello 0.82% dello 89Sr somministrato, si distribuisce inizialmente nei tessuti molli, ed è largamente rimossa da essi con T1/2 di circa 2 giorni (sebbene una frazione dello 0.15% sia trattenuta per un tempo molto più lungo).

Lo 89Sr inizialmente perso dai tessuti molli è in parte escreto e in parte captato dallo scheletro.

La frazione massima dello 89Sr somministrato captata dallo scheletro è pari al 25%.

Il normale metabolismo dello 89Sr è modificato a causa dell’introduzione di un nuovo compartimento, non presente nel modello ICRP, costituito dalle metastasi in cui si verificano un’elevata captazione e una ritenzione prolungata. La ritenzione dello 89Sr nel corpo intero a 3 mesi dalla somministrazione (contributo tessuti molli trascurabile) è:

20% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico lieve;

tra 81 e 88% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico totale e uniforme;

FarmacocineticaFarmacocinetica 8989SrSr - - scostamento dal modello scostamento dal modello

ICRP ICRP

FarmacocineticaFarmacocinetica 8989Sr – Sr – plasma, urine e scheletroplasma, urine e scheletro

La clearance plasmatica totale varia da 1.2 a 15.0 l/giorno, la clearance renale varia da 0.1 a 11.5 l/giorno (valore normale = 8.3 l/g).

L’uptake di 89Sr nelle metastasi è molto rapido nei primi 30 minuti dopo la somministrazione, con un rapporto di captazione osso metastatico:osso sano da 2:1 fino a 25:1.

Confronti tra Confronti tra radiofarmaciradiofarmaci Attività da Attività da

somministraresomministrare

Attività consigliate per terapia con radionuclidi osteotropi

Confronti tra Confronti tra radiofarmaciradiofarmaci

Efficacia terapeuticaEfficacia terapeutica

153153Samario % più alta Samario % più alta per la scomparsa del per la scomparsa del

doloredolore

Confronti tra Confronti tra radiofarmaciradiofarmaciRipetibilitàRipetibilità

La bassa mielotossicità consente, alla ricomparsa La bassa mielotossicità consente, alla ricomparsa del dolore, la ripetizione del trattamentodel dolore, la ripetizione del trattamento

Intervallo minimo 8 settimaneIntervallo minimo 8 settimane Riportati in letteratura anche 12 trattamenti Riportati in letteratura anche 12 trattamenti

consecutiviconsecutivi L’efficacia precedente conferisce maggior L’efficacia precedente conferisce maggior

probabilità di ulteriore rispostaprobabilità di ulteriore risposta

Meglio radionuclidi a breve emivita Meglio radionuclidi a breve emivita e piccolo raggio di azione quale è il e piccolo raggio di azione quale è il

Samario-153Samario-153

Aspetti radioprotezionistici Aspetti radioprotezionistici nell’impiego di radiofarmaci nell’impiego di radiofarmaci

perperil trattamento delle il trattamento delle

metastasi osseemetastasi ossee

protezione dei lavoratoriprotezione dei lavoratori

protezione della protezione della popolazionepopolazione

protezione del pazienteprotezione del paziente

PROTEZIONE DEI PROTEZIONE DEI

LAVORATORILAVORATORI

153153Sm 15 Sm 15 Sv/h/GBq 48 mSv/h/GBq 240 mSv/h/GBqSv/h/GBq 48 mSv/h/GBq 240 mSv/h/GBq186186ReRe 4 “ 4 “ 13 “ 380 “ 13 “ 380 “ 8989SrSr 0,2 “ 0,2 “ 0,1 “ 16400 “ 0,1 “ 16400 “

Rischio di esposizione Rischio di esposizione esternaesterna

153153Sm 1,6 mSv/h 0,72 mSv/hSm 1,6 mSv/h 0,72 mSv/h186186Re Re 1,8 “ 0,91 1,8 “ 0,91

““ 8989Sr 1,8 “ 1,2 “Sr 1,8 “ 1,2 “

Rischio di esposizione da Rischio di esposizione da contaminazione esternacontaminazione esterna

Valutazione dosi individuali a Valutazione dosi individuali a seguito dell’assistenza al pazienteseguito dell’assistenza al paziente

* incorporazione di polveri da escreti dei pazienti - si suppone una volatilizzazione di tutta l’urina del primo giorno di trattamento ed una permanenza nel locale di 1 h

** si suppone che 300 ml di urine vadano a contaminare 50 x 50 cm2 di lenzuolo nel primo giorno di trattamento e un contatto diretto delle mani con le lenzuola

irradiazione interna*: < 7 Sv (153Sm) - < 15 Sv (186Re) - < 6 Sv (89Sr)

irradiazione esterna (1 h/giorno):< 100 Sv (153Sm) - < 50 Sv (186Re) - < 1 Sv (89Sr)

irradiazione delle mani da contatto con lenzuola contaminate**:< 2 mSv (153Sm e 186Re) - < 200 Sv (89Sr)

PROTEZIONE DELLAPROTEZIONE DELLA

POPOLAZIONEPOPOLAZIONE

Esposizione della popolazione Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di dovuta a pazienti portatori di

radioattivitàradioattivitàI pazienti sottoposti ad indagine diagnostica o

terapeutica con sorgenti non sigillate diventano a loro volta sorgenti di radiazioni

esposizione degli individui della popolazione

esposizione gruppo particolare

L’esposizione degli individui della popolazione deve essere tale da garantire il rispetto del

limite di dose di 1 mSv/annovincolo di dose efficace assorbita dagli individui della popolazione (colleghi di lavoro, persone del pubblico con cui il paziente può entrare in contatto, ad esempio durante il viaggio di ritorno a casa, ecc.) pari a 0,3 mSv.

Esposizione della Esposizione della popolazione dovuta a pazienti popolazione dovuta a pazienti

portatori di radioattivitàportatori di radioattività

dose efficace nell’arco di un ciclo dose efficace nell’arco di un ciclo terapeuticoterapeutico

adulti 18 - 60 anni : 3 mSvadulti 18 - 60 anni : 3 mSv adulti > 60 anni : 10 mSvadulti > 60 anni : 10 mSv

Allegato 1, parte I, D. L.vo 187/00Allegato 1, parte I, D. L.vo 187/00

Per le persone che Per le persone che volontariamente e consapevolmentevolontariamente e consapevolmente assistono pazienti sottoposti a indagini o trattamenti assistono pazienti sottoposti a indagini o trattamenti

con radiazioni ionizzanti:con radiazioni ionizzanti:vengono fissati vincoli di dosevengono fissati vincoli di dose

Rateo di dose a 1 m dal Rateo di dose a 1 m dal paziente paziente

al momento della al momento della somministrazionesomministrazione

((Sv/h)Sv/h)

Dose integrataDose integrata

per l’intero per l’intero decadimento decadimento

a 1 m dal pazientea 1 m dal paziente

((Sv)Sv)

153153SSmm

1010 < 250< 250

186186ReRe 11 < 100< 1008989SrSr < 0,01< 0,01 < 10< 10

Esposizione della Esposizione della popolazione dovuta a pazienti popolazione dovuta a pazienti

portatori di radioattivitàportatori di radioattività

Esposizione della Esposizione della popolazione dovuta a pazienti popolazione dovuta a pazienti

portatori di radioattivitàportatori di radioattività

Regolamentazione dei Regolamentazione dei trattamenti ambulatoriali trattamenti ambulatoriali

(D. L.vo 187/2000, All.I, parte II)(D. L.vo 187/2000, All.I, parte II) Non è necessario un ricovero protetto nel caso Non è necessario un ricovero protetto nel caso

del trattamento delle metastasi scheletriche del trattamento delle metastasi scheletriche con:con:

8989Sr per attività somministrata fino a 150 MBq Sr per attività somministrata fino a 150 MBq

186186Re “ “ “ 1,3 GBqRe “ “ “ 1,3 GBq153153Sm “ “ “Sm “ “ “ 3 GBq 3 GBq

In tutti i casiIn tutti i casi devono essere fornite al paziente e rese devono essere fornite al paziente e rese note ai suoi familiari note ai suoi familiari informazioniinformazioni sui rischi sui rischi dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, istruzioni e dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, istruzioni e norme di comportamento atte ad evitare il norme di comportamento atte ad evitare il superamento dei superamento dei vincoli di dosevincoli di dose

PROTEZIONE DEI PROTEZIONE DEI

PAZIENTIPAZIENTI

Giustificazione del Giustificazione del trattamento in terapia trattamento in terapia

radiometabolicaradiometabolica(art. 3, D. L.vo 187/00)(art. 3, D. L.vo 187/00)

Giustificazione generale della praticaGiustificazione generale della pratica

preliminare (alla sua prima adozione)preliminare (alla sua prima adozione) periodica (soggetta a revisione, se necessario)periodica (soggetta a revisione, se necessario)

Giustificazione della singola Giustificazione della singola esposizioneesposizione ((medico prescrivente e medico prescrivente e medico specialistamedico specialista))

bilancio individuale costo/beneficiobilancio individuale costo/beneficio

Lo specialista deve programmare Lo specialista deve programmare individualmente l’esposizione dei volumi individualmente l’esposizione dei volumi bersaglio tenendo conto che le dosi a bersaglio tenendo conto che le dosi a volumi e tessuti non bersaglio devono volumi e tessuti non bersaglio devono essere le più basse ragionevolmente essere le più basse ragionevolmente ottenibili.ottenibili.

Ottimizzazione del Ottimizzazione del trattamento in terapia trattamento in terapia

radiometabolicaradiometabolica(art. 4, D. L.vo 187/00)(art. 4, D. L.vo 187/00)

Conclusioni Conclusioni radioprotezionistiche radioprotezionistiche

nell’impiego di radiofarmaci nell’impiego di radiofarmaci osteotropiosteotropi

Sia il rischio di irradiazione esterna che interna sia per i lavoratori che per la popolazione

sono contenutiqualora si seguano adeguati protocolli di lavoro

PazientiÉ importante fare riferimento a linee guida autorevoli

fare quello che indica la buona pratica clinica.