Posisi Terkini dari Asam Traneksamat dalam Manajemen
Perdarahan
B. J. Hunt (1,2)
1) Thrombosis & Haemostasis Professor of Kings College
University,
2) Consultant, Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust,
London, UK
Ringkasan
Telah terjadi peningkatan ketertarikan dalam hal kemampuan asam
traneksamat untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas dalam hal
perdarahan bedah dan trauma. Asam traneksamat telah terbukti
mengurangi angka kematian akibat perdarahan traumatik sebanyak
sepertiga, tanpa isu-isu keamanan yang nyata. Sekarang dengan jelas
diketahui bahwa asam traneksamat intravena mengurangi perdarahan
pada pasien-pasien dengan perdarahan bedah dan kebutuhan terhadap
transfusi darah. Asam traneksamat juga dapat digunakan secara
topikal untuk mengurangi perdarahan. Penggunaannya sedang diteliti
lebih lanjut dalam penelitian-penelitian-penelitian-penelitian
pragmatis besar dari cedera kepala traumatis, perdarahan postpartum
dan pada perdarahan gastro-intestinal. Ada beberapa efek samping
dari penggunaan asam traneksamat kecuali bila diberikan dalam dosis
tinggi di mana efek-efek samping neurologis telah diketahui,
mungkin berkaitan dengan asam traneksamat yang mengganggu
reseptor-reseptor-reseptor-reseptor GABA dan glisin otak. Namun,
penelitian-penelitian klinis menunjukkan bahwa tidak ada
peningkatan efikasi dalam menggunakan dosis yang lebih tinggi, dan
bahwa dosis 1 g intravena pada pasien-pasien dewasa memiliki
efikasi yang maksimal, yang tidak meningkat pada dosis yang lebih
tinggi. Penelitian trauma CRASH-2 dengan jelas tidak menunjukkan
peningkatan kejadian trombosis setelah penggunaannya dalam trauma,
walaupun memang ada penurunan yang signifikan dalam hal infark
miokard. Namun, penelitian-penelitian dari asam traneksamat dalam
hal pembedahan telah gagal untuk secara memadai mempelajari
dampaknya pada risiko vena pasca operasi dan reduksi yang mungkin
dalam thromboemboli arteri, dan ini perlu menjadi subyek
penelitian-penelitian di masa depan.
Pengantar
Dalam dekade terakhir, telah terjadi peningkatan ketertarikan
dalam hal penggunaan asam traneksamat (tranexamic acid/TA) dalam
mengurangi perdarahan, yang didorong, khususnya, dengan publikasi
dari CRASH-2 [1], penelitian trauma terbesar yang pernah dilakukan.
Hal ini juga telah mendorong ketertarikan dari peran fibrinolisis
dalam pendarahan. Artikel ini menyajikan sebuah gambaran dari
pemahaman kita sekarang sampai mana TA mungkin memiliki manfaat
klinis, dosis yang tepat dan efek-efek samping yang mungkin
terjadi.
Farmakologi TA
Asam traneksamat (trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-carboxylic
acid) merupakan sebuah turunan sintetis dari asam amino lisin yang
secara kompetitif menghambat aktivasi dari plasminogen menjadi
protease serin, plasmin, melalui pengikatan terhadap domain
kringle. Asam traneksamat juga merupakan sebuah inhibitor
kompetitif dari aktivator plasminogen jaringan (tissue plasminogen
activator). Zat tersebut memblok lokasi pengikatan lisin dari
plasminogen, sehingga menghambat aktivasi plasminogen dan
pengikatan fibrin terhadap plasminogen dan oleh karena itu
menyebabkan gangguan fibrinolisis [2].
Asam traneksamat juga dapat langsung menghambat aktivitas
plasmin, tetapi dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk mengurangi
pembentukan plasmin. Asam traneksamat adalah sekitar sepuluh kali
lebih poten secara in vitro daripada asam aminokaproat, dan
mengikat lebih kuat daripada asam aminokaproat baik untuk
lokasi-lokasi reseptor yang kuat dan lemah dari molekul plasminogen
dalam rasio yang sesuai dengan perbedaan potensi diantara senyawa.
Asam traneksamat didistribusikan pada seluruh jaringan tubuh dan
waktu paruh plasma adalah 120 menit.
Efikasi dari TA dalam mengurangi perdarahan traumatik
Penelitian terbesar sampai saat ini mengenai antifibrinolitik:
penelitain the Clinical Randomisation of Antifibrinolytics in
Significant Haemorrhage (CRASH-2), menilai efek-efek pemberian dini
dari TA pada pasien-pasien trauma dengan, atau yang berisiko,
perdarahan yang substansial [1]. Sebanyak 20.211 pasien-pasien
trauma dari 40 negara secara acak diberi perlakuan dalam 8 jam
sejak cedera ke salah satu TA (1 g load , kemudian 1 g selama 8
jam) atau plasebo. Keluaran utama adalah mortalitas di rumah sakit
dalam waktu 4 minggu sejak cedera. Mortalitas dari semua penyebab
secara signifikan berkurang dengan TA (14,5% vs 16%; risiko relatif
(RR) 0,91, 95% CI 0,85-0,97; p=0,0035). Data dari CRASH-2
menunjukkan bahwa, setelah hari kedua, perdarahan bukanlah penyebab
utama kematian, dan dianggap berasal dari cedera kepala, kegagalan
multi-organ dan komplikasi vaso-oklusif, yang semuanya berkurang,
meskipun semua kecuali infark miokard adalah berkurang namun
tidak-signifikan pada mereka yang menerima TA. Namun, pertanyaan
kritis adalah apakah ada penurunan dalam kematian oleh karena
perdarahan, dan memang, penurunan yang signifikan dalam kematian
karena perdarahan pada sepertiga kasus terjadi. Ketertarikan
tentang penerapan temuan dari CRASH-2 adalah bahwa kematian akibat
perdarahan traumatik adalah sebuah masalah global, dan jika TA
diberikan kepada semua orang dengan, atau yang berisiko, perdarahan
trauma, ini akan menghasilkan penurunan di seluruh dunia dalam hal
jumlah kematian 120.000 per tahun. Respon di Inggris adalah
positif, dengan NHS England memastikan bahwa semua ambulans dan
paramedis membawa TA; apalagi TA perlu diberikan pada pasien-pasien
yang menerima produk darah dalam waktu 3 jam dari cedera di bawah
Major Trauma Best Practice Tariff [3].
Meskipun menurunkan angka kematian akibat perdarahan, TA tidak
mengurangi kebutuhan transfusi. Mengapa hal ini terjadi? Manajemen
perdarahan selama trauma tidak diatur untuk mengkompensasi
kehilangan seperti dalam praktek bedah; darah diberikan secara
empiris dan kehilangan darah tidak secara akurat diukur. Juga,
investigator diminta untuk menggunakan praktek normal mereka dan
ketersediaan dari komponen-komponen darah adalah bervariasi
diantara 40 negara yang terlibat dalam studi ini - secara luas
diakui bahwa praktek transfusi darah bervariasi secara luas. Kami
juga berhipotesis bahwa proporsi pengurangan kematian bukan karena
perdarahan tapi karena mekanisme lain, mungkin karena efek-efek
anti-inflamasi dan/atau anti-trombotik dari TA [4].
Waktu pemberian TA adalah penting. Analisis lebih lanjut dari
CRASH-2 menunjukkan bahwa pengobatan yang diberikan dalam 3 jam
pertama mengurangi risiko kematian akibat perdarahan, dengan
pengurangan RR pada jam pertama dari 0,68 (95% CI 0,57-0,82; p
