Tetrapyroly

= organické sloučeniny obsahující 4 pyrolové kruhy

4 x

cyklické tetrapyroly: porfyrinogeny a porfyriny (meziprodukty syntézy hemu, hem)

lineární tetrapyroly: žlučová barviva (produkty odbourávání hemu)

Obrázky převzaty z http://www.nebrwesleyan.edu/people/nfackler/lecturelinks/images/Overheads/Fig%2015-A.jpg a

http://www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/10644-PD/Fig3.jpg (leden 2008)

HEM je metaloporfyrin

Obrázek převzat z http://www.nebrwesleyan.edu/people/nfackler/lecturelinks/images/Overheads/Fig%2015-A.jpg

(leden 2008)

Pořadí a druh substituentů

určuje typ porfyrinu

Obrázky převzaty z http://www.medical-definitions.net/images/hemoglobin.jpg

a z http://omlc.bme.ogi.edu/spectra/hemoglobin/hemestruct/heme-struct.gif (březen 2007)

Pyrol

hemoglobin

Struktura hemu

• cyklický tetrapyrol

• různě substituované pyrolové cykly

• patří mezi porfyriny (hem = Fe-protoporfyrin IX)

• obsahuje:konjugovaný systém dvojných vazeb → červené

zbarvení

4 atomy dusíku (N)

1 železnatý kation (Fe2+) → vázán uprostřed tetrapyrolového

skeletu koordinačně kovalentními vazbami

Obrázek převzat z http://www.mun.ca/biochem/courses/3107/images/VVP/Ch07/7-2.jpg (leden 2008)

Koordinační číslo železa v hemu = 6

6 vazeb:

• 4x pyrolový kruh

• 1x vazba na protein

• 1x vazba kyslíku

polypeptidový řetězec

polypeptidový řetězec

Syntéza hemu

• hlavně v kostní dřeni (Hb) a játrech (cytochromy)

• mitochondrie / cytoplazma / mitochondrie

• substráty: sukcinyl-CoA + glycin

• významné meziprodukty:kys. -aminolevulová (= 5-aminolevulová, ALA)

porfobilinogen (PBG = derivát pyrolu)

uroporfyrinogen III (= 1. porfyrinogen– prekurzor hemu)

protoporfyrin IX (= přímý prekurzor hemu)

symetrické / asymetrické

uspořádání substituentů

Porfyriny vyskytující

se v přírodě

A = acetát, P = propionát, M = methyl

Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./

R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26 th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

asymetrické uspořádání

substituentů(methylů M)ferochelatáza (= hemsyntáza)

• citlivá na nedostatek železa• inhibována těžkými kovy, hlavně olovem

M = methyl, V = vinyl, P = propionát

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 1996. ISBN 0-86577-584-2

2x ALA

pyrol

Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26 th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

4 x

Obrázek převzat z knihy Harper´s Illustrated Biochemistry 26th ed./ R.K.Murray; McGraw-Hill

Companies, 2003, ISBN 0-07-138901-6.

Syntéza hemu - REGULACE

ALA-syntáza

klíčový regulační enzym synt. hemu ve všech tkáních

absolutně závislá na pyridoxalfosfátu

ALA-syntáza 1 (játra)

inhibována hemem i hematinem (zpětná vazba)

regulace na úrovni transkripce (represe) i alostericky

mnoho léků množství ALA-syntázy v buňce ( konc. hemu)

ALA-syntáza 2 (erytroblasty)

není zpětná inhibice hemem ani indukce léky

regulace na úrovni dostupnosti Fe (ovlivňuje translaci)

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 2005. ISBN 3-13-100372-3

Poruchy syntézy hemu

PORFYRIE

• vrozené nebo získané

• klasifikace podle defektního enzymu biosyntézy

• pekurzory hemu se hromadí v těle (kůže) a jsou vylučovány močí nebo stolicí (tmavé zbarvení)

• neuropsychické poruchy, fotosenzitivita

otrava olovem – hromadí se ALA (krev, moč)(inhibice porfobilinogen syntázy)

Odbourávání hemoglobinu a hemu

• buňky retikulo-endoteliálního systému (RES) sleziny, kostní dřeně, jater, podkoží

• Hb uvolněný z erytrocytů v oběhu je rychle vychytán haptoglobinem → RES

• volný hem je v krvi vázán na hemopexin

HEMOGLOBIN → 4x globin + 4x hem

• globinové řetězce → aminokyseliny

• hem → Fe3+ + CO + biliverdin → žlučová barviva → stolice

Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme 2005. ISBN 3-13-100372-3

Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/heme-porphyrin.html (leden 2008)

zelený

červenooranžový

Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/heme-porphyrin.html (leden 2008)

bilirubin-diglukosiduronát = konjugovaný bilirubin

je rozpustný ve vodě → tzv. „přímý bilirubin“

Označování bilirubinu v klinice

bilirubinrozpustnost ve vodě

označení výskyt

nekonjugovaný

nerozpustný(přenášen na

albuminu)

nepřímý krev

konjugovaný rozpustný přímýžluč

(moč)

v krvi: nepřímý + přímý = celkový bilirubin do 17 mol/L

vyloučení z organismu

Obrázek převzat z http://connection.lww.com/Products/porth7e/documents/Ch40/jpg/40_007.jpg (duben 2007)

Bilirubin SOUHRN

Obrázky převzaty z:

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1f/PHIL_2860_lores.jpg/300px-PHIL_2860_lores.jpg, http://www.internisten-im-netz.de/media/b180-h146/medizin/krankheiten/hepatitis-m-dchen-gelbes-auge.jpg,

http://www.blinn.edu/natscience/Phillips/jaundice.JPG (leden 2008)

Hyperbilirubinémie → žloutenka = ikterus

příčinažloutenk

aBILI

v séruBILI

v močiUBG

v moči

UBGve

stolici

prehepatální hemolytická nepřímý ne

hepatálnípři

poškození jater

oba: nepřímý a

přímýano

posthepatální

obstrukční přímý ano ne ne

nepřímý = nekonjugovaný = nerozpustný ve vodě (nepolární) = vázán na albumin

přímý = konjugovaný = rozpustný ve vodě

Hyperbilirubinémie → žloutenka = ikterus