TERATOGENICIDAD ASOCIADA A

MEDICAMENTOS

Dr. Pedro J. García A.

Unidad de Medicina Fetal

DEFECTO CONGÉNITO

TODA ANOMALÍA DEL DESARROLLO MORFOLÓGICO, ESTRUCTURAL,

FUNCIONAL O MOLECULAR PRESENTE AL NACER (AUNQUE

PUEDE MANIFESTARSE MÁS TARDE), EXTERNA O INTERNA, FAMILIAR O ESPORÁDICA, HEREDITARIA O NO,

ÚNICA O MÚLTIPLE". (OMS)

FRECUENCIA

•3 A 6 % DE TODOS LOS EMBARAZOS PRESENTAN ALGÚN TIPO DE DEFECTO CONGÉNITO

CATEGORÍAS

•ANOMALIAS CROMOSÓMICAS

•ENFERMEDADES HEREDITARIAS MENDELIANAS

•MALFORMACIONES NO ASOCIADAS

MALFORMACIONES

• 2-3% DE TODOS LOS FETOS

• 60% DE TODOS LOS DEFECTOS CONGÉNITOS

• PARTE DE UN SÍNDROME GENÉTICO, ORIGEN AMBIENTAL (EMBRIOPATÍAS POR FÁRMACOS O INFECCIONES), PATOLOGIA MATERNA.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

•Es posible definir la causa de un defecto congénito en solo un 10% de los casos

•Entre las causas identificables es probable que los fármacos contribuyan a 1% o menos de todos los defectos congénitos.

IMPORTANCIA•En teoría, la teratogenicidad

asociada a medicamentos es prevenible

•También es posible reducir la inducción de abortos por temor infundado a efectos de los fármacos.

EL FETO COMO PACIENTEEL FETO COMO PACIENTE

Desarrollo y bienestar bio-psico-social

¿Es realmente un problema?

• ¿CUÁL ES LA FRECUENCIA DE USO DE FÁRMACOS DURANTE LA GESTACIÓN?

• ¿EXISTE ALGÚN MOMENTO EN QUE ES MÁS FRECUENTE?

• ¿CUÁLES SON LOS GRUPOS FARMACOLÓGICOS MÁS USADOS?

CONSUMO DE FÁRMACOS EN

GESTANTES DEL IMP • PROMEDIO: 2.8 FÁRMACOS/GESTANTE• SEGÚN TRIMESTRE 1°

15% 2° 25% 3° 60%• ORDEN DE FRECUENCIA:

MINERALES Y VITAMINAS/ PREPARADOS VAGINALES/ANTIEMÉTICO/ANTIBIÓTICOS ANALGÉSICOS/ANTIÁCIDOS/MISCELANEA

• CONTROL PRENATAL: SI 68% NO 32%• PRESCRITA: SI 56% NO 44%• EXPOSICION GLOBAL: 87%

USO DE FÁRMACOS EN EL EMBARAZO: ESTUDIO DE 250 GESTANTES EN UN HOSPITAL

UNIVERSITARIOJ Gynecol Obstet Biol Reprod (París) Feb2000;

29 (1): 77-85. Damase-Mitchel C, et al84% reportaron consumo, 2 fármacos/semanaFactores asociados: origen europeo, alto nivel

de educación, historia médica y consumo de alcohol

Hierro, desórdenes venosos, ginecológicos, analgésicos, tratamientos crónicos

Automedicación 20% RAM 4.6% Malformaciones 5.6%

MÉTODOS PARA IDENTIFICAR FÁRMACOS

TERATOGENOS EN HUMANOS

• ESTUDIOS EN ANIMALES DE LABORATORIO• OBSERVACIONES CLÍNICAS ESPORÁDICAS• ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES• ESTUDIOS DE COHORTES• VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA: Sistema

de información de reacciones adversas medicamentosas

Examen seriado de 20,248 RN vivos, óbitos y abortos:

correlación entre exposición a drogas y malformaciones mayores

• Am J Med Genet 1996 May, 63: 1268-76. Queisser-Luft A, et al

• Asociación entre: Digitálicos y alteraciones músculo esqueléticas, Antihistamínicos y alteraciones cardiacas, Antiepilépticos y alteraciones del TUG interno y labio/paladar hendido.

Categorías de riesgo según la FDA

(A)Estudios controlados en mujeres fallan en demostrar un riesgo para el feto en el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en los siguientes trimestres) y la posibilidad de daño fetal es remota

(B)Estudios en animales no han demostrado riesgo fetal pero no hay estudios controlados en mujeres gestantes, o Estudios en animales han demostrado un efecto adverso pero que no han sido confirmados en estudios controlados en gestantes del primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en los siguientes trimestres)

(C) Estudios en animales han revelado efectos adversos sobre el feto, no hay estudios controlados en mujeres, o Estudios en animales y en mujeres no están disponibles. Los fármacos solo se dan si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto

(D) Hay positiva evidencia de riesgo del feto humano, pero los beneficios del uso en gestantes pueden ser aceptables a pesar del riesgo (la droga es necesaria en una situación que amenaza la vida materna o para una enfermedad seria para la cual los fármacos más seguros no pueden ser usados o son inefectivos)

Categorías de riesgo según la FDA

(X) Estudios en animales o seres humanos han demostrado anormalidades fetales o hay evidencia de riesgo fetal basados en la experiencia humana o ambos, y el riesgo del uso del fármaco en una gestante claramente sobrepasa cualquier posible beneficio. El fármaco esta contraindicado en mujeres en quienes están o pueden empezar a gestar.

Categorías de riesgo según la FDA

EVALUACION ECOGRAFICA

DETECCION DE ANORMALIDADES18

18 A 23 SEMANAS

RIESGOS POR EXPOSICIÓN A UN FÁRMACO DURANTE LA

GESTACIÓN

EXPOSICIÓN

MALFORMACIONES

RCIU

MUERTE FETAL

DISCAPACIDAD FUNCIONAL

PREVENCIÓN1. Administración controlada de drogas

conocidas como teratogenos2. Uso de terapias farmacológicas

alternativas durante el período preconcepción

3. Substitución con terapias menos peligrosas durante el embarazo

4. Administración de drogas durante el embarazo tomando en cuenta los efectos farmacológicos en relación al período de gestación.

1. ADMINISTRACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS TERATOGÉNICOS

• Prescripción cuidadosa en mujeres en edad fértil

• Clara información de la compañía farmacéutica

• Precisa información de parte de quien prescribe: riesgos y tiempo de espera hasta una eventual concepción.

TERATOGENOS CONOCIDOS

• Ácido valproico• Aminopterina y

derivados• Benzodiazepinas• Busulfan• Carbamazepina• Ciclofosfamida

• Dietilestilbestrol• Difenilhidantoín

a• Ergotamina• Hormonas con

actividad androgénica

• Inhibidores de la ECA

• Kanamicina

ESPINA ESPINA BIFIDABIFIDA

• AINES• Penicilamina• Fenitoína• Retinoides• Estreptomicina• Misoprostol• Litio

• Talidomida• Tetraciclina• Metimazol• Trimetadiona• Yoduros y

Yodo radioactivo

• Warfarina

TERATOGENOS CONOCIDOS

2. USO DE TERAPIAS FARMACOLÓGICAS ALTERNATIVAS EN EL PERÍODO

PRECONCEPCIONAL

Tratamiento de afecciones crónicas maternas imposibles de dejar sin Tx, planificación del cambio de Rp

• Desórdenes bipolares/ Depresión: Litio a antidepresivos triciclícos y haloperidol

• Epilepsia: consejería preconcepcional, ácido fólico, utilizar monoterapia y la más baja dosis efectiva

3. APROPIADA SUBSTITUCIÓN DE TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO

• Diabetes mellitus Insulina para DMNID• Anticoagulación Heparina por anticoagulantes

orales• Hipertensión Metildopa y/o Nifedipina por

Inhibidores ECA.

4. ADMINISTRACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS DURANTE LA GESTACIÓN:

EFECTO FARMACOLÓGICO VS. PERÍODO DE GESTACIÓN

• Quimioterapia 14-17% malformaciones

congénitas o abortos, RCIU o muerte fetal

• AINES Oligoamnios, cierre prematuro del

ductus, NEC• Benzodiazepinas altas dosis preparto: apnea,

hipotonía, hipotermia neonatal.

EL EFECTO DE UN FÁRMACO SOBRE EL FETO DEPENDERÁ DE SU CONCENTRACIÓN, LA EDAD

GESTACIONAL, LAS PROPIEDADES FISICAS DEL AGENTE, LA VARIABILIDAD

GENETICA Y OTRAS INFLUENCIAS AMBIENTALES

MUCHASGRACIAS