TERRA estudio(Tacrolimus Evaluation in Renal Transplantation with RApamycin)

Tacrolimus en combinación con dos dosis diferentes de sirolimus versus un régimen basado en

tacrolimus/micofenolato mofetil en trasplante renal: Resultados de un ensayo clínico multicéntrico

R.Lauzurica, J.Sánchez-Plumed, P.Pereira, M.Arias, F.Escuin, D.del Castillo, F.Anaya, R.Solá, J.Ortuño, A.Franco, F.Valdés,

L.Capdevila, L.Pallardó, JM.Morales, M.González Molina

En representación del Grupo Europeo del Estudio TERRA

Objetivos

Objetivo principal:

- Comparar la eficacia de tres regímenes basados en tacrolimus: tacrolimus con esteroides y dos dosis diferentes de sirolimus vs tacrolimus con esteroides y MMF

Objetivos secundarios:

- Comparar los perfiles de seguridad de dos dosis diferentes de sirolimus en combinación con tacrolimus

- Evaluar un rango de niveles de sirolimus efectivo en combinación con tacrolimus

Diseño del estudio

Ensayo clínico fase IIIb, abierto, con grupos paralelos, de 6 meses de duración, efectuado en 16 países (75 centros)

Aleatorización: 1:1:1

Brazos de estudio:

Grupo I: tacrolimus + esteroides + sirolimus 0,5 mg/día

Grupo II: tacrolimus + esteroides + sirolimus 2 mg/día

Grupo III: tacrolimus + esteroides + MMF 1 g/día (control)

Variable principal de eficacia: Rechazo agudo probado por biopsia en los 6 primeros meses postrasplante renal

Criterios de selección

- Paciente con insuficiencia renal terminal candidato a trasplante renal o retrasplante - Pacientes sin alto riesgo inmunológico (PRA>85% en los 6 meses previos o injerto

anterior perdido en los 12 meses previos por razones inmunológicas)

- Edad >18 años

- Pacientes en edad fértil con test de embarazo negativo y medidas anticonceptivas durante el desarrollo del estudio

- Consentimiento informado

- Donante a corazón latiente, con isquemia fría <40 horas y ABO compatible

- No hiperlipemia grave (colesterol total >350mg/dL, 9,1 mmol/dL)

- Ausencia de alergia o intolerancia a los fármacos de estudio

- Ausencia de enfermedad maligna o proceso infeccioso no controlado

Tratamiento inmunosupresor

Esteroides (metilprednisolona o equivalente): - Día 0: 500 mg/día i.v (bolus)- Día 1: 250 mg/día i.v. (bolus)- Días 2-14: 20 mg/día- Días 15-28: 15 mg/día- Días 29-42: 10 mg/día- Días 43-183: 5 mg/día

Tacrolimus: 0,2 mg/kg/día - Días 1-15: C0 8-16 ng/ml

- Días >15: C0 5-15 ng/ml

MMF: - Grupo III: 1 g/24 h

Sirolimus: - Grupo I: Dosis de carga 1,5 mg 0,5 mg/día- Grupo II: Dosis de carga 6 mg 2 mg/día

Características basales

0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF

N=325 N=325 N=327

Edad (años) 45 ± 13 47 ± 12 46 ± 12

H/M 64,6 / 35,4 % 60,3 / 39,7% 66,7 / 33,3%

Tx PreviosTx Previos 8,9% 7,1% 9,8%

HLA MMHLA MM 2,8 2,9 2,9

PRA >50%PRA >50% 1,2% 0,9% 0,3%

CMV D+/R-CMV D+/R- 17,8% 15,7% 15,9%

Niveles medios C0 de Tacrolimus

6

8

10

12

14

16

18

0 50 100 150 200

Días postrasplante

ng

/mL

0,5 Sir2,0 Sir1,0 MMF

Niveles medios de sirolimus

0

2

4

6

8

10

0 50 100 150 200

Días postrasplante

ng

/mL

0,5 Sir2,0 Sir

Incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia

25,2%

15,7%

22,3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF

p: Fisher's exact test

p=0.003 p=0.036

ns

Gravedad histológica del rechazo agudo (Banff 97)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF

III

IIB

IIA

IB

IA

n pacientes

Gravedad clínica del rechazo agudo probado por biopsia

8,0% 7,1% 6,7%0%

10%

20%

30%

40%

50%

0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF

Otros

RACS

RACR

Supervivencia del injerto (muerte no censurada)

93%

91%

92%

70%

75%

80%

85%

90%

95%

100%

0 50 100 150 200

POD

0,5 Sir 2,0 Sir1,0 MMF

Supervivencia del paciente

98%

70%

75%

80%

85%

90%

95%

100%

0 50 100 150 200

Días postrasplante

0,5 Sir 2,0 Sir1,0 MMF

0,5 Sir (N=325)

(%)

2,0 Sir (N=325)

(%)

1,0 MMF (N=327)

(%)

p

Hiperlipemia 19.4 24 11 <0.001

Hipercolesterolemia 5.8 13.2 5.5 <0.001

HTA 14.8 15.4 9.2 0.03

DM 7.1 14.2 10.4 0.013

Disfunción renal 13.2 17.2 9.8 0.021

Leucopenia 4.6 5.5 9.8 0.023

Diarrea 11.4 10.5 18 0.01

Seromas-linfoceles 4.3 8.6 4 0.022

Neumonía 1.8 6.5 1.8 0.002

Efectos adversos reportados con diferencias entre grupos

Creatinina sérica media

131

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 50 100 150 200 250

Días postrasplante

µm

ol/

mL

0,5 Sir

2,0 Sir

1,0 MMF

Mediana del aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault)

5350

0

10

20

30

40

50

60

0 50 100 150 200 250

Días postrasplante

mL

/min

0,5 Sir2,0 Sir1,0 MMF

# Kruskal Wallis test p=0.019

#

Insulinoterapia en pacientes sin diabetes mellitus pretrasplante

16 (5,4)15 (5,2)8 (2,7) durante más de 30 días consecutivos

9 (3,6)11 (4,9)7 (2,8) al final del estudio

34 (11,5)48 (16,6)38 (12,8) en cualquier momento

295 (100)290 (100)296 (100)Pacientes sin DM pretrasplante

1,0 MMF n (%)

2,0 Sir n (%)

0,5 Sir n (%)

Insulina en el estudio

Cambio medio en los niveles séricos de colesterol Cambio medio en los niveles séricos de colesterol total: basal vs 6 meses total: basal vs 6 meses

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

0 100 200 300

Días postrasplante

mm

ol/

L

0,5 Sir2,0 Sir1,0 MMF

** p<0.01, * p<0.05

**

**

*

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 50 100 150 200 250

POD

mm

ol/

L

0.5 Sir

2.0 Sir

1.0 MMF

ns

*

** p<0.01, * p<0.05

**

Cambio medio en los niveles séricos de Cambio medio en los niveles séricos de triglicéridos: basal vs 6 meses triglicéridos: basal vs 6 meses

Resumen1.- Tacrolimus en combinación con 2 mg/día de sirolimus se relacionó con una incidencia significativamente menor de rechazo agudo probado por biopsia que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y de tacrolimus con MMF

2.- La incidencia de rechazo agudo córtico-resistente y la gravedad histológica de los episodios de rechazo agudo fueron similares con los tres regímenes inmunosupresores

3.- La hiperlipemia, los episodios reportados de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibieron sirolimus, especialmente la dosis altas

4.- La función renal a 6 meses en términos de aclaramiento de creatinina calculado (Cockroft-Gault) fue significativamente peor en el grupo de dosis altas de sirolimus, aunque la diferencia sea poco relevante desde un punto de vista clínico

Conclusiones

Tacrolimus en combinación con sirolimus es un régimen eficaz y seguro

La combinación de tacrolimus con 2 mg/día de sirolimus fue más eficaz en cuanto a la prevención del rechazo agudo que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y con MMF. Sin embargo, la dislipemia, los episodios de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en la combinación tacrolimus/sirolimus, especialmente con la dosis alta de

este último fármaco

Agradecimientos

El estudio TERRA se llevó a cabo en 75 centros en 16 países por los siguientes investigadores:

Abramovicz, Anaya, Ancona, Andrés, Arias, Baeckman, Berthoux, Bourbigot, Bryon, Calconi, Cambi, Cantarovich, Capdevila, Carmellini, Castagneto, Charpentier, Claesson, Clavien, Czajkowski, Del Castillo, Donati, Eris, Escuin, Fornara, Franco, González-Molina, Hauser, Homan, Jiménez, Joergensen, Kashi, Kessler, Kokot, Kraemer, La Greca, Lang, Lao, Lauzurica, Le Pogamp, Legendre, Margreiter, Merville, Mignon, Morales, Mourad, Muehlbacher, Neuhaus, Neumeyer, Nonnast-Daniel, Ortuño Mirete, Pallardó Mateu, Pereira, Perner, Pietruck, Redaelli, Rengel, Rodger, Rostaing, Russ, Salmela, Sánchez-Plumed, Schena, Segoloni, Seter, Solá, Squifflet, Stefoni, Szenohradszky, Tyden, Kliem, Valdes, van der Heide, Vanrenterghem, Vialtel, Viehbahn, Vitko, Walker, Wiesel, Wlodarczyk