1. AUTORES DEL INFORME

Comité de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchenr S.A.M.I.C., Florencio Varela, Provincia de Buenos Aires, República Argentina.

Este informe de consenso se ha realizado tomando como base los informes técnicos internos de diferentes servicios del hospital. Dichos informes se pueden consultar, solicitándolos en los Servicios Farmacia o Farmacología Clínica.

2. INFORMACIÓN DEL SERVICIO SOLICITANTE

Servicio: Gastroenterología.

Facultativo que efectuó la solicitud: Puente, María del Carmen.

Indicación/es clínica/s solicitada/s: Síndrome Hepatorrenal, Tratamiento de la hemorragia variceal en pacientes cirróticos.

Declaración Conflicto de Intereses: No declara conflicto de interés

Fecha de recepción de la solicitud: octubre de 2011

Petición a título: del Servicio de Gastroenterología

3. CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL MEDICAMENTO/GRUPO FARMACOLÓGICO

Denominación común internacional (DCI): terlipresina

Nombres comerciales: Glypressin.

Laboratorio: Ferring Argentina.

Código ATC: H01BA04

Grupo farmacológico: Análogo de la vasopresina.

Forma farmacéutica, presentación, unidades por tratamiento. Según tabla adjunta.

Presentaciones y precios

Forma Envase x Nombre Laboratori PVP1 PVL2

1 Precio de Venta al Público, datos obtenidos de alfabeta.net (noviembre 2011).2 Precio de Venta a la salida del Laboratorio, datos obtenidos de Ferring Argentina (noviembre 2011).

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TERLIPRESINA

Tratamiento de Hemorragia Digestiva Variceal Aguda

y Síndrome Hepatorrenal tipo I

Mayo de 2012

farmacéutica comercial o

Inyectable liofilizado 1mg

1 UNGlypressi

nFerring

Argentina

$ 554,11 ----

5 UN $ 2.518,62 $ 2.292,0020 UN ---- ----

Mecanismo de acción:

La terlipresina es un análogo de la vasopresina que libera un residuo de lisina-vasopresina por escisión enzimática (por lo tanto, puede ser considerada como una vasopresina de liberación constante dentro del flujo sanguíneo).

La terlipresina inhibe la hipertensión portal con una reducción simultánea de la circulación sanguínea en los vasos portales. Contrae el músculo liso del esófago produciendo una compresión consecutiva de las várices esofágicas.

El efecto terapéutico de terlipresina en la reversión del síndrome hepatorrenal parece estar mediado por la vasoconstricción esplácnica, que aumenta el volumen plasmático circulante y la perfusión renal en estos pacientes.

4. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS

4.1. Resumen de la eficacia comparada en diversos entornos clínicos:

Tratamiento de la hemorragia variceal aguda (HDVA) en pacientes cirróticos:

En la revisión Cochrane de Ioannou G y colaboradores (2008)1 el objetivo fue determinar si el tratamiento con terlipresina mejora el resultado en la hemorragia aguda de las várices esofágicas y evaluar su seguridad. Metodológicamente se caracteriza por 20 estudios para todos los grupos de comparación, los que involucraron a 1.609 pacientes. Hubo siete estudios (con 443 pacientes) que compararon la terlipresina vs. placebo, cinco de los cuales se consideraron estudios de alta calidad, según la escala de Jadad. El metaanálisis indica que la terlipresina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad por todas las causas, comparada con placebo (RR 0,66; IC del 95%: 0,49 a 0,88). Se identificaron tres estudios (con 302 pacientes) que compararon terlipresina con somatostatina, dos de los cuales fueron estudios de alta calidad. Un solo estudio comparó terlipresina con tratamiento endoscópico (219 pacientes) y fue considerado de alta calidad. De acuerdo con el poder limitado proporcionado por estos pequeños números de pacientes, no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre terlipresina y somatostatina o tratamiento endoscópico en los resultados. Para los grupos de comparación restantes (terlipresina vs.. taponamiento con balón, terlipresina vs.. octreótido y terlipresina vs.. vasopresina), sólo se identificaron estudios pequeños de baja calidad y no se demostraron diferencias en cuanto a los resultados principales. No hubo diferencias significativas entre el grupo de terlipresina y cualquiera de los grupos de comparación, en cuanto al número de eventos adversos que causaron muerte o retiro de la medicación. Los autores concluyen que, de acuerdo con el 34% de reducción del riesgo relativo de la mortalidad, la terlipresina debe considerarse efectiva en el tratamiento de la hemorragia aguda de las várices. Aún más, como los ensayos controlados o los metaanálisis no han demostrado que otro agente vasoactivo reduzca

2

la mortalidad, proponen que la terlipresina sea el agente vasoactivo preferido en la hemorragia aguda de las várices esofágicas.

A continuación se citan y analizan de manera resumida los ensayos clínicos encontrados a través de una estrategia de búsqueda en PubMed, todos con una cantidad reducida de pacientes: Un ECCR3 de Korean (2006)2, donde el objetivo fue comparar la eficacia (nuevas hemorragias) y seguridad de la terlipresina y octreótido con la ligadura endoscópica de várices (EVL) para el tratamiento del sangrado agudo. Participaron 88 pacientes cirróticos que fueron asignados al azar a terlipresina (n = 43, 2 mg IV inicialmente y 1 mg IV cada 4 horas durante 3 días) vs. octreótido (n = 45; infusión continua de 25 microgramos / h durante 5 días) combinado con EVL para el tratamiento de la hemorragia aguda de várices esofágicas. Los resultados fueron: La tasa de hemostasia inicial fue 98% (42/43 casos) con terlipresina y 96% (43/45 casos) en el grupo de octreótido. A los 5 y 42 días las tasas de nuevas hemorragias fueron de 12% (5/43 casos) y 28% (12/43 casos), respectivamente, en el grupo de terlipresina y el 9% (4/45 casos) y el 24% (11/45 casos), respectivamente, para el grupo de octreótido. No se demostraron diferencias significativas entre los grupos. La mortalidad a los 42 días fue similar en ambos grupo. Como conclusión de los autores surge que la terlipresina comparada con octreótido más EVL son agentes terapéuticos iguales de seguros y eficaces en pacientes con sangrado agudo de várices esofágicas.

Otro estudio publicado en la revista Korean Journal of Hepatology de 20063 evaluó a través de un ECCR, la eficacia de la terlipresina vs. somatostatina en el control del sangrado agudo de las várices. Se incluyeron 98 pacientes, con hemorragia por várices entre septiembre 2003-mayo 2005. Se comparó la tasa de falla a los 5 días (que se define como la falta de control del sangrado, resangrado o la muerte dentro de los 5 días del ingreso) y en la semana 6, la mortalidad. Los resultados fueron que la tasa de fracaso a los 5 días y la tasa de mortalidad acumulada de 6 semanas correspondió a 16,3% y 15,8%, respectivamente. No fue significativamente diferente la somatostatina vs. terlipresina.

Abid et al, (2009)4, compararon en un estudio de no inferioridad terlipresina vs. octreótido y una terapia coadyuvante, para el control de la hemorragia por várices esofágicas y la supervivencia en el hospital. Los resultados fueron que la duración de la estancia hospitalaria en el grupo de terlipresina fue significativamente más corta, pero no de importancia clínica. Los predictores de la estancia prolongada en el hospital fueron la hemoglobina baja, taquicardia, tiempo de protrombina, sangre en el aspirado nasogástrico y de encefalopatía porto-sistémico.

Un metaanálisis mostró que las tasas de resangrado son menores con una combinación de terapia endoscópica y fármacos vasoactivos, pero con diferencias en la supervivencia.5

En otro se encontró una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad por cualquier causa en comparación con placebo (RR 0,66, IC 95%: 0,49 a 0,88).

Sólo unos pocos estudios compararon directamente terlipresina con somatostatina, octreótido o el tratamiento endoscópico. Los estudios sugieren que la terlipresina tiene una eficacia similar para el control de la hemorragia aguda.

Dentro de las estrategias de tratamiento también se cuenta con las intervenciones quirúrgicas, donde se demostró que la somatostatina u octreótido son tan eficaces

3 Ensayo Clínico Controlado y Randomizado.

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como la escleroterapia para el tratamiento agudo de la hemorragia por várices, pero la terapia combinada es más eficaz que la ligadura de la escleroterapia o la banda por sí sola6. Terlipresina es tan eficaz como la escleroterapia para el control de la hemorragia, el resangrado y la mortalidad.7

Tratamiento del síndrome hepatorrenal (SHR) de tipo 1

El SHR es un cuadro clínico caracterizado por insuficiencia renal progresiva en el contexto de una cirrosis descompensada (con ascitis), habiéndose descartado cualquier otra causa de falla renal. El mecanismo fisiopatológico subyacente corresponde a una vasodilatación esplácnica extrema debido a la circulación de sustancias vasodilatadoras que no son metabolizadas por el hígado. Esto redunda en una hipovolemia efectiva y por consiguiente, una insuficiencia pre-renal que no responde a la administración de volumen. Este síndrome tiene alta mortalidad en el corto plazo. El SHR tipo II tiene una instalación más insidiosa (más de 2 semanas) y una evolución más lenta. Se ha postulado la eficacia de los vasoconstrictores en este contexto, con una cierta respuesta –principalmente en el SHR tipo I- demostrada en estudios con pocos pacientes. Se han probado octreótido, midodrina, noradrenalina y terlipresina, entre otros. Ninguno de ellos ha demostrado, en estudios prospectivos, reducir la mortalidad.

En el caso de terlipresina, el ensayo clínico más grande hecho hasta el momento8

reclutó 112 pacientes y no demostró diferencias estadísticamente significativas entre el grupo control (sólo albúmina) y el grupo que recibió terlipresina (asociado a albúmina) en cuanto al endpoint primario (reversión de la falla renal al día 14). Tampoco se demostró –lo que es mucho más importante- una reducción en la mortalidad. La diferencia a favor de terlipresina aparece cuando se analiza la eficacia en la reducción en los niveles de creatina sérica en los días previos al día 14, o cuando se compara el grupo placebo con el subgrupo de pacientes que recibió terlipresina por más de 3 días, dos variables que no fueron tomadas en cuenta para el diseño del estudio.

En el ensayo clínico de Martín-Llahí y col. se randomizaron 46 pacientes a un grupo de intervención con terlipresina (y albúmina) y otro grupo control (sólo albúmina). Los resultados fueron a favor del grupo terlipresina en cuanto a la mejoría de los parámetros de función renal, pero no hubo diferencias en relación a las variables duras, como es la mortalidad a los 6 meses9.

En el ensayo clínico randomizado de Sharma et al (2008) se comparó noradrenalina con terlipresina en SHR y se obtuvieron resultados similares en cuanto a eficacia y seguri-dad. La cantidad de pacientes randomizados fue de 20 en cada grupo, y las variables fi-nales medidas fueron la reversión del SHR (variable primaria) y la supervivencia al día 15 de tratamiento (variable secundaria). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguna de las variables finales10. Un metaanálisis arribó a conclusiones simi-lares11.

La revisión Cochrane de 200812 tuvo como objetivo evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la terlipresina en el síndrome hepatorrenal.

Se incluyeron todos los ECCR independientemente de la dosis o la duración del tratamiento. Los ensayos incluyeron a pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 o tipo 2. Se permitieron las co-intervenciones si se administraba por igual tanto al grupo de tratamiento como al de control. Debido al reducido número de ensayos, no se realizaron análisis de subgrupos.

La búsquedas iniciales identificaron 645 referencias potencialmente pertinentes. Fueron

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elegibles para su inclusión seis ensayos aleatorios. Tres ensayos están aún en curso. Tres ensayos con un total de 51 pacientes evaluaron la terlipresina en dosis de 1 mg dos veces al día durante dos a 15 días. Las co-intervenciones incluían albúmina, plasma fresco congelado y cimetidina 800 mg por día. Todos los ensayos informaron la mortalidad. La terlipresina redujo las tasas de mortalidad en 34% (DR -0,34; IC del 95%: -0,56 a -0,12). La tasa de mortalidad del grupo control fue 65%. La terlipresina mejoró la función renal evaluada por la depuración de creatinina (DMP 21 ml/min.; IC del 95%: 17 a 26), la creatinina sérica (DMP -219 micromol/l; IC del 95%: -244 a -194) y la diuresis (DMP 707 ml/día; IC del 95%: -212 a 1 625). Los eventos adversos incluyeron cefalea, dolor abdominal, arritmia cardíaca e hipertensión.

Conclusiones de los autores: Se necesitan pruebas adicionales de terlipresina para el síndrome hepatorrenal antes de que puedan hacerse recomendaciones fiables de tratamiento. Falta establecer la dosis y la duración del tratamiento, y la influencia de las co-intervenciones.

4.2. Resumen de la evidencia comparada respecto al riesgo:

Al tratarse de un potente vasoconstrictor, no debe usarse en pacientes con patologías isquémica o cardiovasculares severas, o pacientes mayores de 70 años.

Clasificación de las reacciones adversas basadas en frecuenciaHemorragia Digestiva Variceal Aguda (HDVA)

Resultados de seguridad

Clasificación de los

trastornos

Frecuentes( >1/100 a

<1/10)

Poco frecuentes( >1/1.000 a

<1/100)

Raros( >1/10.000 a

<1/1.000)

Frecuenciadesconocida

Metabolismo y nutrición hiponatremia hiperglucemia

SNC CefaleaDesencadena trastorno convulsivo

Apoplejía

Cardiacos

Arritmia ventricular y supra ventricular, bradicardia, signos isquemia en ECG

Angor, crisis hipertensiva aguda, fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taqui-cardia, infarto de miocardio, edema pulmonar

Isquemia miocárdica

Insuficiencia cardiaca, Torsión de punta

Vasculares

Hipertensión, hipo-tensión, isquemia periférica, vaso-constricción perifé-rica, palidez facial

Isquemia intestinal, cianosis periférica, sofocos

5

Respiratorios, torácicos y mediastinicos

Dolor de pecho, broncoespasmo, insuficiencia respi-ratoria

Disnea

Gastrointestinales

Calambres abdominales, diarrea transitoria

Náuseas y vómitos transitorios

Cutáneos Palidez Linfangitis Necrosis cutánea4

Aparato reproductor y mama

Dolor abdominal convulsivo (mujeres)

Embarazo y puerperio

Constricción uterina, disminución del flujo sanguíneo

No existen diferencias significativas en cuanto a seguridad entre terlipresina y el resto de las alternativas evaluadas para HDVA.

4.3. Resumen de la evidencia respecto a la conveniencia:

Terlipresina se puede administrar en inyecciones intermitentes en lugar de la infusión intravenosa continua.

4.4. Resumen de los datos disponibles sobre el costo y costo-eficacia comparativos dentro de la clase farmacológica o grupo terapéutico en cuestión:

La eficacia relativa en función de los costos es una consideración muy importante para la elección de los medicamentos pertenecientes a la misma categoría terapéutica. En las comparaciones entre medicamentos, se debe considerar el costo del tratamiento completo y no sólo el precio unitario de cada medicamento. La búsqueda realizada no aportó información con respecto a este criterio de selección.

Comparación de costos del tratamiento evaluado frente a otras alternativasmedicamentos

OCTEÓTRIDO TERLIPRESINA SOMATOSTATINA

Presentaciones Ampolla 100 mcg Fco. ampolla liof. + dil. 1mg

Fco. ampolla liof. + dil 3mg

Precio unitario (PVL)

$ 85,00* $ 458,00** $ 465,00*

Posología HDVA:DC 50mcg

Inf cont 25-50mcg/h (5dias)

HDVA:DC(>70kg): 2mg

DM: 1mg c/ 4-6hs (x 48hs)SHR:

HDVA: DC 250mcg EV lento Inf cont 3.5mcg/kg/h

(48-72hs)

4Se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutánea sin relación con el lugar de inyección.

6

DI: 1mg c/6hs (x 7dias)

Costo díario HDVA: $ 1.020,00 HDVA: $ 3.206,00SHR: $ 1.832,00 HDVA:$ 930,00

Costo tratamiento completo

HDVA: $ 5.100,00 HDVA: $ 6.412,00SHR: $ 12.824,00

HDVA:$ 2.325,00($ 1.860 - $ 2.790)

Costo incremental (diferencial)

HDVA: $ 2.775,00 HDVA: $ 4.087,00

DC=Dosis de Carga, DM=Dosis de Mantenimento, DI=Dosis inicial

*Precio de última compra (noviembre de 2011)

** Precio consultado con el laboratorio Ferring SA (22/11/2011)

Costo incremental respecto a la terapia de referencia (somatostatina) para HDVA: $ 4.087,00.

Costo incremental respecto a octreótido para HDVA: $ 1.312,00.

Si bien los autores de este informe de consenso consideran que la fuente citada es la mejor para determinar de forma más precisa la diferencia de costos, se adjunta también a continuación una tabla similar con datos obtenidos del manual farmacéutico online alfabeta.

Comparación de costos del tratamiento evaluado frente a otras alternativasmedicamentos

OCTEÓTRIDO TERLIPRESINA SOMATOSTATINA

Presentaciones Ampolla 100 mcg Fco. ampolla liof. + dil. 1mg

Fco. ampolla liof. + dil 3mg

Precio unitario (PVL)

$ 90,00* $ 531,67* $ 850,00*

Posología

HDVA:DC 50mcg

Inf cont 25-50mcg/h (5dias)

HDVA:DC(>70kg): 2mg

DM: 1mg c/ 4-6hs (x 48hs)SHR:

DI: 1mg c/6hs (x 7dias)

HDVA: DC 250mcg EV lento Inf cont 3.5mcg/kg/h

(48-72hs)

Costo díario HDVA: $ 1.080,00 HDVA: $ 3.721,69SHR: $ 10.633,48

HDVA: $ 1.700,00

Costo tratamiento completo

HDVA: $ 5.400,00HDVA: $ 6.316,69SHR: $ 14.886.76

HDVA: $ 4.250,00 ($ 3.400 - $ 5.100)

Costo incremental (diferencial)

HDVA: $ 1.150,00 HDVA: $ 2.066,69

*Consultado del manual farmacéutico alfabeta online, noviembre de 2011.

Costo incremental de terlipresina respecto a la terapia de referencia (somatostatina) para HDVA: $ 2.066,69.

Costo incremental de terlipresina respecto a octreótido para HDVA: $ 916,00.

5. CONCLUSIONES

7

En base a la evidencia disponible sobre el uso de terlipresina en dos situaciones clínicas: Hemorragia Digestiva Variceal Aguda y Síndrome Hepatorrenal Tipo 1, se ha llegado a las siguientes conclusiones:

Eficacia:

Terlipresina es el único fármaco que ha demostrado una disminución de la mortalidad en HDVA, cuando se la compara con placebo, pero no ha mostrado ninguna ventaja sobre las alternativas existentes en el hospital (octreótido y somatostatina). No hay estudios que evalúen el tratamiento con terlipresina en pacientes que no hayan respondido a octreótido o somatostatina.

Terlipresina es el único fármaco con indicación formalmente aprobada para el SHR tipo I, habiendo mostrado en un estudio con pocos pacientes una disminución en la mortalidad cuando se la compara con placebo. Se requieren estudios adicionales de mayor envergadura para confirmar esta tendencia.

Seguridad:

No existen diferencias significativas en cuanto a seguridad entre terlipresina y el resto de las alternativas evaluadas para HDVA.

Existen reportes de farmacovigilancia de casos de necrosis cutánea no asociada al sitio de inyección en el tratamiento del SHR con terlipresina.

Costo:

El costo es superior al resto de las alternativas farmacológicas existentes en el hospital.

Por lo tanto, terlipresina es una alternativa menos costo-efectiva que las opciones terapéuticas existentes en el hospital.

6. RECOMENDACIONES

Por lo expuesto, de acuerdo a la información disponible, podemos afirmar que todos los medicamentos aprobados para las indicaciones de SHR como para el sangrado de várices hemorrágicas son en eficacia y seguridad. No hay estudios farmacoeconómicos de buena calidad como para poder utilizarlos como insumo. Realizamos un estudio ad hoc de costos de tratamiento, donde se reveló que la terlipresina es menos costo efectiva que los medicamentos disponibles en nuestro formulario. Por lo tanto, se sugiere que no se incorpore al Formulario Terapéutico del HEC.

7. BIBLIOGRAFÍA

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1 Ioannou G, Doust J, Rockey DC.: Terlipresina para la hemorragia aguda de várices esofágicas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

2 Korean J, Cho SB, Park KJ, Lee JS, Lee WS, Park CH, et al.: Comparison of terlipressin and octreotide with variceal ligation for controlling acute esophageal variceal bleeding. A randomized prospective study. Hepatol. 2006 Sep;12(3):385-93.

3 Seo YS, Um SH, Hyun JJ, et al.: A prospective study comparing the efficacy of early administration of terlipressin and somatostatin for the control of acute variceal bleeding in patients with cirrhosis. Korean J Hepatol. 2006 Sep;12(3):373-84.

4 Abid S, Jafri W, Hamid S, el al.: Terlipressin vs. octreotide in bleeding esophageal varices as an adjuvant therapy with endoscopic band ligation: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):617-23.

5 González R, Zamora J, Gomez Camarero J, Molinero LM, Bañares R, Albillos A.: Combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med 2008;149:109-22.

6 Up-To-Date Bajaj JS, Sanyal AJ, et al.: Treatment of active variceal hemorrhage. mayo 2011.7 Escorsell A, Ruiz del Árbol L, Planas R, et al .: Multicenter randomized controlled trial of terlipressin

versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000; 32:471.

8 Sanyal AJ et al.: A Randomized, Prospective, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Terlipressin for Type 1 Hepatorenal Syndrome; Gastroenterology 2008;134:1360–1368.

9 Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, Soriano G, Terra C, Fábrega E, Arroyo V, Rodés J, Ginès P; (TAHRS Investigators), Terlipressin and albumin vs. albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study, Gastroenterology. 2008 May;134(5):1352-9. Epub 2008 Feb 14.

10 Sharma P; Kumar A, Sharma B, Sarin SK; An Open Label, Pilot, Randomized Controlled Trial of Noradrenaline Versus Terlipressin in the Treatment of Type 1 Hepatorenal Syndrome and Predictors of Response; Am J Gastroenterol 2008;103:1689–1697)

11 Dobre M, Demirjian S, Sehgal AR, Navaneethan SD.: Terlipressin in hepatorenal syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2011 Mar;43(1):175-84. Epub 2010 Mar 20.

12 Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E.: Terlipresina para el síndrome hepatorrenal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).